Долженко М.Н.. Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, Київ 

Резюме. У статті представлені результати сполученого застосування препарату Урсохол із статинами у пацієнтів з ішемічною хворобою серця на тлі хронічного стеатогепатита. Отримані дані свідчать про істотну дію Урсохола на нормалізацію обміну ліпідів, ліпопротеідів на тлі достовірної гепатопротекторної дії препарату.

Ключові слова: урсодезоксіхолієва кислота, Урсохол, стеатогепатит, ішемічна хвороба серця, гіполіпідемічна терапія

Відомо, що у всіх рекомендаціях Американського кардіологічного коледжу (American College of Cardiology — ACC), Американської кардіологічної асоціації (American Heart Association — AHA), Американської асоціації діабету (American Diabetes Association — ADA), Европейського товариства кардіологів (European Society of Cardiology — ESC), Асоціації кардіологів України по веденню хворих з ішемічною хворобою серця (ІХС), а також при проведенні як первинної, так і вторинної профілактики підкреслюється необхідність терапії статинами, що може значно знизити загальну смертність і внаслідок серцево-судинних захворювань (Bertrand M.E. et al., 2002; Van de Werf F. et al., 2003; Fox K. et al., 2006) Метою призначення гіполіпідемічної терапії є зниження рівня загального холестерину (ЗХС) при вторинній профілактиці <4,5 ммоль/л і <5,0 ммоль/л у популяції, тригліцеридів (ТГ) <2,0, ліпопротеінів низкою щільності (ЛПНЩ) при вторинній профілактиці <2,5 і <3,0 ммоль у популяції, підвищення ліпопротеінів високої щільності (ЛПВЩ) >1,0 у чоловіків і >1,2 у жінок (Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, 2001; Smith S.C. Jr et al., 2001; Grundy S.M. et al., 2004).

Однак внаслідок розвитку ураження паренхіми печінки і гепатоцелюлярного некрозу, що проявляється підвищенням рівня трансаміназ у печінці, особливо при хронічному стеатогепатиті, багато пацієнтів не можуть приймати тривалий час статини. Ці хворі не досягають цільових рівнів ХС ЛПНЩ при лікуванні наявними в розпорядженні лікарів препаратами (Шипулін В.П., Долженко М.Н., 2006).

У цьому випадку може виявитись доцільним застосування препарату, що володіє багатьма властивостями, заснованими на численних механізмах його дії, що включають: антихолестатичний, цитопротекторний, гіпохолестеринемічний, літолітичний, імуномодулюючий, антиапоптотичний ефекти. Таким препаратом є урсодезоксіхолієва кислота (УДХК) (Топорков А.С., 2004; Буєверов А.О., 2005).

Антихолестатическое дія препарату заснована на придушенні секреції токсичних жовчних кислот у жовчі, їх усмоктування в подвздошной кишці й, отже, виведення з організму. Цитопротекторный ефект УДХК обумовлений поліпшенням плинності фосфолипидного биослоя мембрани гепатоцитов, відновлення структури кліток і захисту їх від ушкодження (Топорков А.С., 2004; Буєвєров А.О., 2005).

Гіпохолестеринемічний ефект препарату зв'язаний зі зниженням синтезу холестерину в організмі, зменшенням його секреції в жовчі і пригнічення абсорбції холестерину в кишечнику (Топорков А.С., 2004; Буєвєров А.О., 2005).

Літолітична дія УДХК пояснюється зниженням літогенних властивостей жовчі внаслідок формування рідких кристалів з молекулами холестерину, підвищенням змісту в жовчі жовчних кислот, попередженням утворення і розчиненням жовчних каменів (Топорков А.С., 2004; Буєвєров А.О., 2005). Імуномодулюючий ефект препарату полягає в зниженні синтезу імунокомпетентного Igm ( меншою мірою Igg і Iga), зменшенні експресії антигенів гістосумісності на гепатоцитах і холангіоцитах, тим самим запобіганні активації цитотоксичних Т-Лімфоцитів, зменшенні продукції аутоантитіл і зниженні імунопатологічних реакцій. Доведене, що УДХК знижує експресію молекул HLA I і II класів на клітинах біліарного епітелію і знижує продукцію прозапальних цитокінів (інтерлейкінів 1, 2, 6, γ-інтерферону) (Топорков А.С., 2004; Буєвєров А.О., 2005).

Суть антіапоптотичного ефекту УДХК — зниження концентрації іонізованого Са2+ у клітинах, що веде до блокади виходу цитохрому Із із мітохондрій і в такий спосіб запобігає апоптозу гепатоцитів. В експериментальних моделях показаний інгібуючий ефект УДХК на проліферативну активність людських фібробластів, стимульовану фактором росту тромбоцитарного походження (Топорков А.С., 2004; Буєвєров А.О., 2005).

Описуються також антиоксидантні властивості, зміна метаболізму простагландинів і жирних кислот, вплив на регенерацію печінки при прийманні УДХК. Ці ефекти зв'язують із впливом на систему цитокінів (Топорков А.С., 2004; Буєвєров А.О., 2005).

Доведена ефективність УДХК при лікуванні стеатогепатита (Федоров І.Г. і ін., 2004; Щербиніна М.Б., Литвяк Є.І., 2005), що є полиетиологічним захворюванням, причину якого становлять різноманітні первинні або вторинні порушення ліпідного метаболізму. Основні морфологічні перебудови, що виникають у печінці при ліпідному дистрес-синдромі (ЛДС), відповідають жировому гепатозу, а зміни печінки теоретично можуть бути станом, що не призводять до яких-небудь порушень у діяльності гепатоцитів і самостійно зникаючим після усунення етіологічного фактора, тобто при нормалізації ліпідного обміну.

Частота жирового гепатоза досить велика і досягає, за деяким даними, 30%, а в людей з надлишковою масою тіла — 50%. Важливо відзначити, що при ЛДС розвиток жирового гепатоза відбувається в 42,8%, а при ожирінні тільки в 25% хворих.

«Жирна печінка» за результатами радіографічних методів дослідження виявляється більш ніж в 75% пацієнтів з ожирінням (Харченко Н.В. і ін., 2006; Степанов Ю.М., Філіппова А.Ю., 2006), близько половини з них мають гістологічні зміни, що проявляються запаленням або фіброзом, що є патоморфологічною субстанцією для розвитку стеатогепатита.

Гіперліпідемію (гіпертригліцеридемію, гіперхолестеринемію або їх комбінація) часто відзначають при хронічному стеатогепатиті — в 20–81% випадків (Харченко Н.В. і ін., 2006; Степанов Ю.М., Філіппова А.Ю., 2006). Хоча дане захворювання звичайно протікає доброякісно і безсимптомно, прогресування відзначають майже в половині випадків, а не менш чому в 1/6 частини хворих розвивається цироз.

Ціль роботи — проведення адекватної гіполіпідемічної терапії в пацієнтів з ІХС у комбінації із хронічним стеатогепатозом.

ОБ'ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

На кафедрі кардіології і функціональної діагностики Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика обстежено 30 пацієнтів з ІХС і хронічним стеатогепатитом. В 48% хворих відзначали гіпертонічну хворобу II стадії, із приводу чого всі вони одержували антигіпертензивну терапію. Вік пацієнтів у середньому склав 51,1±4,3 року, а індекс маси тіла 26,1±5,1 кг/м2. Тривалість існування клінічно вираженої ІХС склала 8,1±3,1 року, стенокардія II-III функціонального класу (ФК) виявлено в 70,7% хворих, IV ФК — в 29,3%.

Хворих розподілили на дві групи. Перша група (15 людей) поряд з базовою антиангінальною, антитромбоцитарною терапією одержувала аторвастатин (Ліпримар, компанія «Pfizer») у дозі 10 мг і УДХК у вигляді препарату Урсохол («Фармацевтична фірма «Дарниця») у дозі 13-14 мг/кг на добу. Другу групу склали 15 хворих ІХС із хронічним стеатогепатитом, порівняних за віком, статтю, характером клінічного плину захворювання, що одержують поряд з базовою терапією аторвастатин (Ліпримар, компанія «Pfizer») у дозі 20 мг без УДХК.

При постановці діагнозу хронічного стеатогепатита у всіх хворих проведений докладний збір анамнезу для виключення зловживання алкоголем. При першому обстеженні в 18 хворих відзначали збільшення печінки до 2 см з-під краю реберної дуги без симптомів, характерних для хронічних захворювань печінки і ознак серцевої недостатності. У всіх хворих відзначали підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), в 2 хворих — аспартатамінотрансферази (АСТ). Активність лужної фосфатази була підвищеною в 17 хворих, рівень білірубіну залишався нормальним. При проведенні ультразвукового дослідження печінки у всіх хворих виявлена гіперехогенність, або «яскравість» тканини печінки, що виявляється внаслідок дифузної жирової інфільтрації. При серологічному дослідженні були відсутні ознаки інфікування вірусами гепатитів В і С.

У крові хворих визначали основні показники обміну ліпідів і ліпопротеінів: вміст ЗХС, ТГ, ЛПНЩ, ліпопротеінів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), ЛПВЩ. Наявність і активність системного запалення визначали за рівнем C-Реактивного білка (СРБ) у плазмі крові.

Усі визначення проведені на напівавтоматичному біохімічному аналізаторі «Cormay Plus» з використанням стандартних наборів фірми «Cormay» (Польща).

Дослідження проведені при вступі хворих у клініку і через 3 міс спостереження. Отримані результати оброблені статистично із застосуванням різницевого методу і критерію Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТИ І ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

При проведенні аналізу біохімічних показників виявлене зниження ЗХС на 23-24%, ТГ на 40-41%, ЛПНЩ на 35-36% в обох групах, ЛПДВЩ на 25% у першій групі, на 28,5% у другій групі, підвищення ЛПВЩ на 42% у першій групі й на 47% у другій групі, індекс атерогенності знизився на 13-14% як у першої, так і в другий групі (таблиця).

Слід зазначити, що найбільш виражено показник активності системного запалення — СРБ знизився в другій групі — на 28,5% у порівнянні з показниками до лікування і на 15% у порівнянні з першою групою, а в першій групі зниження СРБ відзначали на 16% у порівнянні з показниками до лікування. Цей факт можна пояснити застосуванням більшої дози аторвастатина в другій групі, що володіє вираженими плейотропними протизапальними властивостями ( див. таблицю).

Таблиця. Вплив УДХК на біохімічні показники в пацієнтів з ІХС у комбінації із хронічним стеатогепатитом.

*Відмінності показників достовірна в порівнянні з такими в першій і в другий групах (р<0,05–0,01);

**відмінність показників між другою і першою групами (р<0,05–0,01).

***відмінність показників між першою і другою групами (р<0,05-0,01).З іншого боку, відзначають виражене зниження активності АЛТ на 56% у хворих першої групи, що одержували одночасно з аторвастатином препарат УДХК — Урсохол, у порівнянні із хворими другої групи. Подібну тенденцію відзначали відносно лужної фосфатази (ЛФ), активність якої на 27% була менше в порівнянні із хворими, що додатково одержували тільки аторвастатин.

З літературних даних відомо, що динаміка показників ліпідів крові була більш вираженої у хворих стеатогепатозом, що приймали Урсохол (Щербиніна М.Б., Литвяк Є.І., 2005). У той же час у роботі Н.В. Харченко і співавторів (2006) показане виражене гіполіпідемічна дія препарату УДХК у пацієнтів з метаболічним синдромом, причому найбільшу ефективність препарат виявив на підвищення рівня ЛПВЩ, що відіграють важливу роль у процесі виведення холестерину з організму.

Відомо, що основну роль у розвитку морфофункціональної патології печінки відіграє її ретикулоендотеліальна система, що діє в тісній метаболічній кооперації з гепатоцитами і мікрофлорою шлунково-кишкового тракту. Найбільш важливою ланкою патогенезу ЛДС є порушення ентерогепатичної циркуляції вільних жовчних кислот (ЖК) — природного механізму холестеринового гомеостазу.

Посилене розмноження бактерій у тонкій кишці призводить до підвищеної деконьюгації зв'язаних ЖК із утворенням їх токсичних ендогенних солей, що порушують мікроциркуляцію в стінці кишки, що призводить до всмоктування практично всього пулу ЖК. Зменшується їхній синтез у гепатоцитах, підвищується вміст холестерину в плазмі крові, що обумовлене відсутністю потреби для його використання в синтезі ЖК. Порушується природний механізм холестеринового гомеостазу ЖК, формується дисліпопротеінемія (Пєтухов В.А., 2005).

При зміні ЖК у печінку із кров'ю надходить велика кількість ендотоксину, що продукується грамнегативною мікрофлорою. Для його зв'язування спочатку використовуються антиатерогенні ЛПВЩ. Збереження підвищеної ендотоксемії призводить до депресії ретикулоендотеліальної системи печінки і гепатоцитів, активізації численних цитокінових каскадів і системи пероксидації крові, пригнічення антиоксидантного захисту організму. У крові збільшується кількість модифікованих форм ЛПНЩ, що володіють значним атерогенним потенціалом. Створюються реальні дисметаболічні умови для реалізації холестеринової агресії в органах-мішенях і формування ЛДС. Слід зазначити, що існує лінійна залежність між всмоктуванням холестерину і рівнем ЛПНЩ у плазмі крові (Пєтухов В.А., 2005).

Отримані дані свідчать про істотну корегуючу дію препарату Урсохол на нормалізацію обміну ліпідів, ліпопротеідів на тлі достовірної гепатопротекторної дії Урсохола, що виявилась в зниженні активності АЛТ, а також антихолестатичної дії препарату, вираженої в зниженні рівня ЛФ у хворих, що одержували Урсохол.

При застосуванні Урсохола не зареєстроване жодного випадку розвитку побічних або негативних ефектів, що вимагають скасування препарату.

ВИСНОВКИ

1. Застосування Урсохола в пацієнтів з ІХС, що сполучається із хронічним стеатогепатитом безпечно і ефективно в корекції порушень обміну ліпідів, ліпопротеінів.

2. Сполучене застосування Урсохола зі статинами дозволяє знизити дозу статинів при збереженні вираженого гіполіпідемічного ефекту в пацієнтів з ІХС на тлі хронічного стеатогепатита.

3. Застосування Урсохола ефективно поліпшує функціональний стан печінки. Препарат виявляє гепатопротекторну і антихолестатичну дію в пацієнтів з ІХС на тлі хронічного стеатогепатита.

Література

Буєвєров А.О. (2005) Можливості клінічного застосування урсодезоксіхолевої кислоти. Consilium Medicum. Гастроентерологія, 7(6): (http://www.consilium-medicum.com/media/consilium/05_06/460.shtml).

Півнів В.А. (2005) Ліпідний дистрес-синдром Савельєва: лікарі різних спеціальностей, поєднуйтеся! Фарматека, 6:28-33.

Степанов Ю.М., Філіппова А.Ю. (2006) Клінічні особливості плину неалкогольного стеатогепатита залежно від супутніх захворювань. Сучасна гастроентерологія., 3(29): 4–7 (http://www.vitapol.kiev.ua/sgastro/journals/G_2006_3/article01.pdf).

Топорков А.С. (2004) Застосування урсодезоксіхолієвої кислоти при хронічних вірусних гепатитах. Consilium Medicum (Гастроентерологія), 6(3): (http://www.consilium-medicum.com/media/gastro/04_03/14.shtml).

Федоров І.Г., Байкова І.Е., Нікітін І.Г., Сторожаков Г.І. (2004) Неалкогольний стеатогепатит: клініка, патогенез, діагностика, лікування. Російський медичний журнал, 2:46-49.

Харченко Н.В., Анохіна С.В., Бойко С.В. (2006) Нові підходи до корекції порушень ліпідного обміну у хворих з метаболічним синдромом. Сучасна гастроентерологія., 1(27): 36–39 (http://www.vitapol.kiev.ua/sgastro/journals/G_2006_1/article08.pdf).

Шипулин В.П., Долженко М.Н. (2006) Хронічний стеатогепатоз: проспективное дослідження функціонального стану серцево-судинної системи. Кримський медичний журнал, 3:12-16.

Щербініна М.Б., Литвяк Є.І. (2005) Вітчизняний препарат урсодезоксіхолієвої кислоти «Урсохол»: можливості терапії дискінезій жовчовивідних шляхів. Сучасна гастроэнтерол., 4(24): 80–84 (http://www.vitapol.kiev.ua/sgastro/journals/G_2005_4/article16.pdf).

Bertrandm.E.,Simoonsm.L.,Foxk.A.,Wallentinl.C.,Hammc.W.,Mcfaddene.,Defeyterp.J.,Specchttpg.,Ruzyllow.; Taskforceonthemanagementofacutecoronarysyndromesoftheeuropeansocietyofcardiology(2002)Managementofacutecoronarysyndromesinpatientspresentingwithoutpersistentst-segmentelevation.Eur.Heartj.,23(23):1809-1840.

Expertpanelondetection,Evaluation,andtreatmentofhighbloodcholesterolinadults(2001)Executivesummaryofthethirdreportofthenationalcholesteroleducationprogram(NCEP)Expertpanelondetection,Evaluation,Andtreatmentofhighbloodcholesterolinadults(Adulttreatmentpaneliii).JAMA,285(19):2486-2497.

Foxk.,Garciam.A.,Ardissinod.,Buszmanp.,Camicip.G.,Creaf.,Dalyc.,Debackerg.,Hjemdahlp.,Lopez-sendonj.,Marcoj.,Moraisj.,Pepperj.,Sechtemu.,Simoonsm.,Thygesenk.,Prioris.G.,Blancj.J.,Budaja.,Cammj.,Deanv.,Deckersj.,Dicksteink., Lekakisj., Mcgregork.,Metram.,Moraisj.,Osterspeya.,Tamargoj.,Zamoranoj.L.; Taskforceonthemanagementofstableanginapectorisoftheeuropeansocietyofcardiology; Esccommitteeforpracticeguidelines  (CPG)(2006)Guidelinesonthemanagementofstableanginapectoris:executivesummary: thetaskforceonthemanagementofstableanginapectorisoftheeuropeansocietyofcardiology.Eur.Heartj.,27(11):1341-1381.

Grundys.M.,Cleemanj.I.,Merzc.N.,Brewerh.B.Jr,Clarkl.T.,Hunninghaked.B.,Pasternakr.C.,Smiths.C.Jr,Stonen.J.;Nationalheart,Lung, andbloodinstitute;Americancollegeofcardiologyfoundation;Americanheartassociation(2004)Implicationsofrecentclinicaltrialsforthenationalcholesteroleducationprogramadulttreatmentpaneliiiguidelines.Circulation,110(2):227-239.

Smiths.C.Jr,Blairs.N.,Bonowr.O.,Brassl.M.,Cerqueiram.D.,Dracupk.,Fusterv.,Gottoa.,Grundys.M.,Mil- lern.H.,Jacobsa.,Jonesd.,Kraussr.M.,Moscal.,Ockenei.,Pasternakr.C.,Pearsont.,Pfefferm.A.,Starker.D.,Taubertk.A.(2001)AHA/Accscientificstatement:AHA/Accguidelinesforpreventingheartattackanddeathinpatientswwwhatheroscleroticcardiovasculardisease:2001update: Astatementforhealthcareprofessionalsfromtheamericanheartassociationandtheamericancollegeofcardiology. Circulation, 104(13): 1577-1579.

Van de Werf F., Ardissino D., Betriu A., Cokkinos D.V., Falk E., Fox K.A., Julian D., Lengyel M., Neumann F.J., Ruzyllo W., Thygesen C., Underwood S.R., Vahanian A., Verheugt F.W., Wijns W.; Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology (2003) Management of acute myocardial infarction in patients presenting with St-segment elevation. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J., 24(1): 28-66.