Статья № 46. Долженко М.М. (д.мед.н., професор кафедри кардіології і функціональної діагностики Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика)

«Активне лікування еректильної дисфункції у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями забезпечує ідеальну і ефективну можливість контролю інших серцево-судинних факторів ризику та поліпшити наслідки лікування» (Jackson G, Betteridge J, Dean J, et al. Int J Clin Pract. 2002;56:663-671.)

Чи потрібно врачу терапевтического профилю виявляти еректильну дисфункцію у пациента?

Усе частіше в останні роки в кабінеті лікаря пацієнти ставлять запитання про вплив лікарської терапії на розвиток еректильної дисфункції (ЕД), що, на жаль, є доведеним фактом ускладнення різних соматичних захворювань. З іншої сторони замовчування даної проблеми ні яким чином не призведе до її самостійного вирішення.

Слід зазначити, що лікарі амбулаторної ланки (терапевти, кардіологи, ендокринологи) не мають достатньої інформації про проблему ЕД у пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) і цукровим діабетом (ЦД) і способах її розв'язку. Це, з одного боку, приводить до низкого виявлення ЕД, а з іншого – до неефективного лікування і зниження якості життя пацієнтів.

Тільки 22,4% лікарів часто запитують пацієнтів про їхню сексуальну активність, 16,3% – цікавляться цим, якщо пацієнт молодше 45 років, 4,1% – ніколи не обговорюють, а більшість (57,1%) роблять це тільки у виняткових випадках. При призначенні лікарських препаратів 38,8% лікарів завжди враховують їхній вплив на сексуальну функцію, 57,1% роблять це досить рідко, якщо знають, що пацієнт сексуально активний, і тільки 4,1% лікарів не враховують вплив препаратів на сексуальну функцію через недолік інформації. При цьому 79,6% лікарів вважають транквілізатори групою препаратів, що найбільше негативно впливають на сексуальну функцію, 59%-β-блокатори, 22,4% – сечогінні і 12,2% вважають, що негативний вплив виявляють тільки антагоністи кальцію [3 ].

ЕД часто зустрічається в пацієнтів з ІХС і ЦД і є не тільки самостійною медичною проблемою, але і маркером набагато більш значимих у клінічному і прогностичному плані серцево-судинних захворювань. Широке викоМалтання в пацієнтів з ІХС і ЦД різних лікарських препаратів без обліку їх впливу на еректильну функцію може індукувати розвиток ЕД або збільшити вже наявні сексуальні проблеми. Своєчасне одержання інформації про наявність у пацієнта із ЦД ЕД повинне служити підставою для більш докладного обстеження серцево-судинної системи.

Який механізм розвитку еректильної дисфункції в пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями?

Згідно із сучасними поглядами основну роль у розвитку ЕД відводять монооксиду азоту [3], крім того розвитку ЕД суттєво сприяє виникаюче посилення вільнорадикального процесу і перекісного окиснення в тканинах полового члена [24].

Показано, що у хворих ІХС знижена продукція оксиду азоту (NO) – вазодилататора, що вивільняється з ендотелія судин кавернозних тіл при сексуальній стимуляції. У свою чергу, NO викликає підвищення рівня циклічного гуанозин-монофосфата (цгмф), який обумовлює розслаблення гладких м'язів кровоносних судин полового члена, що в підсумку приводить до збільшення припливу крові і виникненню ерекції. Зворотний процес – детумісценція – відбувається в результаті розщеплення цгмф у кавернозних тілах під дією ферменту – фосфодіестерази 5-го типу (ФДЕ5) [3,24].

Який механізм розвитку еректильної дисфункції в пацієнтів із цукровим діабетом?

У хворих із ЦД для виникнення й збереження ерекції найважливішу роль відіграє стан як вегетативної нервової системи, так і кровоносних судин (їх прохідність і еластичність). Відповідно, у розвитку ЕД при ЦД можна виділити цілий ряд факторів, що приводять до її виникнення, але в першу чергу – ураження нервів (діабетична нейропатія) і судинні порушення (діабетична мікро– і макроангіопатія). У пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу додатковий внесок у розвиток і підтримка ЕД вносить зниження рівня тестостерону, що проявляється не тільки зниженням полового потяга, але й веде до зменшення синтезу NO [3], вироблення якого є андрогензалежним процесом. Показано, що ЕД у чоловіків із ЦД корелює, крім віку, з рівнем глікозильованого гемоглобіну (Hba1c), наявністю периферичної й вегетативної нейропатії, ретинопатією, тривалістю цукрового діабету [3]. Крім того, приводити до порушення ерекції або збільшувати її плин можуть деякі лікарські препарати, прийняті хворими із цукровим діабетом для лікування супутніх захворювань або ускладнень – наприклад, β-блокатори, тіазидні діуретики, психотропні засоби.

Таким чином, розвитку ЕД, внаслідок дисфункції ендотелія і розвитку атеросклерозу, сприяють ті самі фактори – артеріальна гіпертензія, дисліпідемія, цукровий діабет, паління [53], і, невипадково, виявлена кореляція між ЕД і кількістю уражених атеросклерозом коронарних артерій [43].

Як часто зустрічається комбінація патології еректильної дисфункції й серцево-судинних захворювань?

Давно відома пряма кореляція між розвитком ЕД і серцево-судинними захворюваннями, а також цукровим діабетом (ЦД) [35,51,64]. По даним Burchardt M. et al. при проведенні анкетування ЕД зустрічається в 46% - 68% чоловіків з артеріальною гіпертензією [19,61]. Відомо, що підвищений артеріальний тиск може викликати ЕД навіть при відсутності атеросклерозу [55], оскільки при тривалій неконтрольованій артеріальній гіпертензії стінки артерій втрачають еластичність [13].

Поширеність ЕД у хворих ЦД типу 1 становить 30%, типу 2 – 66,7%. [3]. Вага ЕД при ЦД незалежно від його типу корелює із тривалістю захворювання, а при ЦД типу 2 – і з віком пацієнтів (Табл.1)..

Частота виявлення еректильної дисфункції у хворих соматичною патологією

Табл.1

 

Нозологія	% чоловіків з ЕД	Література
Артеріальна гіпертензія	44% - 48%	64,60
Цукровий діабет	62%-80%	64,60
Ожиріння	79%	64,
Гіперліпідемія	36% - 74%	64,60
Тютюнопаління	16% - 80%	64,60
Позитивні навантажувальні проби	56%	60
Значимий коронарний стеноз	40%	60

При розгляді питання про фактори ризику розвитку ЕД основна роль приділяється дисфункції судинного ендотелія (Мал 1).

Як впливає депресивний стан після гострого інфаркту міокарда на розвиток еректильної дисфункції?

На жаль, зміна стилю життя хворого після розвитку захворювань серцево-судинної системи в підсумку приводить до ЕД. Тривога або страх - один з найбільш важливих психологічних наслідків інфаркту міокарда (ІМ)[27,66] часто перешкоджає повній реабілітації після серцево-судинних захворювань [57] і часто веде до нездатності відновлення сексуальної активності пацієнтом [57,32,33]. Гострий інфаркт міокарда (ГІМ) і будь-яке наступне хірургічне втручання (наприклад, перкутанна трансторакальна коронарна ангіопластика) також можуть впливати на психологічний стан пацієнта щодо відновлення його ЕД [36].

Доведене, що в 42% чоловіків після первинного ГІМ і в 55% після повторного ІМ при вступі в блок інтенсивної терапії був діагностований тривожний розлад [23]. У відповідних групах, в 58% і 37% була діагностована депресія [23]. На жаль, у партнерів пацієнтів також може розвиватися тривожний розлад із приводу можливості розвитку повторного ІМ під час сексуальної активності [41], що у свою чергу приводить до дисгармонії у відносинах і складності переривання цього психологічно порочного кола (Мал.2).

Мал.2. Патологічний зв'язок кардіоваскулярної патології, цукровим діабетом, депресивних станів і еректильної дисфункції.

Раптова коронарна смерть під час сексуальної активності.

Міф або реальність?

Хоча імовірність раптової коронарної смерті під час сексуальної активності виключно низька [57], цей розповсюджений страх існує серед пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями і їх партнерів [41]. Навіть фізіологічні відповіді на сексуальне порушення – такі як збільшення ЧСС, ЧД, і перспірації – можуть бути неправильно інтерпретовані як симптоми серцево-судинної катастрофи [41].

Ризик розвитку ГІМ під час нормальної повсякденної активності становить близько 1 випадку на мільйон/годину для здоровішого чоловіка і 10 випадків на мільйон/годину для пацієнта з попереднім серцево-судинним захворюванням [57]. Сексуальна активність не більш стресорна стосовно міокарда, чим будь-яка рутинна повсякденна активність [50]. Сексуальна активність провокує розвиток ГІМ менш чим в 1% випадків [50,57]. Ризик виникнення ГІМ після сексуальної активності в пацієнта з ізольованим серцево-судинним захворюванням підвищується до ~ 30 випадків на мільйон/година протягом 2 годин після коітуса [50,57].

У той же час відомо, що від 9% до 34% пацієнтів, які були сексуально активні до ГІМ не змогли відновити активність надалі [32]. В 35% - 70% пацієнтів з ГІМ спостерігалося зниження частоти сексуальних контактів, а також зниження якості сексуального задоволення в порівнянні з рівнем до ГІМ [32,33].

Як впливає цукровий діабет на розвиток еректильної дисфункції?

При цукровому діабеті (ЦД) ЕД розвивається втроє частіше і на 10–15 років раніше, чим серед здоровіших осіб. Так, вона зустрічається в 62% чоловіків діабетиків а в 11% їх - важкому ступеня [61]. В 67% чоловіків з артеріальною гіпертензією в комбінації із ЦД виявляється ЕД, в 12% їх ЕД – важкому ступеня [61]. Крім того, препарати, використовувані для лікування артеріальної гіпертензії в комбінації із ЦД також можуть збільшувати або викликати ЕД [35,19,26].

Частота розвитку ЕД у чоловіків-діабетиків збільшується з віком і залежить від тривалості діабету. Так, у пацієнтів у віці до 30 років ЕД діагностується в 9-15% випадків, у віці від 30 до 60 років – більш ніж в 55% випадків, у віковій групі старше 70 років ЕД страждає до 95% хворих ЦД [25]. Слід зазначити, що ЕД частіше зустрічається при ЦД 2 типу. Імовірно, це пов'язане з виникненням ЦД 2 типу частіше в пацієнтів старших вікових груп [11]. Основними причинами органічної ЕД при ЦД є діабетична полінейропатія, макро- і мікроангіопатії [46]. Автономна полінейропатія є одним з основних патогенетичних факторів розвитку ЕД у хворих ЦД [48]; певне значення в патогенезі ЕД при ЦД може мати і ураження чутливих волокон периферичної нервової системи [8] (Табл.2).

На розвиток ЕД у більшості пацієнтів зі ЦД впливають психогенні фактори, які ускладнюють лікування органічних полових розладів. Найбільш часто зустрічаються депресивні й афективні розлади, синдроми нав'язливості і фобії. Так, депресія та афективні розлади зустрічаються в 15-20% чоловіків зі ЦД [35].

Як впливає медикаментозна терапія на розвиток еректильної дисфункції?

На основі емпіричних спостережень доведено, що в 25% випадків виникнення ЕД пов'язані із прийманням лікарських засобів [63,58]. Так, у Массачусетському дослідженні з вивчення питань старіння чоловіка (MMAS, 1994) встановлено, що частота ЕД становить 28% серед пацієнтів, що одержують лікування із приводу діабету, 39% серед кардіологічних пацієнтів, і 15% серед чоловіків-гіпертоників, що одержують антигіпертензивну терапію.

У випадку виявлення негативного впливу медикаментів на потенцію пацієнт може припинити приймання ліків або зменшити дозу, не повідомивши про це лікареві [7]. Із цієї причини в 15% випадків причиною для відмови від терапії послужили сексуальні порушення [1].

Для лікаря-кардіолога важливо правильно зорієнтувати пацієнта відповідно до його скарг на адекватне приймання медикаментозної терапії, особливо коли препарати необхідно приймати довічно. Деякі з них виявляють дія на центральні механізми ерекції (наприклад, антидепресанти, гіпотензивні препарати центральної дії), інші – взаємодіють із периферичними компонентами еректильної дуги на рівні кавернозних тіл ( β-блокатори). Деякі дані про вплив різних лікарських засобів на різні складові статевої активності чоловіків підсумовані в табл. 3 [2 ].(Табл.3).

Табл.3. Антигіпертензивні препарати і еректильна дисфункція.

Найчастіше виникнення ЕД зв'язують із застосуванням гіпотензивних засобів, зокрема – сечогінних препаратів тіазидного ряду та β-блокатори. На жаль, в 28% пацієнтів, що одержували протягом 6 місяців хлорталідон рекомендований АCС/АHA для тривалого приймання й в 11% пацієнтів, що одержували протягом 6 мес атенолол розвинулась ЕД [65]. Враховуючи ці дані можна зробити висновок, що широко застосовуваний на Україні, внаслідок своєї цінової доступності, препарат «тенорік», на жаль, має всі перераховані недоліки.

У багатоцентровому, подвійному сліпому, рандомізованому, плацебо-контрольованому дослідженні TOMHS пацієнти, що одержували хлорталідон, повідомили про вірогідно більш високу частоту ЕД через 24 мес у порівнянні із групою, що одержувала плацебо (17,1% проти 8,1%, р = 0,025). У той же час найбільш низька частота розвитку ЕД відзначалася при прийманні доксазозина. З іншої сторони частота розвитку ЕД для ацебутолола, амлодипіна та еналаприла була така ж, як у групі плацебо. І, що особливо важливо, у багатьох випадках ЕД не вимагала скасування медикаментозної терапії. [44].

При виборі гіпотензивної терапії слід також враховувати, що не всі β-блокатори можуть негативно впливати на сексуальну функцію чоловіків. У проспективному рандомізованому подвійному сліпому дослідженні показане, що терапія метопрололом протягом 4 міс не виявляє помітного впливу на сексуальну активність чоловіків [40] . Інший кардіоселективний β-блокатор бісопролол [17], не викликає погіршення ерекції, сприяючи збільшенню швидкості кровотока у пенільній артерії, тоді як aтенолол і, меншою мірою, метопролол підсилює ступінь прояву депресивних розладів, підвищує виразність тривожності та знижує копулятивну функцію. У бісопролола кількість ускладнень (12%) вірогідно нижче в порівнянні з атенололом і метопрололом (27,2% і 28,5% відповідно) [2]. Подібні дані відомі для небіволола.

Чи всі антигіпертензивні засобу викликають еректильну дисфункцію?

Взагалі, далеко не всі антигіпертензивні засоби викликають ЕД. Зокрема, на сьогоднішній день немає вказівок на здатність антагоністів кальцію й інгібіторів АПФ негативно впливати на чоловічу полову функцію. При порівнянні негативного впливу на полову функцію на тлі терапії лізиноприлом статева активність повністю відновилась до кінця 4-х місяців спостереження, тоді як у хворих, що приймали атенолол, не відновлювалась до кінця лікування. Відсоток хворих, що відзначили сексуальні розлади, також був вірогідно вище на тлі терапії атенололом у порівнянні із групою лізиноприла (17% і 3% відповідно) [38].

Відносно антагоністів ангіотензинових рецепторів відомо, що на тлі приймання валсартана відзначена навіть тенденція до підвищення сексуальної активності чоловіків. У групі пацієнтів, що почали приймати валсартан, через місяць число статевих актів на тиждень знизилася з 2,1 до 1,6, але після закінчення 16 тижнів показник сексуальної активності склав 2,7, а після пеходу на карведілол до кінця дослідження знизився до 0,9. У групі карведілола рівень сексуальної активності знизився з 2,2 до 1,1 до кінця першого місяця лікування і до 0,9 до кінця 16 тижнів спостереження, а після переходу на валсартан підвищився до 2,6. [37].

Спостерігалось підвищення статевої активності на тлі терапії антагоністом ангіотензина II лозартаном (50-100 мг на добу) протягом 12 тижнів у пацієнтів з статевою дисфункцією з 7,3% до 58,1% (р < 0,001). Крім того, збільшилась кількість пацієнтів з високою частотою статевої активності з 40,5% до 62,3%, (р = 0,001). Частота ЕД знизилась з 75,3% до 11,8%. [20].

Таким чином, при підвищеному ризику розвитку ЕД доцільно надавати перевагу антагоністам кальцію, інгібіторам ангіотензинперетворюючого ферменту та β-блокаторам, які меншою мірою впливають на статеву сферу [52], або антагоністам ангіотензинових рецепторів, які, можуть навіть трохи підвищувати сексуальну активність.

При необхідності призначення β-блокаторів (у хворих з артеріальною гіпертензією, ішемічною хворобою, з порушеннями ритму) препаратом вибору у хворих з підвищеним ризиком розвитку ЕД стає бісопролол, небіволол. Раціональним представляється комбінування гіпотензивних засобів у невеликих дозуваннях. Так, доведене, що спільне застосування бісопролола в дозі 2,5-10 мг на добу і гідрохлортіазида в дозі 6,25 мг на добу не викликає ЕД [59].

Як відбивається на розвитку еректильної дисфункції приймання гіполіпідемічної терапії?

Враховуючи останні рекомендації Європейського суспільства кардіологів і Асоціації кардіологів України все більш широке застосування в лікуванні ІХС і цукрового діабету здобувають гіполіпідемічні препарати. Давно відомо негативний вплив фібратів на чоловічу статеву функцію, вплив статинів тільки вивчається. Так, доведено, що порушення потенції вірогідно частіше зустрічаються серед пацієнтів, що одержували гіполіпідемічні засоби (12% у порівнянні з 5,6% у контрольній групі, р = 0,0029). [18]. Австралійський Комітет з побічних ефектів препаратів доклав про 42 випадки ЕД, викликаної симвастатином і розвиненої протягом 27 місяців від початку лікування, причому в 35 випадках симвастатин був єдиним препаратом, який приймали хворі [16].

Таким чином, можна зробити висновок, що існує чітка взаємозалежність між ЕД, серцево-судинними захворюваннями, депресією й цукровим діабетом. Крім того, ЕД, серцево-судинні захворювання й цукровий діабет мають багато загальних факторів ризику. Наявність ЕД може вказувати на наявність серцево-судинного захворювання або іншої супутньої патології. Серцево-судинні захворювання не є протипоказанням для лікування ЕД, яка часто визначається в кардіологічних пацієнтів[3,6,12,15,47]. Більшість кардіологічних пацієнтів можуть підтримувати статеву активність без підвищення ризику розвитку серцево-судинної патології.

Література

1. Арабідзе Г.Г., Арабідзе Гр. М. Клин. Фарм. Тер. 3, 49-52, 1999.

2. Верткін А.Л., Лоран О.Б., ТополянскийА.В. Російський Медичний Журнал, Том. 10, № 28, 2002.

3. Верткін А.Л., Демідов Н.А., Полупанова Ю.С. Проблема еректильної дисфункції. Поширеність еректильної дисфункції і її зв'язок із серцево-судинною патологією у хворих цукровим діабетом. - Consilium medicum. - 2005. - Т.7. - №11.

4. Лоран О.Б., Сегал А.С. Клімактеричні розлади в чоловіків. М., Видавництво OGGI Production, 1998 – 88 с.

5. Лоран О.Б., Щеплев П.А., Нестеров С.Н., Кухаркин С.А. Російський Медичний Журнал, Том8, № 3, 2000, с. 130-134.

6. Мазо Е.Б., Дмитрієв Д.Г., Гамидов С.І., Овчинников Р.І. Російський Медичний Журнал, Том 9, №23, 2001, с. 1077-1078.

7. Миколаїв А.Н. Російський медичний журнал, тому 9, № 13-14, 2001, с. 590-592/

8. Рагозин А.К. Еректильна дисфункція у хворих цукровим діабетом. Фарматека, №5, 2000, с. 48-54.

9. Щеплев П.А, Верткин А.Л. і соавт. Эректильная дисфункция: причини виникнення, діагностика, лікування. Методичні рекомендації № 54. Москва 2001.

10. Щеплев П.А, Тополянский А.В., Жиленко В.В., Носовицкий П.Б. Еректильна дисфункція й сердечно-судинні захворювання. Медична кафедра, №2, 2002, с. 68-73.

11. Alexander W. Sexual Dysfunction 1999:1(3).

12. Arruda-Olson AM, Mahoney DW, Nehra A, et al. JAMA. 2002;287:719-725.

13. Behr-Roussel D, Chamiot-Clerc P, Bernabe J et. al Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2002 Nov 7 [epub ahead of print].

14. Billups K і Friedrich S. Presented at AUA May 2000, Atlanta. Abstract 655.

15. Boulton A.J., Selam J.L., Sweeney M., Ziegler Diabetologia. 2001 Oct;44(10):1296-301.

16. Boyd I.W. Boyd IW. Ann Pharmacother 1996;30:1199.

17. Broekman C.P.; Haensel S.M.; Van de Ven L.L.; Slob A.K. J. Sex. Marital Ther., 29:325-31, 1992.

18. Bruckert E., Giral P., Heshmati H.M., Turpin G. J. Clin. Pharm. Ther., 21:2, 89-94, 1996.

19. Burchardt M, Burchardt T, Baer L, et al. J Urol. 2000;164:1188-1191

20. Caro J., Vidal J., Vicente J. et al. J Med Sci, 2001; 321: 336-41.

21. Carson CC. Cur Urol Rep. 2000, 1, 307-312.

22. Carson CC, Burnett AL, Levine LA, et al. Urology. 2002;60(suppl 2B):12-27.

23. Cay EL, Vetter N, Philip AE, et al. J Psychosom Res. 1972;16:425-435

24. Cellek S., Rodrigo J., Lobos E. et al. Br J Pharmacol. 1999 Dec;128(8):1804-12.

25. Chu N.V., Edelman SV. Diabetes and Erectile Dysfunction. Clinical Diabetes 2001:19(1).

26. Chun J, Carson CC. Urol Clin North Am. 2001;28:249-258

27. Crowe JM, Runions J, Ebbesen LS, et al. Heart Lung. 1996;25:98-107.

28. Cuellar De Leon A.J., Ruiz Garcia V., Campos Gonzalez J.C. et al. Med Clin (Barc). 2002 Oct 26;119(14):521-6.

29. Curr Atheroscler Rep. 2002 Sep;4(5):397-401.

30. De Berardis G., Franciosi M., Belfiglio M. et al. Diabetes Care. 2002 Feb;25(2):284-91.

31. Debusk R, Drory Y, Goldstein I, et al. Am J Cardiol. 2000;86:175-181.

32. Drory Y, Kravetz S, Florian V, et al. Cardiology. 1998;90:207-211

33. Drory Y, Kravetz S, Weingarten M. Am J Cardiol. 2000;85:1283-1287

34. Fedele D, Coscelli C, Cucinotta D, et. al. J Urol. 2001 Oct;166(4):1368-71.

35. Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, et al. J Urol. 1994;151:54-61.

36. Fitzgerald ST, Becker DM, Celentano DD, et al. Am J Cardiol. 1989;64:1108-1112

37. Fogari R., Corradi I., Poletti L. et al. J. of Hypertension, 17 (Suppl. 3), S 65, 1999.

38. Fogari R., Zoppi A., Corradi L. et al. Am. J. Hytertens, 11, 1244-1247. 1998.

39. Fox KM et al. - Circulation, 2001

40. Franzen D., Metha A., Seifert N. et al. Int J Impot Res. 2001 Dec;13(6):348-51.

41. Friedman S. Am J Cardiol. 2000;86(suppl):46F-50F.

42. Goldstein I., Lue T.F., Padma-Nathan H. et al. N. Engl J Med, 1998, 338, 1397-1404.

43. Greenstein A., Chen J., Miller H., et al.Int J Impot Res 1997; 9: 123-126.

44. Grimm R.H. Jr., Grandits G.A., Prineas R.J. et al. Hypertension, 29:8-14, 1997.

45. Guay A et al. Diabetes Spectrum Volume 11 Number 2, 1998, Page 101-111

46. Guay A. et. al. Int J Impot Res. 2001 Dec;13 Suppl 5:S47-50.

47. Hale T.M., Okabe H., Bushfield T.L. et al. J Urol. 2002 Jul;168(1):348-54.

48. Hecht M.J., Neundorfer B., Kiesewetter F., Hilz M.J. Neurol Res. 2001 Sep;23(6):651-4.

49. Iribarren I.M., Saenz de Tejada Y. Cur Opin Urol. 1999, 9: 547-551.

50. Jackson G, Betteridge J, Dean J, et al. Int J Clin Pract. 2002;56:663-671.

51. Johannes CB, Araujo AB, Feldman HA, et al. J Urol. 2000;163:460-463

52. Khan M.A., Morgan R.J., Mikhailidis D.P. Curr Med Res Opin. 2002;18(2):103-7.

53. Kloner RA, Speakman M. Curr Atheroscler Rep. 2002 Sep;4(5):397–401.

54. Martinez Jabaloyas J.M., Gil Salom M., Pastor Hernandez F. et al. Med Clin (Barc). 2002 Sep 13;119(8):281-5.

55. Mickley H. [In Process Citation]. Ugeskr Laeger. 2002 Oct 7;164(41):4760-4

56. Morales A. Gingell C., Collins M. et al. Int J Impot Res, 1998, 10:69-73.

57. Muller JE, Mittleman MA, Maclure M, et al. JAMA. 1996;275:1405-1409.

58. O'keefe M, Hunt DK. Med Clin N Am 1995; 79: 415-434

59. Prisant LM. Am J Hypertens. 2000;13(4 pt 2):129A. Abstract A050.

60. Pritzker MR. Circulation. 1999;100(suppl I). Abstract 3751.

61. Roth A, Kalter-Leibovici O, Kerbis Y, et al. Clin Cardiol. 2003;26:25-30

62. Rubanyi GM. J Cardiovasc Pharmacol. 1993;22(suppl 4):S1-S14.

63. Slag M.F., Morley J.E., Elson M.K., et al. JAMA, 249; 1736-1740, 1983.

64. Walczak MK, Lokhandwala N, Hodge MB, et al. J Gend Specif Med. 2002;5:19-24

65. Wassertheil-Smoller S., Blaufox M.D., Oberman A. et al. Ann. Intern. Med., 114:613-20, 1991.

66. Wrześniewski K. Psychother Psychosom. 1977;27:41-46.

67.