Заведующая кафедрой кардиологии НМАПО им.П.Л.Шупика, проф. Долженко М.Н.

Вопросы рациональной фармакотерапии и оптимального выбора лекарственных средств в терапии АГ приобретают особую актуальность в связи с ростом распространенности данной патологии.

Вместе с тем зачастую назначение оптимальной терапии представляет собой непростую задачу, как в связи с ростом распространенности коморбидных состояний,  так и в связи с недостижением целевых уровней АД более чем у половины пациентов, находящихся на антигипертензивной терапии.

Основная цель лечения больных АГ состоит в максимальном снижении риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них. Ключевым моментом современной антигипертензивной терапии является комбинированная терапия с использованием рациональных сочетаний лекарственных средств, позволяющая не только достигать целевого уровня АД, не снижая качества жизни больных АГ, но и снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Результаты метаанализа крупномасштабных клинических исследований последних лет убедительно свидетельствуют о том, что для достижения целевого уровня АД и снижения сердечно-сосудистого риска большинству пациентов необходимо назначать несколько антигипертензивных препаратов (АГП).[1]. Комбинированная терапия, по сути, на сегодняшний день является приоритетным направлением в лечении больных АГ.

В 2013 г. вышли последние рекомендации Европейского общества по борьбе с артериальной гипертензией и Европейского общества кардиологов, которые призваны максимально облегчить  выбор правильной антингипертензивной терапии для каждого конкретного пациента [2]. Более того,  данные рекомендации утверждены в Украине, как основное руководство к действию и переведены на украинский язык  [3]. В них присутствует информация о том, как и в каких ситуациях использовать комбинации основных классов антигипертензивных препаратов.  Сегодня существует четкое понимание роли оптимальных комбинаций (Рис. 1) и запрещенных комбинаций (И-АПФ + А II А антагонист), однако, зачастую у практического врача возникают определенные проблемы с использованием комбинаций, обозначенных пунктирной линией.

Итак, давайте разберемся, что же такое целесообразные комбинации, и о каких ограничениях их использования  идет речь, как в национальных, так и в европейских рекомендациях. Как видно из рис.1, вслед за комбинациями выбора идут так называемые «полезные комбинации», к которым сегодня относят только одно сочетание двух классов антигипертензтвных средств, а именно бета-адреноблокатор (БАБ) и тиазидный диуретик (ТД). При этом отмечено, что данная комбинация оказывает отрицательное влияние на метаболизм и учащает возникновение новых случаев сахарного диабета у предрасположенных больных, то есть лиц с метаболическим синдромом или нарушенной толерантностью к глюкозе. Однакодля бета-блокаторов сделаны четкие исключения. Поэтому процитируем дословно данное положение рекомендаций:«Деякі з обмежень для традиційних бета-блокаторів, як вважається, не характерні для деяких вазодилататорних бета-блокаторів, таких як целіпролол, карведилол і небіволол, які більш широко використовують сьогодні і які знижують центральний пульсовий тиск і жорсткість аорти краще, ніж атенолол або метопролол, а також впливають начутливість до інсуліну менше, ніж метопролол.Небіволол, як нещодавно було продемонстровано, не погіршує толерантності до глюкози порівняно з плацебо, навіть при додаванні гідрохлортіазиду».

В большинстве прямых сравнительных исследований БАБ не уступали по влиянию на частоту осложнений другим АГП, за исключением исследований LIFE и ASCOT, в которых лечение на основе атенолола (в виде монотерапии или в комбинации с диуретиком) уступало по влиянию на частоту развития кардиоваскулярных событий препаратам сравнения. При этом,  наряду с отрицательным метаболическим эффектом при одинаковом снижении офисного АД отмечалось меньшее влияние атенолола на пульсовое и центральное АД, то есть в основе различий лежал гемодинамических фактор: если препараты меньше снижают показатели центрального АД, то, безусловно, они будут оказывать меньшее влияние на прогноз и, в первую очередь, снизаться протекторные свойства в отношении снижения риска возникновения инсультов. Поэтому, как отмечено в рекомендациях, необходимо более широко использоватьБАБ с вазодилатирующими свойствами, которые отличаются от более старых невазодилатирующих препаратов (от атенолола до бисопролола) по эффективности снижения центрального АД и по метаболическим эффектам.

Из фиксированных комбинаций вазодилатирующих БАБ с ТД на рынке Украины присутствует комбинация небиволола с 12,5 мг гидрохлортиазида (ГХТЗ).

Теперь перейдем к возможным, но менее проверенным комбинациям АГП, которые часто называют неоптимальными, несмотря на то, что такая характеристика справедлива не во всех клинических ситуациях. Скорее, сочетание данных классов препаратов, требует четкого клинического обоснования и имеет значительно более узкие ниши  использования в повседневной практике. Исключение составляет, пожалуй, комбинация БАБ с дигидропиридиновыми антагонистами кальция (АКд), которая сегодня находит широкое применение в повседневной практике и  имеет четкие патогенетические обоснования для широкого применения.Внимание практических врачей следует обратить на фразу в рекомендациях:«тількидигідропіридиновіантагоністикальцію, як правило, слідпоєднувати з бета-блокаторами». Целесообразность данного сочетания препаратов обусловлена с позиции гемодинамического и метаболического взаимодействия.  Гемодинамические эффекты АКд и БАБ являются взаимодополняющими, более того,  последние предотвращают кратковременное рефлекторное увеличение симпатической активности, возникающее вследствие вазодилатации на фоне приема АКд.

Антигипертензивная эффективность подобной терапии по данным некоторых авторов сопоставима с комбинацией АIIА антагониста с АКд [4]. При этом влияние на прогноз сочетанного приема антагонистов кальция с ББ не изучалась в крупных исследованиях, однако  это была вторая по частоте назначений комбинация в исследовании HOT, в котором былапродемонстрированаминимальная частота основных сердечно-сосудистых событий при снижении АД до 138,5/82,6 мм.рт. ст.

Комбинация, АКд, с бета-блокатором наиболее широко используется в терапии АГ у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). Как известно, сегодня ББ относят к препаратам первой линии для уменьшения симптомов ИБС. При этом эффективного уменьшения симптомов ишемии далеко не всегда удается достичь на одном антиангинальном препарате. Поэтому часто ББ применяют в сочетании с другими лекарственными средствами, такими как АКд. Необходимо помнить, что пациенту в АГ и сопутствующей ИБС (как и при наличии сопутствующих заболеваний периферических артерий) более целесообразно назначение вазодилатирующего бета-блокатора  в сочетании с современными дигидропиридинамиIII поколения.Предпочтение вазодилатирующих бета-блокаторов обосновано тем, что они более эффективно снижают АД в аорте и каротидных артериях, чем обычные кардиоселективные препараты [5].

И в завершение следует подробно остановиться на комбинации ББ с блокаторами ренинангитензиновой системы (и-АПФ и АIIA), которая, судя по всему, имеет ограниченное практическое значении в терапии пациента с АГ, независимо от наличия или отсутствия у него сопутствующей ИБС.

Одна из первых серьезных публикаций, посвященная данному вопросу, появилась еще в 2011 году, до принятия последних Европейских рекомендаций. Автором выступил эксперт мирового уровня из США проф. Франц Мессерли. Его позиция состоит в следующем: «У пациентов, перенесших инфаркт миокарда или у пациентов с сердечной недостаточностью, обычно сочетаются эти два класса препаратов, потому что оба показали снижение частоты повторного инфаркта и улучшение выживаемости. Однако их комбинация дает незначительное дополнительное снижение артериального давления по сравнению с монотерапией. Таким образом, для снижения  АД как такового, нет причин сочетать эти классы лекарственных средств». [6].

В 2013 году аналогичный подход подтвержден в еще одной публикации (MallatSG, ItaniHS, TaniosBY.Current perspectives on combination therapy in the management of hypertension.IntegrBloodPressControl.2013;6:69–78): « Из-за совпадения механизмов действия (ингибированиеРААС) комбинация ингибитора РААС с ББ не рекомендуется для контроля АГ, так как эта комбинация будет давать лишь скромный дополнительный эффект снижения АД».

Дальнейшее подтверждение ограниченного значения данной комбинации в терапии АГ находим в работе канадских кардиологов 2014 года, отметивших, что « использование стартовой комбинации ингибитора АПФс β-блокатором не рекомендуется из-за  отсутствияантигипертензивной эффективности»[7].

Далее авторами приводится резюме преимуществ и рисков терапии АГ, основанной на назначении комбинаций с использованием ББ(табл.1).

Таблица 1. Резюме преимуществ и рисков терапии АГ, основанной на назначении комбинаций с использованием ББ

Как видно из таблицы 1, существуют различия  эффективности снижения АД при совместном назначении блокаторов РААС с невазодилатирующими  и вазодилатирующими ББ.  Основная причина данных различий кроется в наличии у вазодилатирующих ББ дополнительного механизма действия, не связанного со снижением синтеза ренина.

Именно поэтому одной из оптимальных комбинаций является сочетание препаратов один из которых блокирует, а второй стимулирует РААС (ингибитор АПФ  или блокатор рецепторов  А II  и антагонист кальция или диуретик соответственно). Напротив, другие комбинации (например, ББ плюс блокаторы РААС) не имеют аддитивных эффектов снижения АД [8].

Положение об отсутствии дополнительного снижения АД при назначении и-АПФ совместно с ББ не утратило свою актуальность и в 2017 году. Приведем цитату из Journal of the American Society of Hypertension: «К сожалению, широко распространена практика назначения бета-блокаторов в качестве дополнительного препарата для пациентов с резистентной гипертензией, большинство из которых уже принимают и-АПФ  или AIIA вместе с мочегонным и / или АК. Эта практика оспаривается в связи с ограниченным дополнительным антигипертензивным эффектом ББ при  добавлении  его к и-АПФ  или AIIA» [9].

Заключение:

· Комбинированная терапия АГ расширяет возможности сочетания препаратов, в частности, ББ и АКд, что следует учитывать при подборе антигипертензивной терапии и не сводится к использованию исключительно «оптимальных комбинаций» антигипертензивных средств.

· Назначение целесообразных  и возможных комбинаций в терапии АГ зависит, прежде всего, от наличия у пациента сопутствующей патологии и ограничений (противопоказаний) к назначению оптимальных комбинаций.

· Комбинация ББ с блокаторами РААС не дает существенного дополнительного снижения АД, но целесообразно  в терапии сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса.

· Выбор бета-блокаторов в лечении пациента с повышенным уровнем АД остается за вазодилатирующими препаратами, преимущества которых зависимости состоят в их гемодинамических эффектах и особенностях фармакокинетики.

Cписок литературы

1.      Wald D. S. et al. Combination Therapy Versus Monotherapy in Reducing Blood Pressure: Meta-analysis on 11,000 Participants from 42 Trials // Am. J. Med. 2009; V. 122. № 3. P. 290

2.      Mancia  G, Fagard  R, Narkiewicz  K,  et al.  2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC).  EurHeart J. 2013;34(28):2159-2219

3.      Клінічні рекомендації з артеріальної гіпертензії Європейського товариства гіпертензії (ESH) та Європейського товариства кардіологів (ESC) 2013 року. Артериальная гипертензия», 2013, № 4:30:21-99

4.      PareekAet al. Efficacy and tolerability of a fixed-dose combination of metoprolol extended release/amlodipine in patients with mild-to-moderate hypertension: a randomized, parallel-group, multicentre comparison with losartan plus amlodipine. ClinDrugInvestig. 2010;30(2):123-31

5.      Kampus P, Serg M, Kals J, Zagura M, Muda P, Karu K, et al. Differential effects of nebivolol and metoprolol on central aortic pressure and left ventricular wall thickness. Hypertension 2011; 57:1122–1128].

6.      Messerli F.H. et al. Hypertension management 2011: optimal combination therapy European Heart Journal, 2011;32;20;1:2499–2506

7.      Tiffany R. Et al. Combining Other Antihypertensive Drugs With b-Blockers inHypertension: A Focus on Safety and Tolerability. CanadianJournalofCardiology 30 (2014) S42-S46

8.      Taddei S. Combination therapy in hypertension: what are the best options according to clinical pharmacology principles and controlled clinical trial evidence? Am J CardiovascDrugs. 2015;15(3):185-94

9.      Mann S.J.Redefining beta-blocker use in hypertension: selecting the right beta-blocker and the right patient.JournaloftheAmericanSocietyofHypertension. 2017;11;1: 54–65