Долженко М.Н.
Національна медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика
Останні дані доказової медицини про застосування ß-адреноблокаторів у лікуванні кардіоваскулярної патології змусили лікарів-кардіологів задуматись про доцільність даної стратегії. Цьому сприяла публікація результатів декількох досліджень, у яких, зокрема, атенолол не виявив потрібної ефективності і уступав деяким відносно недавно створеним препаратам інших груп. Чи відносяться подібні данні до всіх ß-адреноблокаторів? Чи мають ß-адреноблокатори переваги в лікуванні кардіоваскулярних захворювань? Хотілося б відповісти на ці питання щодо застосування ß-адреноблокаторів і бетаксолола зокрема.
Які є класифікації ß-адреноблокаторів?
1. Загальна властивість всіх ß-адреноблокаторів: здатність блокувати периферичні ß-адренорецептори.
2. Відмінності між препаратами цієї групи: селективність до певних ß-адренорецепторів, наявність внутрішньої симпатоміметичної активності, ліпофильності.
Селективность – це добре або погано?
По ступеню селективності ß-адреноблокатори розрізняють у такий спосіб: неселективні, тобто блокуючі ß1 і ß2-адренорецептори. Представниками даної групи є пропранолол, тимолол, соталол.
Які побічні ефекти викликає блокада ß2-адренорецепторів? В основному це - спазм периферичних артерій і бронхоспазм.
Селективні, що блокують тільки ß1-рецептори, ß-адреноблокатори позбавлені цих недоліків. Слід зазначити, що по ступеню селективності бетаксолол перевершує ряд інших ß-адреноблокаторів, зокрема, метопролол і атенолол, а, отже, імовірність розвитку побічних ефектів при його застосуванні менше.
Відомо, що селективность ß-адреноблокаторів є дозозалежною і при застосуванні препаратів у більших дозах зникає. Однак, у бетаксолола ß 1-селективность зберігається навіть при застосуванні високих доз, що не застосовуються на практиці (80 мг/добу) [1].
Деякі ß-адреноблокатори мають здатність не тільки блокувати, але і стимулювати ß-рецептори, викликаючи вазодилятацію. До цих препаратів відносяться піндолол, ацебутолол, окспренолол. Слід також зазначити, що ß-блокатори без внутрішньої симпатоміметичної активності з погляду запобігання ризику серцево-судинних ускладнень найбільш ефективні. Бетаксолол не має внутрішньої симпатоміметичної активності.
Ліпофільность або гідрофільность ß-блокаторов?
Ліпофільность ß-адреноблокаторів визначає їхню здатність підвищувати тонус блукаючого нерва, тому що визначає ступінь проникнення цих препаратів через гематоенцефалічний бар'єр. Експериментально доведене, що ця властивість має важливе значення в механізмі антифібрилляторної дії ß-адреноблокаторів. Є клінічні дані, згідно з якими застосування препаратів, що володіють ліпофільностю (клінічно доведене для пропранолола, тимолола і метопролола), супроводжується більш істотним зниженням частоти раптової смерті у пацієнтів високого ризику. Клінічне значення ліпофильності і здатності препарату проникати через гематоэнцефалічний бар'єр не можна вважати повністю встановленим відносно таких ефектів центральної дії, як сонливість, депресії, галюцинації, тому що не доведене, що водорозчинні ß1-адреноблокатори, такі як атенолол, рідше викликають подібні небажані ефекти.
Ліпофільні ß-блокатори: пропранолол і метопролол.
Властивості: добре всмоктуються в шлунково-кишковому тракті (ШКТ), однак метаболізуються печінкою, низька біодоступність і короткий період напіввиведення.
Високогідрофільні ß-блокатори: атенолол і эсмолол.
Властивості: Ступінь їх всмоктуваності в ШКТ дуже варіабельна. основний шлях виведення через нирки. Ниркова екскреція, внаслідок чого період напіввиведення може збільшуватися при нирковій недостатності.
Помірковано ліпофільні ß-блокатори: карведілол, бісопролол і бетаксолол. Мають подвійний шляхом виведення, досить тривала дія і низька варіабельність концентрації в плазмі. Наприклад, при порівнянні бетаксолола, застосовуваного в дозі 10 мг/добу, і атенолола в дозі 50 мг/добу, виявилось, що варіабельність плазмової концентрації атенолола протягом доби в 3 рази вище варіабельності концентрацій бетаксолола [2].
Яка фармакокінетика бетаксолола?
Бетаксолол характеризується як високоселективний, що не володіє внутрішньою симпатоміметичною активністю, помірковано ліпофільний ß-адреноблокатор, що забезпечує оптимальні фармакокінетичні характеристики (біодоступність при прийманні усередину 85%, період напіввиведення близько 24 годин).
Виведення бетаксолола з організму здійснюється за участю нирок, і лише 10 % його дози зазнає біотрансформації в печінці. Остання обставина знижує варіабельність фармакокінетики бетаксолола і індивідуальної чутливості до препарату, що полегшує добір доз у клінічних умовах. Максимальний зміст бетаксолола в крові реєструється через 3-4 год після приймання всередину. Період напіввиведення препарату становить близько 18 ч. Бетаксолол в 4 рази міцніше, ніж пропранолол, метопролол і атенолол, зв'язується ß1-адренорецепторами, що забезпечує стабільність його клінічних ефектів і зменшує ризик розвитку синдрому скасування при пропуску приймання препарату.
Зниження частоти серцевих скорочень. За й проти.
Зниження частоти серцевих скорочень (ЧСС) забезпечує зниження потреби міокарда в кисні, що є основою антиангінального ефекту ß-адреноблокаторів. Важливо, щоб контроль за ЧСС був забезпечений не тільки в спокої, але й в умовах фізичного навантаження. [3]. У сучасних міжнародних експертних рекомендаціях з лікування ІХС із застосуванням ß-адреноблокаторів цільова ЧСС становить від 55 до 60 уд/хв, а відповідно до рекомендацій Американської асоціації серця у важких випадках ЧСС можна знизити до 50 уд/хв і менше [4].
Ефективно підібрана доза ß-адреноблокатора повинна обмежувати ріст ЧСС при навантаженні до 75 % від частоти, при якій з'являються ангінозні болі або ішемічні зміни ЕКГ.
Яка здатність бетаксолола впливати на ЧСС?
Ще в 1990 році була вивчена здатність бетаксолола впливати на ЧСС була вивчена у 24 хворих із стабільною стенокардією напруги. Послідовно призначали бетаксолол у дозах від 5 до 80 мг/добу. Ефективним вважали такий вплив на ритм, при якому ЧСС у стані спокою підтримувалась на рівні 50-60 у хвилину, а її приріст на I шаблі навантажувального тесту становив не більше 20 %. Критерієм клінічної ефективності було зменшення кількості нападів стенокардії за добу на 75 %, що досягалося при середній дозі препарату 12 ±5 мг/добу. Для ефективної підтримки ЧСС була потрібна доза 28 ± 29 мг/добу [5].
Зниження ЧСС при застосувань бетаксолола залежить від дози. У здоровіших добровольців бетаксолол у дозах 10-20мг на добу при фізичному навантаженні поступово зменшував приріст ЧСС. Однак при збільшенні дози препарату більш 40 мг додаткового зниження ЧСС не відбувалося [6].
Таким чином, бетаксолол забезпечуєте зниження ЧСС при призначенні звичайних доз.
Артеріальна гіпертензія і ß-адреноблокатори. Яка мета медикаментозної терапії відповідно до рекомендацій ESH/ESC 2007 року?
У червні 2007 року в Мілані на конференції European Society of Hypertension (ESH) був представлений новий посібник з лікування артеріальної гіпертензії (АГ). Рекомендації, створені спільно ESH і ESC (European Society of Cardiology) [7 ]. У рекомендаціях ESH/ESC 2007 р. підкреслюється необхідність зниження АТ як основної мети лікування пацієнтів з АГ.
У зв'язку із цим у рекомендаціях 2007 р. підкреслюється положення про те, що як початкова, так і підтримуюча антигіпертензивна терапія може проводитись різними класами препаратів. Крім того, більшість пацієнтів для досягнення цільових рівнів АТ потребує комбінованої терапії, що нівелює необхідність спеціального вибору якого-небудь особливого препарату для початкового антигіпертензивного лікування.
Отже, для лікування пацієнтів з АГ можуть бути використані тіазидні діуретики, інгібітори АПФ, блокатори кальцієвих каналів, блокатори рецепторів ангіотензина ІІ і β-блокатори. Саме комбінована терапія є основою сучасної терапії пацієнтів, забезпечуючи досягнення цільового рівня АТ. Стратегія ведення пацієнтів (початок медикаментозного лікування, визначення цільового рівня АТ, використання комбінованої терапії, визначення показань до призначення інших кардіоваскулярних препаратів) цілком залежить від вихідного рівня кардіоваскулярного ризику і його змін у процесі лікування пацієнта. Усі пацієнти високого ризику потребують обов'язкового включення в терапію антитромбоцитарних (аспірин) і ліпідзнижуючих (статини) препаратів, що значно поліпшують їх прогноз.
Для ß-адреноблокаторів доведена їх ефективність по запобіганню несприятливих наслідків у хворих з ІХС, що особливо перенесли ІМ, мають ознаки сердечної недостаточності, дисфункцію лівого шлуночка, тахіаритмії. Усе це розширює можливості до додаткового призначення ß-блокаторів при супутніх захворюваннях на тлі АГ [7,8].
Усі відомості, що стосуються переваг різних класів перед ß-адреноблокаторами отримані для атенолола, який програв у дослідженні LIFE лозартану, а в дослідженні ASCOT - амлодипіну (у комбінації з периндоприлом), тобто більш сучасним препаратам.
Які є дані доказової медицини щодо ефективності бетаксолола у порівнянні з іншими ß-адреноблокагорами при лікуванні хворого з артеріальною гіпертензією?
В 1992 році в рандомізованому подвійному сліпому дослідженні бетаксолол показав високу ефективність відносно зниження артеріального тиску (АТ) у дозах 5, 10 і 20 мг/добу. Зниження АТ спостерігалося у всіх групах, виразність ефекту залежала від дози препарату. Частина хворих, у яких терапія бетаксололом дозволила нормалізувати АТ, була вирогідно вище в групах, що одержували 10 і 20 мг препарату (66 і 76 % відповідно). У групі хворих, що одержували 5 мг бетаксолола на добу, АТ нормалізувався тільки в 49 % випадків [8].
Ефективність бетаксолола при АГ підтверджена і даними добового моніторування АТ. При лікуванні невеликої групи (21 хворий з АГ) бетаксололом у дозі 20 мг/добу середній систолічний АТ (САТ) знизився з 136 до 126 мм рт. ст., середнє діастолічне АТ (ДАТ) - з 87 до 80 мм рт. ст., ЧСС зменшилось з 80 до 63 за хвилину. Зниження АТ і ЧСС було достовірним і в денний, і в нічний час [9].
Як було показано в рандомізованому дослідженні, гіпотензивна ефективність 20 мг бетаксолола на добу і 25 мг хлорталідона на добу вирогідно не різниться. При цьому комбінована терапія цими двома препаратами дозволяє досягати додаткового зниження САД на 14 мм рт. ст. [10].
Як бетаксолол впливає на варіабельність серцевого ритму (ВСР)?
ВСР є важливим прогностичним маркером в оцінці ризику серцево-судинних ускладнень. Вплив бетаксолола на варіабельність ритму при фізичному навантаженні була вивчена на невеликій групі з 17 хворих АГ. Пацієнти одержували препарат у дозі 5 мг/добу протягом 3 тижнів. Тредміл-тест проводився до, і після лікування. Бетаксолол ефективно знижував максимально АТ і ЧСС і збільшував варіабельність ритму; що поліпшувало прогноз хворих АГ[11].
Комплайенс бетаксолола. Які є переваги?
Бетаксолол - ß-адреноблокатор тривалої дії. Оптимальним є режим його призначення одноразово на добу. Можливість використання такого режима приймання дозволяє суттєво підвищити прихильність хворих до лікування. Гіпотензивна дія бетаксолола зберігається більше 24 годин. У подвійному сліпому рандомізованому дослідженні оцінювали ефективність бетаксолола і атенолола у хворих на АГ і безпеку цих препаратів в умовах, що відтворюють пропуск щоденного приймання препаратів. За 6 тижнів лікування обидва препарати продемонстрували достатню гіпотензивну ефективність. У групі бетаксолола цільові цифри АТ були досягнуті в 87 % хворих, у групі атенолола – в 82 %. Частота побічних ефектів також не різнилась. На 6-му тижні лікування протягом 2 діб приймання препарату замінялося прийманням плацебо. Контроль залишкового ефекту терапії проводився на 2-у добу пропуску препарату за допомогою добового моні торування. Виявилось, що АТ і ЧСС в групі бетаксолола вирогідно нижче, ніж у групі атенолола. Таким чином, бетаксолол за рахунок свого тривалого ефекту більш безпечний у хворих з недостатньою прихильністю до лікування [12].
Чи можлива монотерапія бетаксололом?
Згідно із сучасними рекомендаціями, більшості хворих з AГ доводиться призначати більше одного антигіпертензивного препарату. Більше того, у деяких рекомендаціях прямо сказане, що при перевищенні цільового рівня АТ більш ніж на 40/20 мм рт. лікування слід починати з комбінованої терапії. Однак, існують ситуації, коли доцільно починати лікування з монотерапії ß-блокаторами.
При монотерапії АГ бетаксололом з індивідуальним титруванням дози до досягнення цільового рівня АТ (не вище 130/80 мм рт. ст.) дози були скореговані у 60 % пацієнтів. Ефективні дози, що забезпечували зниження АТ до цільового рівня, варіювали в діапазоні 10-20 мг/добу. Гіпотензивний ефект бетаксолола є дозозалежним і підвищується при нарощуванні дози препарату. При добовому моніторуванні достовірне зниження АТ відзначене через 8 год після прийому препарату. Максимальний гіпотензивний ефект реєструється через 12 год послу прийому, а через 24 год зберігається із співвідношенням максимального і залишкового ефекту (індекс Т/Р 67 %) [13]. У багатоцентровому дослідженні за участю 4685 пацієнтів клінічна ефективність бетаксолола була досліджена в діапазоні доз 10-40 мг/добу і встановлено, що його ефективність підвищується за мірою збільшення тривалості терапії, особливо у відношенні систолічного АТ [14].
Стабільність гіпотензивного ефекту препарату в ранкові години при одноразовому прийомі протягом доби має найважливіше клінічне значення в профілактиці важких серцево-судинних ускладнень, що асоціюються з АГ, і знижує ризик гіпертензивних реакцій і тахікардії при випадковому пропуску приймання препарату.
Яка є доказова база ефективності застосування бетаксолола при стенокардії?
Відповідно до рекомендацій ESC 2006 року по веденню хворих із стенокардією застосування адреноблокаторів при відсутності протипоказань є обов'язковим [15 ]. Клінічна цінність ß-адреноблокатора бетаксолола при ІХС може вважатись цілком доведеною [16,17]. Застосування ß-адреноблокаторів забезпечує достовірне, у середньому на 30 %, зниження серцево-судинної летальності (на 36-48 % залежно від рівня ризику). Препарат цього класу були єдиною групою лікарських засобів, для яких доведена ефективність у плані профілактики раптової смерті у пацієнтів, що перенесли ГІМ [16,18]
Клінічні дані, свідчать про те, що ліпофільність є важливою властивістю препарату, яка, принаймні, пояснює клінічну цінність ß-адреноблокаторів у профілактиці раптової аритмічної смерті при ГІМ і в постінфарктний період, тому що їх ваготропна антифібриляторна дія має центральне походження [16, 19]. При тривалому застосуванні ліпофильних ß-адреноблокаторів особливо важливим ефектом представляється ослаблення стрес-індукованого пригнічення тонусу блукаючого нерва і посилення ваготропного впливу на серце. Вважають, що превентивна кардіопротек-торна дія, зокрема, зниження раптової смерті у віддаленому постінфарктному періоді, значною мірою обумовлене саме цим ефектом ß-адреноблокаторів. Ефективність ß-адреноблокаторів при ІХС пояснюється як їх антифібриляторною, антиаритмічною, так і антиішемічною дією. Препарати цього класу виявляють сприятливу дію на багато механізмів розвитку ішемії міокарда. Також вважають, що ß-адреноблокатори здатні зменшувати імовірність розриву атероматозних утворів з наступним тромбозом [20,21,22 ]. У клінічній практиці лікарю при застосуванні ß-адреноблокаторів слід орієнтуватися на зміну ЧСС, тому що клінічна цінність цих препаратів значною мірою обумовлена їхньою здатністю зменшувати виразність тахікардії.
Установлене, що при тривалому використанні бетаксолола в терапевтичних дозах не спостерігається істотних змін ліпідного профілю, відсутні зміни глікогеноліза, тобто він позбавлений тих небажаних ефектів, які обмежують клінічну цінність неселективних препаратів із групи ß-адреноблокаторів, наприклад пропранолола [23, 24]. Було встановлено, що судинопротекторна дія ß-адреноблокаторів проявляється вираженим уповільненням прогресування атеросклеротичних змін судинної стінки [24|.
У плацебо-контрольованому дослідженні 115 хворих зі стабільною стенокардією, що одержували в якості антиангінальної терапії тільки нітрогліцерин, були рандомізовані в групи бетаксолола (20 мг/добу) або плацебо. Лікування бетаксололом призвело до зменшення кількості нападів стенокардії за добу, зменшенню потреби в нітрогліцерині та збільшенню толерантності до фізичного навантаження [23].
Додавання бетаксолола до антиангінальної терапії у хворих, що одержували в зв'язку зі стабільною стенокардією антагоністи кальцію, створювало додатковий антиангінальний ефект. Сто тридцять п'ять хворих, що одержували ділтіазем або ніфедипін, були рандомізовані в групи бетаксолола 20 мг/добу або плацебо. Для контролю ефективності терапії проводився тредміл-тест. При додаванні бетаксолола зменшувалася ЧСС і збільшувався час до появи ангінозного болю і депресії сегмента ST на ЕКГ. Вирогідно більшим у порівнянні із групою плацебо був загальний час навантаження [22].
При порівнянні у перехресному дослідженні антиангінальної ефективності атенолола в дозі 100 мг/добу і бетаксолола в дозі 20 мг/добу виявилося, що бетаксолол викликає більш виражене зменшення ЧСС. При цьому зниження АТ було однаковим при використанні обох препаратів. Більш виражений вплив на ЧСС бетаксолол виявляв і при проведенні навантажувального тесту [24].
У хворих гострим інфарктом міокарда було проведене порівняння впливу атенолола і бетаксолола на ЧСС і варіабельність серцевого ритму. Оцінка варіабельності ритму проводилася на 1-, 3-, 7- і 11-у добу гострого інфаркту міокарда у 101 хворого. Ефективність бетаксолола по впливу на ЧСС і варіабельність ритму виявилась вище ефективності атенолола [25].
Чи можливе застосування бетаксолола при серцевій недостатності?
Відповідно до рекомендацій ESC 2005 г по лікуванню хворих із хронічною серцевою недостатністю (СН) ß-блокатори повинні призначатись всім хворим з легкою, помірною і важкою стабільної СН і зниженою фракцією викиду при відсутності протипоказань. У цей час у великих дослідженнях доведена ефективність чотирьох ß-адреноблокаторів при лікуванні СН. Це бісопролол (дослідження CIBIS-II і C1BIS-1II), карведілол (COPERNICUS), метопролол - SR (MERIT-HF) і небівалол (SENIORS). Тривалих проспективних досліджень, у яких оцінювалася би ефективність бетаксолола при СН у порівняння із плацебо не проводились.
В 2005 р. опубліковані результати дослідження BETACAR, у якому проведено порівняння клінічної ефективності бетаксолола і карведілол у хворих СН II-III ФК по NYHA. Раніше в дослідженні COMET було показано, що α/ ß-адреноблокатор карведілол перевершує метопролола тартрат по впливу на загальну смертність при тривалому лікуванні. У дослідженні BETACAR передбачалось виявити, чи не уступає високоселективний ß-адреноблокатор бетаксолол карведілолу при лікуванні цієї групи хворих. Усього в дослідження були включено 255 хворих із клінічними ознаками серцевої недостатності і фракцією викиду менше за 35 %, рандомізованих для лікування карведілолом (25 мг 2 рази в добу) або бетаксололом (20 мг/добу). Дослідження тривало 32 тижня, з них 8 тижнів тривала фаза титрування дози і 24 тижня — підтримуюча терапія. Основним критерієм оцінки ефективності препарату була фракція викиду. Крім того, оцінювалися дистанція 6-хвилинної ходи, якість життя, ризик смертності і госпіталізації через серцево-судинні захворювання. В остаточний аналіз були включено 196 хворих, в 59 пацієнтів не вдалося оцінити динаміку фракції викиду через передчасне вибування з дослідження. Фракція викиду зросла з 30,2 до 42,3 % у групі карведілола і з 30,9 до 42,9 % - у групі бетаксолола. Обидва препарати викликали достовірне збільшення фракції викиду, однак їх ефективністі вирогідно не різнилася.
В обох групах відзначене однакове наростання дистанції 6-хвилинної ходи (на 63 і 61 м відповідно). Вихідна ЧСС і наприкінці дослідження вирогідно не різнилась між групами лікування. Не було виявлено відмінностей між групами і по якості життя. У групі, що лікувалась карведілолом, за час спостереження було зареєстровано шість серцево-судинних смертей (три раптові), у групі бетаксолола — три смерті (одна раптова). Ризик серцево-судинних ускладнень також вирогідно не різнився. Таким чином, бетаксолол не поступився карведілолу по впливу на фракцію викиду, толерантність до фізичного навантаження і ризик побічних ефектів [26], що створює передумови для можливого використання бетаксолола у хворих СН.
Чи можливе застосування бетаксолола для лікування аритмій?
У цей час ß-адреноблокатори розглядаються як засоби вибору для лікування надшлуночкових і шлуночкових порушень ритму, тому що вони не мають проаритмогенної дії, характерної для більшості специфічних антиаритмічних препаратів.
Особливу ефективність ß-адреноблокатори демонструють у відношенні суправентрикулярних аритмій при гіперкінетичних станах, таких як синусова тахікардія при тиреотоксикозі, мітральному стенозі, ектопічних передсердних тахикардіях і пароксизмальних надшлуночкових тахікардіях, які нерідко провокуються емоційною або фізичною напругою. При передсердних фібриляціях і тріпотінні, що виникли знедавна, ß-адреноблокатори можуть відновлювати синусовый ритм або сповільнювати ЧСС без відновлення синусового ритму внаслідок підвищення рефрактерного періоду Av-Вузла. Показано також, що ß-адреноблокатори ефективно контролюють частоту серцевих скорочень у хворих з постійною формою фибрилляции передсердь. Їхня ефективність при цьому не уступає такий серцевих гликозидов; крім того, серцеві гликозиды й ß-адреноблокатори можна застосовувати в комбінації. При порушеннях ритму, що виникають внаслідок застосування серцевих глікозидів, ß-адреноблокатори є засобами вибору.
Шлуночкові аритмії, такі як шлуночкова экстрасистолія, а також пароксизми шлуночкової тахікардії, що розвиваються при ІХС, фізичних навантаженнях і емоційній напрузі, також звичайно усуваються ß-адреноблокаторами. Зрозуміло, при фібриляції шлуночків потрібна кардіоверсія, але при рецидивуючих шлуночкових фібриляціях, спровокованих фізичною напругою або емоційним стресом, особливо у дітей, ß-адреноблокатори досить ефективні. Постінфарктні шлуночкові аритмії також добре піддаються терапії ß-адреноблокаторами [28].
Протипоказання до застосування ß-адреноблокаторів. У яких випадках доцільне їх призначення?
Можливості широкого застосування ß-адреноблокаторів іноді обмежуються наявністю у конкретного хворого абсолютного або відносного протипоказання до їхнього застосування.
Серед протипоказань до призначень ß-адреноблокаторів найбільш значимими є бронхіальна астма, гіпотонія і брадікардія, а також хронічні обструктивні захворювання легенів і захворювання периферичних артерій. При порушеннях провідності, синдромі слабкості синусового вузла високий ризик розвитку блокади Av-Вузла II і III ступенів, тому застосування ß-блокаторів слід уникати.
У невеликому дослідженні порівняли вплив неселективного ß-адреноблокатора пропранолола і высокоселективного бетаксолола на ступінь обструкції дихальних шляхів у 20 хворих АГ і хронічною обструктивною хворобою легенів. Обидва препарати однаково знижували АТ. Пропранолол викликав значиме погіршення функції легенів. Бетаксолол ніякого впливу на ступінь бронхіальної обструкції не виявляв [27].
Чи можливе використання ß-адреноблокаторів у хворих на цукровий діабет 2 типа або метаболічний синдромо?
Останнім часом активно обговорюються дані деяких багатоцентрових досліджень, які вказують, що на тлі ß-адреноблокаторів цукровий діабет типу 2 розвивається вирогідно частіше. Парадокс, у тому, що спеціальне призначення ß-адреноблокатора хворому цукровим діабетом типу 2 навіть поліпшує виживаність, особливо це стосується при комбінації ЦД із ІХС [29].
Вплив на обмін вуглеводів опосередкований ß-2-адренорецепторами, через які відбувається регуляція секреції інсуліну і глюкагона, глікогеноліза в мускулатурі і синтезу глікогену в печінці. Застосування неселективних ß-адреноблокаторів при ЦД 2 типу супроводжується посиленням гіперглікемії, а при переході на селективні ß-1-адреноблокатори ця реакція повністю усувається. На відміну від неселективних ß-адреноблокаторів селективний ß- 1-адреноблокатор бетаксолол не подовжує гіпоглікемію, індуковану інсуліном.
Чи можливе використання ß-адреноблокаторів при вагітност?
Згідно з висновком експертів ЕSC 2003 р, присвяченого особливостям ведення пацієнток з АГ, аритміями серця під час вагітності ß-адреноблокатори дозволені до застосування [31]. Вагітним ß-адреноблркатори можуть призначатися при АГ, ІХС, мітральному стенозі з ознаками легеневої гіпертензії, тахіаритміях. Краще використання високоселективних препаратів. У рандомізованих дослідженнях не підтверджується вплив даних препаратів на внутрішньоутробну затримку розвитку плода. Вони також не викликають брадікардію, апноє, гіпоглікемію і гіпербілірубінемію, хоча, як показано в ряді робіт, пропранолол викликає незначну внутрішньоутробну затримку розвитку плода. Дослідження показують, що кардіоселективні засоби, такі як метопролол і атенолол, меншою мірою зв'язуються з β-2-рецепторами і тим самим не викликають вазоконстрікцію і підвищення тонусу матки. Великий інтерес клініцистів представляє призначення пацієнткам нових препаратів, наприклад кардіоселективних бета-блокаторів, таких як бетаксолол.
У невеликому дослідженні бетаксолол у дозі 10-40 мг/добу призначався для лікування АГ 22 вагітним. Приймали препарат тривало в III триместрі вагітності. При цьому стан плода оцінювався за допомогою ультразвукового дослідження і кардіотокографії. Бетаксолол ефективно знижував АТ, не викликаючи при цьому патології плода. Спостереження за 23 немовлятами (одна вагітність була багатоплідною) тривало протягом 9 місяців після пологів. Несприятливих ефектів, пов'язаних із застосуванням бетаксолола, не було виявлено [30 ].
Таким чином, бетаксолол — це ліпофільний высокоселективний ß-адреноблокатор з великою тривалістю дії і стабільним ефектом. Він може використовуватись в лікуванні АГ і стенокардії напруги. Висока селективність бетаксолола обумовлює його гарну переносимість. У результаті дослідження BETACAR можна припустити, що бетаксолол може бути корисний і хворим на СН. Сьогодні на ринку України з'явився бетаксолол виробництва Київського вітамінного заводу, що дозволить більш широко використовувати даний препарат у клінічній практиці.
Література
1. Irvine N.A, Lipworth BJ, Mcdevitt DG. A dose-ranging study to evaluate the beta-adrenoceptor se-lectivityot single doses of betaxolol. Br J Clin Pharmacol 1990;30(1):119'-26.
2. Kunka RL, Wong YY, Andersen RL, et al. Steady-state fluctuation and variability of betaxolol and atenolol plasma levels. Ther Drug Monit 1989; 11(5):523-27.
3. Wood D. De Backer G, Faergeman, et al for the Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention: European Society of Cardiology, European Atherosclerosis Society, European Society of Hypertension, International Society of Behavioural Medicine, European Society of General Practice/Family Medicine, European Network. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Eur Heart J 1998;19:1434-503.
4. Alpert MA, Mukerji V, Villarreal D. Efficacy of betaxolol in the treatment of stable exertional angina pectoris: a dose-ranging study. Angiology 1990;41(5):365-76.
5. Lipworth BJ, Irvine NA, Mcdevitt DG. The effects ■ of time and dose on the relative beta I- and beta 2-adrenoceptor antagonism of betaxolol and atenolol. Br 1 Clin Pharmacol 1991;31(2):l54-59.
6. Kjekshus J. Importance of heart rate in determining beta-blockers efficacy in acute and long-term myocardial infarction intervention trails. Am J Cardiol 1986;57:43-49F.
7. Guidelines Committee. 2007 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1101-1187.
8. Chobanianav, Bakris GL, Black HR, et al. The seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure. JAMA 2003,289: 2560-72.
9. Williams RL, Goyle KK, Herman TS, et al. Dose-dependent effects of betaxolol in hypertension: a double-blind, multicenter study. J Clin Pharmacol 1992:32(4)360-67.
10. Burris IF, Davidov'me, Jenkins P, et al. Comparison of the antihypertensive effects of betaxolol and chlorthalidone as monotherapy and in combi- . nation. Arch Intern Med-1989;l49(11):2437-41.
11. Takase B, Abe Y, Nagata M.etal. Effect of betaxolol hydrochloride on heart rate variability indices during exercise stress testing in patients with hypertension. Biomed Pharmacother 2005,59 (Suppl. DSI58-62.
12. Johnson BF, Whelton A. A.Study Design for Comparing the Effects of Missing Daily Doses of Antihypertensive Drugs. Am J Ther 1994;1(4): 260-67.
13. Кобалава Ж.Д., Івлєва А.Я., Котовская Ю.В., Моисеев B.C. Ефективність і переносимость бетаксолола (Локрена) при м'якій і середньо-важкій артеріальній гіпертонії // Клінічна фармакологія й терапія. 1995. Т. 4. № 3. С. 31-33.
14. Djian J. Clinical Evaluation of betaxolol as a Once-Daily Treatment for Hypertension in 4685 patients. Brit J Clin Prac 1985;39:188-91.
15. Guidelines on management of stable angina pectoris: Executive summary // Eur. Heart J. - 2006. - Vol. 27. - P. 1341-1381.
16. Yusuf S, Wittesj, Friedman L. Overview of results of randomized clinical trials in heart disease. I. Treatments following myocardial infarction. 1 Am Med Ass 1988;260:2088-93.
17. Лутай M.M., Лисенко А.Ф. Антиангинальный ефект кардиоселективного бета-блокатора Локрен (бетаксолол) при лікуванні хворих зі стабільною стенокардією // Український медичний журнал. 2003. Т. 1. № 33. С. 41-46.
18. Kendall MS, Lynch KP, Hjalmarson A, Kjekshus J. Beta-blockers and sudden cardiac death. Ann Intern Med 1995;123:358-67
19. Kjekshus J. Importance of heart rate in determining beta-blockers efficacy in acute and long-term myocardial infarction intervention trails. Am J Cardiol 1986;57:43-49F.
20. Douste-Blazy P. Effects of betaxolol on lipoprotein metabololism. Arterosclerosis 1985;5:535-38.
21. Orekhov A. Cardiovascular drugs and atherosclerosis: effecta of calcium antagonists, beta-blockers and nitrates on atherosclerotic characteristics of human aortic cells. J Cardiovasc Pharmacol 1988;12(suppl. 6):S66-68.
22. Glasser SP, Friedman R, Talibi T. Safety and compatibility of betaxolol hydrochloride combined with diltiazem.or nifedipine therapy in stable angina pectoris. Am J Cardiol 19_94;73(4);213-18.
23. Chrysant SG, Bittar N. Betaxolol in the treatment ' of stable angina pectoris. Cardiology 1994;84 (4-5): 316-21.
24. Mclenachan JM, Findlay IN, Wilson JT, et al. Twenty-four-hour beta-blockade in stable angina pectoris:.a study of atenolol and betaxolol. J Cardiovasc Pharmacol 1992;20(2):311-15.
25. Latfullin IA, Ishmurzin GP. Autonomic nervous system function and effects of beta-adrenobloc-kers on heart rhythm variability in patients with myocardial infarction Klin Med (Mosk) 2002; 80(9)22-27.
26. Figulla HR, Krzeminsk'a-Pakula-M, Wrabec K, et al. Betaxolol is equivalent to carvedilol in patients with heart failure NYHAII or III Result of a randomized multicenter trial (BETACAR Trial). Int J Cardiol 2005.
27. Dorow P. Effect of different beta-receptor blockers on the respiratory function of patients with chronic obstructive pulmonary disease and arterial hypertension Arzneimittelforschung 1987; 37(12):1370-72.
28. Cruickshank JM. The place of beta-blockers in cardiovascular medicine Cardiologia 1995;40::829-43.
29. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. The task force on diabetes and cardiovascular diseases of European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Eur. Heart J. - 2007. - Vol. 28. - P. 88-136.
30. Boutroymj, Morsellipl, Bianchettig, et al. Betaxolol: a pilot study of its pharmacological and therapeutic properties in pregnancy. Eur J Clin Pharmacol 1990;38(6):535-39.
31. The Task Force on the management of cardiovascular diseases during pregnancy of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on management of cardiovascular diseases during pregnancy// Eur. Heart J. - 2003. - Vol. 24. - P. 761-781.