Статья № 2. Професор кафедри кардіології і функціональної діагностики
НМАПО ім.П.Л.Шупика
Долженко М.Н.
Отримані дані доказової медицини сприяли відновленню Европейських рекомендацій з лікування стабільної стенокардії і навесні 2006 року на сайті Европейського суспільства кардіологів (ESC) з'явились нові Рекомендації з лікування стабільної стенокардії, створені робочою групою на чолі зі знову вибраним президентом ESC професором Kim Fox (London, UK).
Метою рекомендацій є оптимізація профілактики, діагностики і лікувальної тактики всіх фахівців, які зустрічаються з лікуванням і веденням хворих зі стабільною стенокардією. Нові положення стосуються як нових діагностичних аспектів, визначення факторів ризику, так і розширення показів для інтервенційного лікування.
Яка роль приділяється блокаторам кальцієвих каналів у Европейських рекомендаціях з лікування стабільної стенокардії 2006 року?
Слід зазначити, що при нестабільній стенокардії блокатори кальцієвих каналів не рекомендується використовувати, хоча можливе застосування сповільнюючих ЧСС (верапаміл, дилтіазем) як альтернативу в постінфарктних пацієнтів без серцевої недостатності, які не можуть приймати бета-адреноблокатори.
Блокатори кальцієвих каналів мають відому протиішемічну дію. Можливе використання дигідроперідина тривалої дії - амлодипіна для застосування з антиангінальною і антиішемічною метою на додаток до бета-адреноблокаторів. Не варто застосовувати блокатори кальцієвих каналів при серцевій недостатності, хоча при необхідності можливий позитивний ефект при використанні амлодипіна у хворих з компенсованою серцевою недостатністю, при неможливості контролювати стан пацієнта нітратами, бета-адреноблокаторами.
При проведенні в метааналізі порівняння впливу бета-адреноблокаторів і блокаторів кальцієвих каналів була виявлена більша антиангінальна ефективність бета-адреноблокаторів, але толерантність до навантаження обох груп препаратів була однаковою.
Які є дані доказової медицини про проти ішемічну дії амлодипіна?
У пацієнтів із хронічною стабільною стенокардією препарат зменшує суб'єктивні і об'єктивні прояви захворювання [ 3,8,10]. При лікуванні амлодипіном знижуються частота нападів і число прийнятих таблеток нітрогліцерину, сумарна тривалість ішемії міокарда і частоти ішемічних епізодів при добовому моніторуванні ЕКГ, підвищується толерантність до фізичного навантаження.
Відомо, що амлодипін розширює коронарні судини і збільшує коронарний кровоток, причому не тільки в нормальних, але і ішемізованих ділянках міокарда [3]. Будучи вазодилятатором, препарат знижує після навантаження на роботу серця і потребу міокарда в кисні. Терапевтичній дії амлодипіна сприяє його сприятлива дія на ліпідний профіль крові.
Здатність усувати спазм коронарних артерій лежить в основі ефективності амлодипіна при стенокардії Принцметала [4,5,18]. Є дані про сприятливу дію при безбольовій ішемії міокарда [2,5,6,19].
Якими плейотропними властивостями володіє амлодипін, що підвищує його протиішемічну дію?
Важливу роль при лікуванні ІХС, очевидно, відіграє і здатність амлодипіна сповільнювати прогрес атеросклеротичних бляшок [13]. Стабілізація останніх і значне зниження ризику тромбозу під впливом амлодипіна продемонстровані в експериментальних і клінічних дослідженнях [10]. Крім того, цей препарат сприятливо впливає на агрегацію тромбоцитів, нейтралізує судинно-звужуючу дія ендотеліна-1, підвищений синтез якого спостерігається на початковій стадії інфаркту міокарда; запобігає викликаним інфарктом міокарда мерехтінню і фібриляції шлуночків [1].
Ще в 1993 році Nayler W.G. в експериментальних дослідженнях у тварин показав дозозалежну антиатерогенну дію амлодипіна, в основі якої лежать виражені антиоксидантні властивості препарату [14]. Амлодипін послабляє окиснення ліпопротеідів низької щільності і утвір вільних радикалів, необхідних для проникнення атерогенних ліпідів у судинну стінку, що сповільнює формування атеросклеротичних уражень. Ще один механізм антіатерогенної дії амлодипіна, можливо, обумовлений тим, що, зменшуючи перевантаження клітин іонами кальцію, ці препарати перешкоджають структурній перебудові судинної стінки [9].
Які існують сучасні методи діагностики антиатеросклеротичного ефекту терапії амлодипіном?
Визначення товщини інтимо-медії (ТІМ) каротидних артерій за допомогою ультрасонографії стало головним неінвазивним критерієм при оцінці антиатеросклеротичного ефекту терапії, використаним у великих клінічних дослідженнях. У дослідженні ARIC при збільшенні ТІМ загальної сонної артерії більше ніж 1 мм ризик розвитку інфаркту міокарда або інсульту зростав в 2-5 раз. У Ротердамскому дослідженні збільшення ТІМ на 0,16 мм супроводжувалося ростом ризику кардіальних і церебральних ускладнень в 1,4 рази, а в дослідженні CLAS збільшення ТІМ у хворих ІХС на 0,03 мм/рік відповідало 3-кратному підвищенню ризику кардиальних ускладнень [18].
Найбільш ранні результати, що свідчать про антіатерогенні властивості амлодипіна, були отримані в клінічному дослідженні REGRESS (Regression Growth Evaluation Statin Study) [12]. У 885 хворих ІХС, 536 з яких одержували антагоністи кальцію (амлодипін або ніфедипін), оцінювався вплив терапії правастатином на прогресування коронарного атеросклерозу. Не зважаючи на те що на тлі монотерапії антагоністами кальцію не спостерігалось динаміки коронарного атеросклерозу, у групі пацієнтів, що одержували комбінацію статина і амлодипіна, був відзначений найбільш виражений ефект у вигляді 50 %-ого зниження частоти появи нових ділянок атерогенеза в порівнянні з монотерапією статином.
Які є результати досліджень доказової медицини у відношенні антиатерогенної дії амлодипіна?
Першим великим проспективним клінічним дослідженням антиатеросклеротичної дії амлодипіна стало дослідження PREVENT (Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial) [16]. Протягом 36 місяців в 825 хворих ІХС і ангіографічно підтвердженим атеросклеротичним стенозом коронарних артерій (діаметр стенозу ≥ 30 %) оцінювалась динаміка коронарного і каротидного атеросклерозу та моніторувались усі випадки смертності і серцево-судинної захворюваності. У пацієнтів, що одержували амлодипін, вирогідно сповільнювалось прогресування атеросклеротичного процесу в каротидних артеріях. ТІМ сонних артерій, по даним ультрасонографії, зменшилась в середньому на 0,033 мм, тоді як у групі плацебо спостерігалось збільшення її товщини на 0,0126 мм (р = 0,007). Антиатерогенний ефект амлодипіна супроводжувався достовірним зниженням частоти всіх кардіоваскулярних ускладнень, включаючи фатальні і нефатальні випадки гострого інфаркту міокарда і інсульту (1,0 % проти 2,3 % у групі плацебо, р = 0,01).
Крім того, лікування амлодипіном сприяло зниженню частоти госпіталізацій у зв'язку з розвитком нестабільної стенокардії і застійної серцевої недостатності: загальне число таких госпіталізацій склало 4,9 % у групі амлодипіна проти 7,2 % у групі плацебо (р = 0,01). В основному ця відмінність було зв'язана зі значмим зниженням частоти випадків нестабільної стенокардії при прийманні амлодипіна (4,8 проти 6,9 %).
Терапія амлодипіном приводила і до зменшення потреби в реваскуляризації (4,5 проти 7,0 % у групі плацебо). Відмінностей у динаміку стенозування коронарних артерій в обох групах хворих через 3 року спостереження не було: зберігалась тенденція до подальшого зменшення просвіту судин на 0,095 і 0,084 мм при застосуванні амлодипіна і плацебо відповідно [16]. Аналіз клінічних даних протягом усього дослідження показав, що частота всіх клінічних ускладнень у групі амлодипіна в цілому була на 31 % нижче, чим у контрольній групі (р<0,05).
Які відомі результати застосування амлодипіна у хворих після реваскуляризації міокарда?
Результати, отримані в дослідженні CAPARES (Coronary Angioplasty Amlodipine Restenosis Study), де вивчали вплив амлодипіна на частоту рестенозів в 635 пацієнтів з ІХС, яким здійснювалась коронароангіопластика, також свідчили про те, що частота всіх клінічних ускладнень у групі амлодипіна знижувалась [11].
Так, у пацієнтів, що одержували амлодипін, спостерігались достовірні позитивні клінічні ефекти: зниження частоти повторних реваскуляризацій на 4,2 % (р = 0,02) і несприятливих серцево-судинних наслідків на 5,1 % (р < 0,05). Пацієнти, що отримували амлодипін, потребували повторної ангіопластики на 59 % рідше (p = 0,011), ніж в групі плацебо [11].
При аналізі комбінованої кінцевої крапки, що включала основні серцево-судинні події (повторну транслюмінальну коронарну ангіопластику, аортокоронарне шунтування, інфаркт міокарда, смерть) відзначалась виражена перевага амлодипіна перед плацебо: несприятливі наслідки були в 20 (6,9 %) хворих, що одержували амлодипін, і в 40 (13,6 %) хворих у групі плацебо.
Таким чином, у пацієнтів зі стенозуючим коронарним атеросклерозом амлодипін забезпечував гарні клінічні результати навіть при невеликій тривалості лікування (4 місяця), що не виключає значимість не тільки антиангінальніх і антиішемічних, але також і антиремоделюючих і антиатерогенних ефектів препарату.
Що показали результати рандомізованого багатоцентрового плацебо-контрольованого дослідження CAMELOT?
Найцінніші клінічні дані, що доводять наявність в амлодипіна антиатерогенного ефекту, були отримані зовсім недавно в багатоцентровому дослідженні CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis) [15].
Хворі були рандомізовані в 3 групи для лікування амлодипіном 5-10 мг/добу, еналаприлом 10-20 мг/добу або плацебо; тривалість спостереження склала 2 року.
У рамках дослідження CAMELOT було проведено подисследование NORMALISE (Norvasc for Regression of Manifest Atherosclerotic Lesions by Intravascular Sonographic Evaluation), що включало ангіографічне обстеження хворих із застосуванням методики IVUS (внутрішньосудинне ультразвукове сканування). По його результатах оцінювалась динаміка розміру атероми в коронарних артеріях.
При аналізі динаміки атеросклеротичного процесу в коронарних судинах було відзначене прогресування стенозу у всіх пацієнтів, але в групі амлодипіна воно було найменшим – на 0,5 % проти 0,8 і 1,3 % у групах еналаприла і плацебо.
Крім того, кореляційний аналіз показав наявність достовірного зв'язку між ступенем зниження АТ амлодипіном і прогресуванням стенозу. Найбільш значиме вповільнення прогресування атеросклерозу в групі амлодипіна спостерігалось в пацієнтів з АГ: приріст на 0,2 % проти 0,8 і 2,3 % у групах еналаприла і плацебо.
Отримані в дослідженні CAMELOT/NORMALISE дані стали першим доказом можливості гальмування атеросклеротичного процесу в коронарних судинах на тлі тривалого лікування амлодипіном.
У групі амлодипіна відзначалося зниження АТ (на 5/3 мм рт. ст.) і відносного ризику несприятливих кардіоваскулярних наслідків на 31 % у порівнянні із плацебо. Незважаючи на порівняний гіпотензивний ефект у групі еналаприла (зниження АТ на 5/2 мм рт. ст.), ризик досягнення первинної кінцевої крапки при застосуванні цього препарату зменшився лише на 15,3 % і не відрізнявся вирогідно від ризику в групі плацебо.
Порівняння частоти досягнення первинної кінцевої крапки в групах амлодипіна і еналаприла показало додаткове зниження на 19 % відносного ризику несприятливих серцево-судинних наслідків при застосуванні амлодипіна. При аналізі складових первинної кінцевої крапки найбільш частими наслідками були реваскуляризація і госпіталізація у зв'язку зі стенокардією, відносний ризик яких у групі амлодипіна зменшився на 27,4 і 42,2 % відповідно. У групі еналаприла частота розвитку окремих наслідків, що становили первинну кінцеву крапку, була нижче, чим у групі плацебо, однак ступінь зниження не досягала статистичної значимості.
Результати дослідження CAMELOT демонструють переваги антагоніста кальцію амлодипіна перед інгібітором АПФ еналаприлом при лікуванні пацієнтів з АГ і ІХС, що обумовлене, імовірно, наявністю в амлодипіна комплексного антиангінального, антиішемічного і антиатеросклеротичного ефекту.
Таким чином, амлодипін – перший антагоніст кальцію, антиатеросклеротичний ефект якого доведений у рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях.
Які є докази впливу амлодипіна на зниження ризику розвитку інфаркту та інсульту у хворих з АГ?
У дослідження ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) включали хворих АГ у віці 40-79 років, у яких були, принаймні, ще 3 із серцево-судинних факторів ризику – гіпертрофія лівого шлуночка, цукровий діабет типу 2, перенесений інсульт, чоловіча стать, вік > 55 років, мікроальбумінурія або протеінурія, обтяжений сімейний анамнез. Усього в дослідження були відібрано 19 342 хворих. У його «гіполіпідемічній» частини (ASCOT-LLA – Lipid Lowering Arm) 10 305 пацієнтів з рівнем загального холестерину не вище 6,5 ммоль/л (250 мг/дл), тобто близьким до норми, були рандомізовані до приймання аторвастатина в дозі 10 мг/добу або плацебо [17].
Слід зазначити, що ми, українські лікарі, звичайно не призначаємо таким хворим гіполіпідемічні засоби, обмежуючись тільки дієтою. З метою нормалізації АТ хворі обох груп одержували комбіновану гіпотензивну терапію, що включала амлодипін ± періндоприл або атенолол ± бендрофлуметіазид.
Первинною кінцевою крапкою дослідження була сумарна частота нефатального інфаркту міокарда і смерті від ІХС. Лікування передбачалось продовжувати протягом близько 5 років, однак «гіполіпідемічна» частина дослідження була завершено через 3,3 року по етичних причинах, тому що на цей термін була продемонстрована достовірна перевага терапії в підгрупі амлодипіна в комбінації з аторвастатином перед підгрупою атенолола в комбінації із плацебо [7].
Результати лікування не залежали від вихідного рівня загального холестерину. У пацієнтів з його значеннями 5,6 ммоль/л зниження ризику досягнення первинної кінцевої крапки було порівняним (на 35 і 37 % відповідно). Використання комбінації амлодипін ± періндоприл + аторвастатин забезпечувало зниження ризику розвитку фатального інфаркту міокарда і нефатальної ІХС на 48 % у порівнянні з комбінацією атенолол ± бендрофлуметіазид + плацебо. Відносно ризику фатального і нефатального інсульту перевага «нової» комбінації склала 44 %.
Нова стратегія лікування (антагоніст кальцію амлодипін, до якого при необхідності додають інгібітор АПФ періндоприл) у комбінації зі статином (аторвастатином) забезпечує істотні переваги в порівнянні із традиційної стратегій ( бета–адреноблокатор атенолол і тіазидний діуретик бендрофлуметіазид) у хворих АГ з різними факторами ризику, що було підтверджено результатами дослідження ASCOT.
Які можна зробити висновки з останніх досліджень по доказовій медицині по застосуванню амлодипіна?
Отже, на підставі отриманих результатів останніх досліджень доказової медицини по амлодипіну можна констатувати той факт, що дегідропирідиновий блокатор кальцієвих каналів 3-його покоління амлодипін у клінічних дослідженнях не тільки підтверджує високу ефективність і безпеку в пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями, але і демонструє наявність у нього антиангінальної, антиішемічної, антиатеросклеротичної дії, що асоціюється зі зменшенням частоти несприятливих серцево-судинних ускладнень, смертності і значно підвищує його клінічну цінність.
Література
1. Білоусов Ю.Б., Грацианская А.Н. Клінічна фармакологія амлодипіна (норваска). Москва, 1998/33
2. Бобрів В.О., Долженко М.М. Постінфарктна ішемія міокарда. - Київ. -2002. -200с.
3. Estrada TN, Soglietti H, Dimarco M, et al. Anti-ischemic properties of amlodipine, a new calcium antagonist, in patients with severe coronary artery disease: a prospective trial. Postgrad Med J 1991;67 (suppl. 5):S52-53. /32
4. Davies RF, Habibi H, Klinke WP, et al. Effect of amlodipine, atenolol and their combination on myocardial ischemia during treadmill exercise and ambulatory monitoring. Canadian Amlodipine/Atenolol in Silent Ischemia Study (CASIS) Investigators. Am Coll Cardiol 1995;25:619-25. /38
5. Deanfield JE, Detry JM, Lichtlen PR, et al. Amlodipine reduces transient myocardial ischemia in patients with coronary artery disease: double-blind Circadian Anti-Ischemia Program in Europe (CAPE Trial). J Am Coll Cardiol 1994;24:1460-67. /36
6. Deanfield JE, Detry JM, Sellier P, et al; CAPE II Trial Investigators. Medical treatment of myocardial ischemia in coronary artery disease: effect of drug regime and irregular dosing in the CAPE II trial. Am Coll Cardiol 2002;40:917-25. /37
7. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, for the ASCOT investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2005;366:895-906.//13
8. Deedwana PC, Chaitlin MD, Das SK, et al. Amlodipine once a day in a stable angina: double-blind crossover comparison with placebo. Clin Cardiol 1993;16:599-602. /31
9. Fleckenstein A, Frey M, John J, et al. Antihypertensive and arterial anticalcinotic effects of calcium antagonists. Am J Cardiol 1986;57:1D-10D. //3
10. Haria M, Wagstaff AJ. Amlodipine: a reappraisal of its pharmacological properties and therapeutic use in cardiovascular disease. Drugs 1995;50:560-86. /19
11. Jorgensen B, Simonsen S, Endresen K, et al. Restenosis and clinical outcome in patients treated with amlodipine after angioplasty: results from the Coronary Angioplasty Amlodipine Restenosis Study (CAPARES). J Am Coll Cardiol 2002;35: 592-99. //10
12. Jukema JW, Zwinderman AH, van Boven AJ, et al. The REGRESS Study Group: evidence for a synergistic effect of calcium channel blockers with lipid-lowering therapy in retarding progression with coronary atherosclerosis in symptomatic patients with normal to moderately raised cholesterol levels. Arterioscler. Thromb Vasc Biol 1996;16:425-30. // 8
13. Mason RP. Atheroprotective effects of long-acting dihydropyridine-type calcium channel blockers: evidence from clinical trials and basic scientific research. Cerebrovasc Dis 2003;16 (suppl. 3):11-17. /17
14. Nayler WG. Amlodipine. Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1993. //2
15. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004;292:2217-26. //11
16. Pitt B, Byington RP, Furberg CD, et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators. Circulation 2000;102:1503-10. //9
17.Sever PS, Dahlof B, Poulter N, Wedel H, et al, for the ASCOT Investigators ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial — Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2003; 361:1149-58. //12
18.Simon A, Gariepy J, Chironi G, et al. Intima-media thickness: a new tool for diagnosis and treatment on cardiovascular risk. J Hipertens 2002;20: 159-69. //7
19.Watanabe K, Izumi T, Miyakita Y, et al. Efficacy of amlodipine besilate therapy for variant angina: evaluation by 24-hour Holter monitoring. Cardiovasc Drugs Ther 1993;7:923-8. /35