Ю.Н.Сиренко, О.Л.Рековец ГУ «ННЦ Институт кардиологии имени академика Н.Д.Стражеско» НАМН Украины

Вступление.

АГ является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и наиболее распространенным заболеванием на Украине. Из всех существующих факторов риска контроль АД является наиболее доступным способом профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и смертности. Эффективное лечение повышенного артериального давления (АД) способствует уменьшению неблагоприятных исходов сердечно-сосудистых событий. Мета-анализ, включающий более чем 47 тыс. пациентов, показал, что уменьшение диастолического АД на 5-6 мм рт.ст. способствует уменьшению более чем на 50 % сердечной недостаточности (СН), на 40 % инсульта и на 20-25 % ишемической болезни сердца (ИБС). [16, 48]  По данным исследования НОТ, где было включено в анализ 19 тыс. пациентов, снижение  основных сердечно-сосудистых событий происходило при достижении цифр ДАД 82,6 мм рт.ст. [39, 41] Исследование INTERHEART показало, что АГ является одним из наиболее мощных предикторов развития инфаркта миокарда (ИМ) [2, 45, 49].

Основные причины плохого контроля АД являются: плохая приверженность пациентов к лечению, нерациональные комбинации АГ препаратов, отказ пациентов от лечения вследствие неадекватного контроля АД. Основные пути улучшения приверженности пациентов к лечению: использование препаратов первой линии с наилучшей переносимостью, использование фиксированных комбинаций, эффективность терапии.

Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором и основным элементом РАСС, которая играет основную роль в регуляции АД. Увеличение уровня АТ II является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний [17, 42,47]. 

Блокада ренин-ангиотензиновой системы (РААС) ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) или блокаторами рецепторов к АТ II доказана в эффективности лечения артериальной гипертензии (АГ) и сердечной недостаточности (СН) [23, 27, 29, 33].

Фармакологические свойства.

Зофеноприл является пролекарством. Он относится к группе ингибиторов АПФ, содержащим сульфгидрильную группу. Он превращается в фармакологически активный метаболит зофеноприлат – свободное тиоловое соединение, образующееся в результате тиоэфирного гидролиза. После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ, не зависит от приема пищи. В организме зофеноприл подвергается почти полному превращению в зофеноприлат, который обладает выраженной фармакологической активностью. Сmax зофеноприлата в сыворотке крови достигается через 1,5 часа после приема внутрь. Фармакокинетика одной дозы является линейной в интервале доз 10-80 мг зофеноприла. После приема 15-60 мг зофеноприла в течение 3-х недель кумуляции не происходит. Связь с белками — 88%. Проходит через плаценту, поступает в молоко матери. Период полувыведения (Т1/2) составляет 5,5 ч. Полностью метаболизируется в печени с образованием активного метаболита зофеноприлата (эффект «первого прохождения» через печень). Выводится с мочой в виде метаболита 69%, с калом 26%, что указывает на два пути выведения: почки и печень.  У пациентов с нарушением функции почек в терминальной стадии, находящихся на гемодиализе, скорость выведения зофеноприлата снижена на 25 %. У пациентов с нарушенной функцией почек с клиренсом креатинина (КК) более 45 мл/мин зофеноприлат выводится с той же скоростью, что и у пациентов с сохраненной функцией почек (КК более 90 мл/мин). У пациентов с нарушением функции почек с КК менее 45 мл/мин скорость выведения зофеноприлата снижается до 50% от нормальных показателей. У пациентов с нарушенной функцией печени легкой и средней степени тяжести при приеме однократных доз зофеноприла Сmax и ТСmax для зофеноприлата совпадали с таковыми для здоровых добровольцев. Однако значения AUС у пациентов с циррозом печени были в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Таким образом, пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести следует назначать половинную от обычной начальной дозы зофеноприла [10].

Зофеноприл особенный представитель класса ингибиторов АПФ, обладающий антигипертензивными, антиоксидантными, кардиопротекторными свойствами, включая возможность улучшать эндотелиальную функцию и предотвращать ишемию. Возможно за счет того, что в его составе присутствует сульфгидрильная группа и он обладает высокой липофильностью [4, 11, 13, 14, 18].

Гидрохлортиазид (ГХТ) после приема внутрь всасывается на 65-75%. Всасывание зависит от длительности пассажа в кишечнике: повышается при медленном пассаже – прием с пищей. ТС max в плазме крови составляет 1-5 часов. Т1/2 из плазмы крови составляет 5,6-14,8 часов. Связывание с белками плазмы крови 92%, что приводит к низкому почечному клиренсу и более продолжительному действию. Проникает через плацентарный барьер, но через гематоэнцефалический барьер не проникает. Гидрохлортиазид в организме не метаболизируется и почти полностью (более 95%) выводится почками в неизменном виде. У больных циррозом печени изменения фармакокинетики гидрохлортиазида не отмечается. У пациентов пожилого возраста и при нарушениях функции почек клиренс ГХТ значительно снижается, что приводит к значительному увеличению его концентрации в плазме крови [ 34, 38, 44].  

Антигипертензивная эффективность

Одной из наиболее рациональных комбинаций для лечения АГ является сочетание ингибитора АПФ и диуретика. Высокоэффективная и рациональная комбинация, обеспечивающая воздействие на два основных патофизиологических механизма АГ: задержку натрия и воды и активацию РАС. Тиазидные диуретики вызывают обратное развитие гипертрофии ЛЖ у больных АГ. Хороший антигипертензивный эффект достигается при назначении небольших доз диуретиков, которые редко вызывают гипокалиемию и нарушают метаболизм глюкозы и липидов. Сравнительные исследования показали, что антигипертензивная эффективность низких и высоких доз тиазидных диуретиков примерно одинаковая, однако в низких дозах (менее 25 мг ГХТ) диуретики гораздо лучше переносятся и не вызывают существенных электролитных растройств и метаболических нарушений [46]. В настоящее время для длительной терапии рекомендовано использовать только низкие дозы тиазидных диуретиков. Наличие сахарного диабета (СД) у больных АГ не может служить ограничением для использования тиазидных диуретиков в низких дозах. В настоящее время большая группа комбинированных препаратов пополнилась еще одним представителем – комбинацией ингибитора АПФ зофеноприла с гидрохлортиазидом – препаратом Зокардис плюс (Berlin-Chemie AG Menarini Group). Препарат содержит фиксированную комбинацию 30 мг зофеноприла и 12,5 мг гидрохлортиазида.

27% пациентов эффективно контролируют АД при помощи фиксированной низкодозовой комбинации двух антигипертензивных препаратов. Исследование НОТ продемонстрировало, что монотерапия не достаточно эффективна в достижении целевых уровней АД у большинства пациентов [25].

Эффективность фиксированной комбинации двух АГ препаратов помогает предупреждать поражение органов-мишеней, сводит до минимума побочные эффекты обеих компонентов терапии [37]  Комбинация ингибитора АПФ и диуретика уменьшает побочные эффекты, связанные с высокими дозами диуретиков, так как в комбинации используются низкие дозы диуретика. Ингибиторы АПФ нивелируют эффект диуретиков в снижении уровня калия в сыворотке крови. Такая комбинация показала свою эффективность в уменьшении гипертрофии левого желудочка [9] и более эффективна в предупреждении поражения органов-мишеней. У пациентов с АГ и сахарным диабетом комбинация ИАПФ и диуретика уменьшала прогрессирование почечной недостаточности и нефропатии [32, 43].

Следует отметить, что при АГ сочетание зофеноприла с гидрохлортиазидом является достаточно эффективным и по воздействию на АД превосходит эффект каждого из препаратов по отдельности. Так, в работе Рarati 2005 с соавторами изучался дозозависимый эффект комбинации зофеноприла и гидрохлоротиазида (30/12,5 мг по сравнению с 60/12,5 мг) по сравнению с монотерапией зофеноприлом 15 мг, 30 мг и 60 мг и ГХТ 12,5 мг и 25 мг при офисном измерении и в результате суточного мониторирования АД. Исследование включало 353 пациентов с АГ легкой и средней тяжести в возрасте 18-75 лет. Критерием эффективности считалось снижение диастолического АД ниже 90 мм рт.ст. или на >10 мм рт.ст. Период наблюдения составил 12 нед. Было показано, что комбинированная терапия обладала преимуществом по сравнению с монотерапией исследуемыми препаратами. Достижение целевых уровней АД при комбинации зофеноприл/ГХТ 30/12,5 мг составило 57 % по сравнению с монотерапией 12,5 мг ГХТ, где это достижение составило лишь 33%. Причем наиболее эффективной оказалась комбинация 30 мг зофеноприла и 12,5 мг гидрохлортиазида и 60 мг зофеноприла и 12,5 мг гидрохлортиазида [26, 36, 37, 39].

Два международных двойных слепых рандомизированных исследования оценивали комбинацию зофеноприла с ГХТ (30/12,5мг) по сравнению с монотерапией зофеноприлом (30мг). 36-недельное исследование фиксированной комбинации зофеноприл/ГХТ по  сравнению с монотерапией зофеноприлом показало преимущества комбинированной терапии в снижении АД ( - 20/14 мм рт.ст. комбинация по сравнению с – 12/10 мм рт.ст. монотерапия) у 463 пациентов в возрасте 18-75 лет с мягкой и умеренной артериальной гипертензией [22].

В другом исследовании, где принимали участие 369 пациентов в возрасте 18-70 лет, подтверждена эффективность фиксированной комбинации в лечении пациентов с мягкой и умеренной АГ, у кого не было ответа на монотерапию зофеноприлом.[30] Фиксированная комбинация зофеноприла 30 мг и гидрохлортиазида 12,5 мг по сравнению с монотерапией зофеноприлом изучалась также при АГ в сочетании с метаболическим синдромом. В 12-нед международное многоцентровое плацебо-контролируемое исследование включены 463 пациента с АГ легкой и средней тяжести в возрасте 18-75 лет с диастолическим АД 95-115 мм рт.ст. [31, 38]. После 12-нед заслепленной терапии последовал период открытой терапии, составивший 24 нед. Антигипертензивный эффект был достигнут и при применении комбинации препаратов, и при монотерапии зофеноприлом как у больных метаболическим синдромом, так и у пациентов без такового. Но степень снижения диастолического и систолического АД была выше в группе комбинированной терапии зофеноприлом и гидрохлортиазидом: в группе больных с метаболическим синдромом на 14±8/21±14 мм рт.ст., в группе без метаболического синдрома на 15+7/23 + 14 мм рт.ст. При монотерапии зофеноприлом снижение АД составило, соответственно, на 10+9/11 + 15 мм рт.ст. и 12+10/14+18 мм рт.ст. Профиль безопасности терапии в группе больных с метаболическим синдромом и без метаболического синдрома оказался идентичным. Таким образом, терапия фиксированной комбинацией зофеноприла 30 мг и гидрохлоротиазида 12,5 мг показала более выраженный гипотензивный эффект.

АГ и другие факторы сердечно-сосудистого риска, такие как дислипидемия, сахарный диабет способствуют активации ренин-ангиотензиновой системы (РАС).

В ретроспективном исследовании SMILE-4, где сравнивалась эффективность 60 мг зофеноприла  и 100 мг ацетилсалициловой кислоты по сравнению с 10 мг рамиприла и ацетилсалициловой кислотой у 771 пациента с острым инфарктом миокарда (ОИМ) с дисфункцией левого желудочка и АГ. Развитие крупных сердечно-сосудистых событий в группе зофеноприла было достоверно меньше по сравнению с группой рамиприла: в 31 % случаев в группе зофеноприла и в 39% случаев в группе рамиприла (р<0,05), особенно эти проявления были выражены у пациентов с изолированной систолической гипертензией [5-8]. Развитие смертельных исходов в обеих группах не отличалось.

В исследовании Balan H с соавторами продемонстрирован эффект зофеноприла в зависимости от времени приема. 33 пациента в возрасте 56 +/-12,7 лет принимали 30 мг зофеноприла в виде монотерапии [3]. Первый месяц они принимали препарат на ночь, после чего был контроль АД с помощью СМАД и второй месяц они принимали препарат утром. Снижение АД в дневной период было одинаковым в обеих группах наблюдения. Однако количество пациентов, достигших целевых уровней АД было достоверно больше в группе, принимавшей зофеноприл на ночь – 84,84% по сравнению с группой пациентов, принимавшей зофеноприл утром – 51,51% (р<0,001). Это может быть клинически эффективным, поскольку ночное АД маркер сердечно-сосудистого риска, больший, чем дневное АД. Назначая зофеноприл вечером, можно улучшить эффективность снижения АД у пациентов с АГ.

Переносимость и безопасность зофеноприла в комбинации с гидрохлортиазидом. В исследовании, включавшем 600 пациентов с АГ, побочные эффекты на фоне комбинированной терапии зофеноприл/ГХТ были такие же, как и при монотерапии этими препаратами в отдельности. Наиболее распространенные из них это головокружение, головная боль, кашель, они все имели мягкий и умеренный характер и небыли связаны с возрастом и полом [1].

В дозозависимом исследовании, общее число зарегистрированных побочных эффектов составило 9,9 %. Большинство из них (64,3%) имели мягкую интенсивность. 61,9% побочных проявлений были связаны с лечением и после отмены препарата проходили. Переносимость 30/12,5 мг была лучше по сравнению с переносимостью дозы 60/12,5 мг (3% против 12%) [40]. Отмена препарата понадобилась в среднем у 1,7 % пациентов. Небыло отмечено повышения уровня триглицеридов крови, глюкозы, уровня мочевой кислоты, липопротеинов низкой плотности на фоне комбинированной терапии.

Важно, что в двух сравнительных исследованиях комбинация зофеноприл/ГХТ 30/12,5мг имела такую же переносимость, как и монотерапия зофеноприлом 30 мг. Комбинация не имела отрицательного действия на ЧСС [15]. В параллельных группах сравнения количество пациентов, прекративших терапию из-за побочных эффектов, в группе комбинированной терапии зофеноприл/ГХТ по сравнению с монотерапией зофеноприлом составило 6% против 11% соответственно [12].

В post hoc анализе, проведенном у пациентов с метаболическим синдромом, количество пациентов, у которых развились побочные реакции, связанные с приемом препарата, было одинаковым 19,2% у пациентов с метаболическим синдромом и 15,5% у пациентов без метаболического синдрома [35]. Количество побочных эффектов было выше, но достоверно не отличалось на комбинированной терапии (22,5%) по сравнению с монотерапией (13%) у пациентов с метаболическим синдромом и 18,4% против 10% у пациентов без метаболического синдрома на комбинации и без нее соответственно. Количество пациентов, прекративших терапию из-за побочных эффектов, в группе пациентов с метаболическим синдромом составило 4% на монотерапии и 2% на комбинированной терапии.

В 36 недельном открытом исследовании кашель возник только у двух пациентов на комбинированной терапии и у одного пациента (0,8%) с метаболическим синдромом и у одного без метаболического синдрома (2,6%). На комбинированной терапии новые случаи гиперлипидемии были выявлены у троих (2,3%) пациентов, новые случаи гипергликемии у двоих (1,6%) пациентов и гиперурикемии у одного (0,8%) пациентов с метаболическим синдромом, и лишь у одного пациента без метаболического синдрома диагностирована гиперлипидемия (2,6%).  

Пациентам с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина > 45 мл.мин) не требуется коррекции дозы препарата. Пациентам с умеренным нарушением функции почек (клиренс кретинина < 45 мл.мин) использование зофеноприла плюс гидрохлортиазид (30/12,5 мг) не рекомендовано. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс кретинина < 30 мл.мин) использование зофеноприла плюс гидрохлортиазид  противопоказано. Пациентам, которые получают сеансы гемодиализа, комбинация зофеноприл плюс гидрохлортиазид (30/12,5мг) не рекомендуется.

Пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени изменение дозы не требуется. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени использование зофеноприла плюс гидрохлортиазид (30/12,5 мг) противопоказано.

Таким образом, все исследования продемонстрировали хорошую переносимость комбинации зофеноприла с гидрохлортиазидом в том числе и у пациентов с метаболическим синдромом.

Эффективность зофеноприла в комбинации с гидрохлортиазидом у пациентов с метаболическими нарушениями. Метаболический синдром (МС) характеризуется сочетанием различных факторов риска, таких как абдоминальное ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия, нарушение толерантности к глюкозе или инсулинорезистентность. Пациенты с метаболическим синдромом имеют в 2-3 раза выше риск развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий по сравнению со здоровыми людьми, а у пациентов с наличием сахарного диабета этот риск возрастает в 5 раз. У данной категории пациентов оптимальным является такое лечение, которое не ухудшает метаболический профиль а если возможно, то и улучшает его.

Мета-анализ 12 рандомизированных исследований показал уменьшение новых случаев сахарного диабета на 27% на фоне лечения ингибиторами АПФ [19-21]. Ингибиторы АПФ показали себя положительно в плане лечения АГ, которая сочетается с ожирением и дислипидемией. Был проведен рost hoc анализ подгрупп пациентов с метаболическим синдромом, сахарным диабетом, дислипидемией. Фиксированная комбинация была более эффективна по сравнению с монотерапией даже у пациентов высокого риска. Эти данные имеют большое клиническое значение, т.к. у пациентов с метаболическим синдромом чаще наблюдается резистентность к антигипертензивной терапии и есть необходимость в назначении комбинированной терапии. 198 из 256   пациентов с метаболическим синдромом согласно АТР III критериям были отобраны в анализ. На фоне фиксированной комбинированной терапии зофеноприл/ГХТ снижение АД было одинаковым в подгруппах с метаболическим синдромом и без МС. У пациентов с метаболическим синдромом наблюдалась разница в снижении АД на фоне монотерапии или комбинированной терапии. Так, на фоне комбинации снижение составило 9,8 мм рт.ст. для систолического АД и 4,4 мм рт. ст. для диастолического АД, а на фоне монотерапии 8,5 мм рт.ст. и 3,5 мм рт.ст. соответственно.

Рost hoc анализ был проведен у пациентов с повышением уровня глюкозы крови натощак (111 пациентов) и у пациентов с дислипидемией (34 пациента). Через 12 недель терапии комбинацией зофеноприл/ГХТ (30 мг/12,5 мг) АД значительно снизилось, в особенности САД (-22 мм рт.ст.), по сравнению с монотерапией зофеноприлом 30 мг. Так снижение офисного АД составило в группе нарушенной толерантности к глюкозе - 22/15 мм рт.ст., а в группе с дислипидемией - 25/16 мм рт.ст.

Эффективность зофеноприла в комбинации с гидрохлортиазидом у пациентов со сниженной функцией почек. Нарушение функции почек часто встречается у пациентов с АГ и является предиктором развития сердечно-сосудистых событий [48]. Недавний мета-анализ с ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов к АТ II показал, что эти группы препаратов способствуют замедлению прогрессирования хронического заболевания почек (ХЗП) благодаря их ренопротекторным свойствам [24]. В рost hoc анализе большинство пациентов на комбинированной терапии имели незначительно нарушенную функцию почек, часть с нормальной функцией почек или умеренным нарушением функции почек. Пациентов с тяжелым нарушением функции почек небыло. У всех пациентов снижение цифр АД было эквивалентным не зависимо от функции почек, но значительно более выраженным по сравнению с монотерапией, особенно у пациентов с незначительно нарушенной функцией почек. Таким образом, лечение ингибиторами АПФ в комбинации с тиазидными диуретиками эффективно и у пациентов с нарушенной функцией почек.

Заключение. АГ и другие факторы риска, т.к. сахарный диабет, дислипидемия, способствуют активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и играют ключевую роль сердено-сосудистой заболеваемости и смертности.  Ангиотензин II эффекторная молекула РААС. Препараты, ингибирующие ангиотензин II, такие как ингибиторы АПФ, могут иметь положительный эффект на предупреждение поражения органов-мишеней. Такие исследования, как НОРЕ, EUROPA, подтверждают эффективность этой группы препаратов в уменьшении сердечно-сосудистой смертности, случаев инфаркта миокарда, инсульта. [28]

Исследование SMILE продемонстрировало эффективность ингибитора АПФ зофеноприла в уменьшении смертности после инфаркта миокарда [8]. Уменьшение заболеваемости, смертности после ИМ на фоне приема ингибиторов АПФ показано и в других исследованиях, таких как SAVE, SOLVD, PREAMI [20]

Одно из основных заданий врача в лечении пациента с АГ это достижение целевых уровней АД. Использование комбинированной терапии в качестве первой линии лечения пациентов с АГ становится наиболее распространенным для всех пациентов и особенно для пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском. Использование фиксированной комбинации ингибитора АПФ и диуретика способствует более быстрому достижению целевых уровней АД и освобождает врача от необходимости более длительно проводить титрацию с помощью монотерапии.

Результаты дозо-зависимых исследований зофеноприл плюс ГХТ в сравнении с каждым компонентом в отдельности четко продемонстрировало преимущества комбинированной терапии в достижении целевых уровней АД, нормализации ДАД, лучший контроль АД при суточном мониторировании. Доза 30/12,5 мг зофеноприл/ГХТ является оптимальной в плане нормализации АД, особенно у пациентов не достигших целевого АД на фоне монотерапии зофеноприлом. Профиль переносимости комбинации зофеноприл/ГХТ превосходит переносимость каждого компонента в отдельности. Прямое сравнение комбинации зофеноприл/ГХТ (30/12,5мг) с каждым компонентом в отдельности в виде монотерапии не показало значительной разницы в возникновении серьезных побочных эффектов. Головная боль, головокружение, кашель, полиурия наиболее часто встречаемые побочные эффекты, не зависящие от возраста и пола.

Фиксированная комбинация зофеноприла с гидрохлортиазидом (30/12,5 мг) продемонстрировала потенциальные возможности сердечно-сосудистой протекции, предупреждение поражения органов-мишеней, предупреждение развития почечной недостаточности. Длительные исследования в будущем дадут больше информации о роли новой комбинации в терапии пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями..   

Литература

1. Ambrosioni E. // Defining the role of zofenopril in the management of hypertension and ischemic heart disorders// Am J Cardiovasc Drugs -  2007 – Vol. – 7 – P. 17-24.
2. Ambrosioni E, Borghi C, Magnani B. // The effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. The Survival of Myocardial Infarction Long-Term Evaluation (SMILE) Study Investigators // N Engl J Med. – 1995 – Vol.  – 332 – P. 80–85.
3. Bălan H, Popescu E, Angelescu G. // Comparing different treatment schedules of Zomen (zofenopril)// Rom J Intern Med. – 2011 – Vol. – 49 – P. 75-84.
4. Bhoola KD, Figueroa CD, Worthy K. // Bioregulation of kinins: kallikreins, kininogens, and kininases// Pharmacol Rev. – 1992 – Vol. – 44 – P. 1–80.
5. Borghi C, Ambrosioni E, Magnani B. // Effects of the early administration of zofenopril on onset and progression of congestive heart failure in patients with anterior wall acute myocardial infarction. The SMILE Study Investigators. Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation// Am J Cardiol. – 1996 – Vol. 78 – P. 317–322.
6. Borghi C, Ambrosioni E, Omboni S et al. // Zofenopril and ramipril and acetylsalicylic acid in postmyocardial infarction patients with left ventricular systolic dysfunction: a retrospective analysis in hypertensive patients of the SMILE-4 study// J Hypertens. – 2013 – Vol. – 31 – P. 1256-1264.
7. Borghi C, Ambrosioni E, Novo S et al. // Comparison between zofenopril and ramipril in combination with acetylsalicylic acid in patients with left ventricular systolic dysfunction after acute myocardial infarction: results of a randomized, double-blind, parallel-group, multicenter, European study (SMILE-4)//Clin Cardiol. – 2012 – Vol. – 35 – P. 416-423.
8. Borghi C, Bacchelli S, Esposti DD et al. // Effects of the administration of an angiotensin-converting enzyme inhibitor during the acute phase of myocardial infarction in patients with arterial hypertension. SMILE Study Investigators. Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation// Am J Hypertens. – 1999 – Vol. – 12 – P. 665–672.
9. Borghi C, Bacchelli S, Degli Esposti D. // Long-term clinical experience with zofenopril//  Expert Rev Cardiovasc Ther. - 2012 – Vol. – 10 – P. 973-982.
10. Bradford MM. // A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein–dye-binding// Anal Biochem. -  1976 – Vol. 72 – P. 248–254.
11. Buczko W, Kramkowski K, Mogielnicki A. // Are the endothelial mechanisms of ACE-Is already established? // Pharmacol Rep. – 2006 – Vol. – 58 – P. 126–131.
12. Buikema H, Monnink SH, Tio RA. Et al. // Comparison of Zofenopril and lisinopril to study the role of the sulfhydryl-group in improvement of endothelial dysfunction with ACE-inhibitors in experimental heart failure.// Br J Pharmacol. – 2000 – Vol. – 130 – P. 1999–2007.
13. Cai H, Harrison DG. // Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: the role of oxidant stress.// Circ Res.  – 2000 – Vol. 87 – P. 840–844.
14. Chopra M, Beswick H, Clapperton M. // Antioxidant effects of angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors: free radical and oxidant scavenging are sulfhydryl dependent, but lipid peroxidation is inhibited by both sulfhydryl- and nonsulfhydryl-containing ACE inhibitors.// J Cardiovasc Pharmacol. – 1992 – Vol. – 19 – P. 330–340.
15. Cominacini L, Pasini A, Garbin U et al. // Zofenopril inhibits the expression of adhesion molecules on endothelial cells by reducing reactive oxygen species.// Am J Hypertens. -   2002 – Vol. – 15 – P. 891–895.
16. Danser AH. // Local renin-angiotensin systems.// Mol Cel Biochem. – 1996 – Vol. – 157 – Vol. 211–216.
17. Erdös EG. // Conversion of angiotensin I to angiotensin II. // Am J Med. – 1976 –Vol. – 60 – P. 749–759.
18. Evangelista S, Manzini S. // Antioxidant and cardioprotective properties of the sulphydryl angiotensin-converting enzyme inhibitor zofenopril.// J Int Med Res. – 2005 - Vol. – 33 – P. 42–54.
19. Farsang C. // Blood pressure control and response rates with zofenopril compared with amlodipine in hypertensive patients. // Blood Press Suppl. – 2007 – Vol. – 2 – P. 19-24.
20. Ferrari R; Perindopril and Remodeling in Elderly with Acute Myocardial Infarction Investigators.//Effects of angiotensin-converting enzyme inhibition with perindopril on left ventricular remodeling and clinical outcome: results of the randomized Perindopril and Remodeling in Elderly with Acute Myocardial Infarction (PREAMI) Study.//Arch Intern Med.  - 2006 – Vol. -27 – P. 166(6):659-66.
21. Gagnon C, Legault F, Geraldes P // Diverse effects of Ace inhibitors and angiotensin II receptor antagonists on prevention of cardiac hypertrophy and collagen distribution in spontaneously hypertensive rats// Int J Cardiol. – 2004 – Vol. – 97 – P. 373–381.
22. Galderisi M, de Divitiis O. // Risk factor-induced cardiovascular remodelling and the effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors.// J Cardiovasc Pharmacol. – 2008 – Vol. 51 – P. 523–531.
23. Hayakawa H, Hirata Y, Suzuki E, Sugimoto T, Matsuoka H, Kikuchi K, et al. Mechanisms for altered endothelium-dependent vasorelaxation in isolated kidneys from experimental hypertensive rats. //Am J Physiol. – 1993 - Vol. – 264 – P. H1535–H1541.
24. Heran BS, Wong MM, Heran IK et al. // Wright JM. Blood pressure lowering efficacy of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors for primary hypertension.// Cochrane Database Syst Rev. – 2008 – Vol. – 4 – P. 1–358.
25. Hermida RC, Ayala DE, Fernández JR et al. // Administration-time differences in effects of hypertension medications on ambulatory blood pressure regulation.// Chronobiol Int. - 2013 – Vol. – 30 – P. 280-314.
26. Izzard AS, Rizzoni D, Agabiti-Rosei E et al. // Small artery structure and hypertension: adaptive changes and target organ damage.// J Hypertens. – 2005 – Vol. – 23 - P. 247–250.
27. Kalender AM, Dogan A, Bakan V et al. // Effect of Zofenopril on regeneration of sciatic nerve crush injury in a rat model. // J Brachial Plex Peripher Nerve Inj. – 2009 - Vol. - 9 – P.- 4:6.
28. Linz W, Wiemer G, Schaper J et al. // Angiotensin converting enzyme inhibitors, left ventricular hypertrophy and fibrosis.// Mol Cell Biochem. – 1995 – Vol. – 147 – P. 89–97.
29. Liu YH, You Y, Song T, Wu SJ, Liu LY. Impairment of endothelium-dependent relaxation of rat aortas by homocysteine thiolactone and attenuation by captopril. //J Cardiovasc Pharmacol. – 2007 - Vol. – 50 – P. 155–161.
30. Malacco E, Piazza S, Omboni S et al. // Zofenopril versus Lisinopril in the Treatment of Essential Hypertension in Elderly Patients: A Randomised, Double-Blind, Multicentre Study. // Clin Drug Investig. – 2005 – Vol. – 25 – P. 175-182.
31. Mallion JM. // An evaluation of the initial and long-term antihypertensive efficacy of zofenopril compared with enalapril in mild to moderate hypertension// Blood Press Suppl. – 2007 – Vol. – 2 – P. 13-18.
32. Mancia G, Giannattasio C, Seravalle G et al. // Protective effects of renin-angiotensin blockade beyond blood pressure control// J Hum Hypertens. – 2009 - Vol. – 23 P. 570–577.
33. Mori T, Nishimura H, Ueyama M et al. // Comparable effects of angiotensin II and converting enzyme blockade on hemodynamics and cardiac hypertrophy in spontaneously hypertensive rats// Jpn Circ J. – 1995 – Vol. – 59 – P. 624–630.
34. Napoli C, Cicala C, D'Armiento FP et al. // Beneficial effects of ACE-inhibition with zofenopril on plaque formation and low-density lipoprotein oxidation in watanabe heritable hyperlipidemic rabbits. // Gen Pharmacol. – 1999 – Vol. – 33 – P. 467–477.
35. Narkiewicz K. // Comparison of home and office blood pressure in hypertensive patients treated with zofenopril or losartan. // Blood Press Suppl. – 2007 – Vol. – 2 – P. 7-12.
36. de Nigris F, D'Armiento FP, Somma P et al. // Chronic treatment with sulfhydryl angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce susceptibility of plasma LDL to in vitro oxidation, formation of oxidation-specific epitopes in the arterial wall, and atherogenesis in apolipoprotein E knockout mice. // Int J Cardiol. – 2001 – Vol. - 81 – P. 107–115.
37. Nilsson P. // Antihypertensive efficacy of zofenopril compared with atenolol in patients with mild to moderate hypertension. // Blood Press Suppl. - 2007 – Vol. – 2 – P. 25-30.
38. Pasini AF, Garbin U, Nava MC et al. // Effect of sulfhydryl and non-sulfhydryl angiotensin-converting enzyme inhibitors on endothelial function in essential hypertensive patients. // Am J Hypertens. – 2007 – Vol. – 20 – P. 443–450.
39. Palatini P, Parati G.// Modulation of 24-h blood pressure profiles: a new target for treatment?//J Hypertens. -  2005 – Vol. – 23 – P. 1799-1801.
40. Sacco G, Bigioni M, Evangelista S et al. // Cardioprotective effects of zofenopril, a new angiotensin-converting enzyme inhibitor, on doxorubicin- induced cardiotoxicity in the rat. // Eur J Pharmacol. – 2001 – Vol. – 414 - P. 71–78.
41. Safar ME, Blacher J, Staessen JA.//Hypertension Optimal Treatment (HOT) trial.// Lancet. – 1998 Vol -  15 – P. - 352(9127):573;
42. Schiffrin EL, Hayoz D. // How to assess vascular remodelling in small and medium-sized muscular arteries in humans. // J Hypertens. – 1997 – Vol. – 15 - P. 571–584.
43. Šimko F, Šimko J, Fábryová M. // ACE-inhibition and angiotensin II receptor blockers in chronic heart failure: pathophysiological consideration of the unresolved battle.// Cardiovasc Drugs Ther. – 2003 – Vol. – 17 – P. 287–290.
44. Subissi A, Evangelista S, Giachetti A. // Preclinical profile of Zofenopril: An angiotensin converting enzyme inhibitor with peculiar cardioprotective properties. // Cardiovasc Drug Rev. – 1999 – Vol. – 17 – P. 115–133.
45. Takai S, Jin D, Sakaguchi M et al. // Significant target organs for hypertension and cardiac hypertrophy by angiotensin-converting enzyme inhibitors.// Hypertens Res. – 2004 – Vol. – 27 - P. 213–219.
46. Zanchetti A, Parati G, Malacco E. // Zofenopril plus hydrochlorothiazide: Combination therapy for the treatment of mild to moderate hypertension. // Drugs. – 2006 – Vol. – 66 – P. 1107-1115.
47. Waeber B, Brunner HR; Joint National Committee in the US (JNC-VI); World Health Organization - International Society of Hypertension (WHO-ISH). //The multifactorial nature of hypertension: the greatest challenge for its treatment?// J Hypertens Suppl. – 2001 – Vol. – 19 – P. S9-16.
48. Vasan S, Foiles PG, Founds HW.// Therapeutic potential of AGE inhibitors and breakers of AGE protein cross-links. // Expert Opin Investig Drugs. - 2001 Vol. – 10 – P. 1977-1987.
49. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et all. INTERHEART Study Investigators. // Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study.// Lancet. – 2004 – Vol. - 11-17 – P. - 364(9438):937-52.