Статья № 22 Долженко М.Н.

Відомо, що найбільш частою причиною смертності та інвалідності населення України представляють серцево-судинні захворювання, асоційовані з атеросклерозом. Одним з важливих факторів ризику розвитку атеросклерозу коронарних артерій, що є найчастіше морфологічним субстратом ішемічної хвороби серця (ІХС), є порушення ліпідного обміну. Показане, що при підвищенні рівня загального холестерину (ЗХС) більш 8,5 ммоль/л в 4 рази зростає ризик фатальних кардіоваскулярних захворювань, а при комбінації з артеріальною гіпертензією (АГ) – в 9 раз, у випадку наявності трьох факторів ризику: гіперхолестеринемії, палінні та АГ – в 16 раз [1, 2].

Однак, дисліпідемія стає до факторів ризику, що модифікуються, для корекції якої насамперед рекомендуються немендикаментозні методи впливу на ліпіди (гіполіпідемічна дієта, фізичні тренування, усунення факторів ризику – паління, артеріальна гіпертензія, ожиріння, цукровий діабет і ін.). Медикаментозна гіполіпідемічна терапія містить у собі інгібітори Гмк-Коа редуктази – статини, іонообмінні смоли, нікотинова кислота, фібрати, секвестранти жовчних кислот, препарати Омега-3 ЖК, есенційні фосфоліпіди, езетимб. Слід зазначити, що хірургічні методи лікування дисліпідемії (шунтування тонкого кишечнику, плазмаферез, аферез ліпопротеінів низкою щільності) втратили свою актуальність, внаслідок віддобуності доведеної ефективності [3, 4].

Результати великих досліджень по первинній і вторинній профілактиці серцево-судинних захворювань (CARE, LIPID, FLARE, MERCURY, REVERSAL, ESTABLISH, ФАРВАТЕР) довели ефективність застосування статинів у комбінації з іншими медикаментозними засобами, у зниженні ризику загальної та коронарної смертності, частоти «великих» коронарних подій, фатальних і нефатальних випадків інфаркту міокарда, потреби в реваскуляризації [5, 6, 7, 8, 9].

Статини проявляють гіполіпідемічні властивості, нормалізуючи рівень ХС ліпопротеінів низької та високої щільності (ЛПНЩ і ЛПВЩ), і виявляють плейотропні ефекти, що включають збереження/відновлення бар'єрної функції ендотелія, судинорозширювальні, антиішемічні, антитромботичні, антипроліферативні впливи на гладеньком”язеві клітини, протизапальні, що зменшують гіпертрофію лівого шлуночка, що запобігають остеопорозу, а також знижують насичення жовчі холестерином, розчиняють холестеринові камені [10, 11].

Препарати групи статинів знижують у середньому ХС ЛПНЩ на 20-60%, тригліцеридів на 10-20%, рівень ХС ЛПВЩ підвищують на 5-15%. Тривале (не менш 5 років) застосування статинів зменшує частоту ускладнень від ІХС і інших серцево-судинних захворювань на 25-40%. Гіполіпідемічний ефект при призначенні статинів наступає через 2-3 тижні від початку лікування, однак зниження серцево-судинних ускладнень проявляється не раніше 6-9 місяців [4, 12, 13].

Згідно із клінічними дослідженнями REVERSAL і ASTEROID застосування статинів у високих дозах (аторвастатин 80 мг/добу і розувастатин 40 мг/добу) протягом 18-24 місяців призводить до стабілізації процесу або регресії атеросклерозу в коронарних артеріях [14, 15].

Максимальну добову дозу статинів звичайно призначають пацієнтам, що мають дуже високий ризик розвитку атеросклерозу та/або з високими рівнями загального ХС і ХС ЛПНЩ. Однак збільшення дози статинів до максимальної ефективної обмежене в деяких пацієнтів. Застосування статинів у високій дозі тягне більш частий розвиток побічних ефектів у вигляді гіперферментемії, міопатії, рабдоміоліза. До того ж ризик розвитку побічних ефектів підвищується у випадку призначення статинів у комбінації з деякими медикаментозними засобами, а також при паренхіматозних захворюваннях печінки [5, 13].

В 0,1-3% випадків при прийомі статинів спостерігаються міалгії та міопатії, при розвитку яких активність креатинфосфокінази (КФК) підвищується в 5 і більш раз у порівнянні з нормальними значеннями. Рабдоміоліз відноситься до найважчих ускладнень терапії статинами, що проявляються міальгією, міопатією, м'язовою слабістю, підвищенням активності КФК більш 10 раз верхніх нормальних значень показника [16].

Підвищення активності печінкових ферментів АСТ і АЛТ спостерігається в 1-5% хворих. У випадку перевищення рівня нормальних значень одного з ферментів в 3 рази при двох послідовних вимірах, приймання статина припиняють. При поверненні рівня ферментів протягом короткого часу до нормальних значень, лікування відновляють тим же препаратом у меншій дозі або іншим статином [17].

Препарати групи статинів метаболізуються за участю ізоферментів 3А4 і 2С9 системи цитохрому P-450 у печінці. Конкурентне зв'язування ферменту препаратами, метаболізм яких також здійснюється через ті ж ізоферменти, веде до підвищення концентрації статинів у плазмі крові та посиленню їх токсичних впливів. Ізофермент цитохрому P-450 3А4 бере участь у метаболізмі наступних препаратів, застосовуваних у кардіологічних хворих: лідокаін, фелодипін, ніфедипін, верапаміл, варфарин; 2С9 – атенолол, диклофенак, варфарин. У випадку комбінації із зазначеними препаратами призначають мінімальну дозу статинів і не рідше 1 рази на місяць контролюють рівень печіночних ферментів і КФК у крові [3, 17].

Оскільки метою гіполіпідемічної терапії у хворих ІХС є зниження і збереження рівня загального ХС≤4,5 ммоль/л (175 мг/л); ХС ЛПНЩ ≤2,5 ммоль/л (100 мг/дл), досягнення її можливе при тривалому застосуванні препаратів, що не викликають небажані побічні реакції [3, 4, 17].

Нерідко у хворих ІХС і дисліпідемією виявляють ураження паренхіми в результаті метаболічних захворювань печінки. До метаболічних уражень печінки відносять неалкогольний стеатогепатит (НАСГ), що розвивається у хворих, що не вживають алкоголь у дозах, достатніх для ушкодження печінки. НАСГ часто діагностують при цукровому діабеті 2 типу (5%), надлишковій масі тіла (83%), гіперліпідемії (50%) [18, 19]. При ураженні паренхіми печінки та підвищенні рівня печінкових ферментів тривале приймання статинів у максимальних дозах, що дозволяють досягти цільового рівня загального ХС, ХС ЛПНЩ практично не здійснимо.

У розвитку НАСГ беруть участь багато етіологічних факторів: генетичні, нейрогуморальні, гемодинамічні та зовнішнього середовища [20]. Патогенез НАСГ погано вивчений, ведучими в розвитку захворювання вважають два основні механізми: окисний стрес і фактор некрозу пухлини-α (ФНО)/ ендотоксин-опосередковане ушкодження печінки.

Нагромадження жирів у печінці може бути наслідком надлишкового вступу вільних жирних кислот у печінку, посиленого синтезу жовчних кислот самою печінкою з ацетилкоензима А, при надлишковому вступі такого. Продукція тригліцеридів у гепатоциті перебуває в прямої залежності від вмісту в ньому жирних кислот, ацетилкоензима А, глюкози. У випадку переваги утворення тригліцеридів над синтезом ліпопротеідів і секрецією з гепатоцита у вигляді ліпопротеідів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), відбувається нагромадження жиру в гепатоциті.

У нормальній печінці вміст жиру не перевищує 1,5% від її маси, при підвищенні вмісту його до 2-3% формуються крапельки жиру, доступні візуалізації при світловій мікроскопії та визначають морфологічну картину стеатоза печінки. Ліпопротеіди дуже низької щільності під впливом ліпопротеідної ліпази крові розщеплюються до ЛПНЩ і жирних кислот, що веде до посилення процесів вільнорадикального окиснення ліпідів з нагромадженням продуктів перекісного окиснення ліпідів.

Гістологічні зміни в печінці у хворих НАСГ представлені помірною або вираженою крупнокрапельною жировою дистрофією і запаленням (лобулярним або портальним) при наявності або відсутності телець Маллорі; ознак фіброзу або цирозу; дегенерації та балонної дистрофії гепатоцитів [21].

Суб'єктивні ознаки захворювання відсутні або незначно виражені та включають слабкість, зниження апетиту, почуття швидкого насичення, вага, дискомфорт у правому підребер'ї. Важливими ознаками НСАГ є збільшення печінки та зміни результатів біохімічних проб печінки: збільшення в 2-3 рази рівня АСТ, АЛТ, зрідка - підвищення рівня гамма-глютамілтранспептидази (ГГТП). У деяких випадках з'являються ознаки холестатичного синдрому (підвищення лужної фосфатази). При ультразвуковому дослідженні органа виявляють збільшення печінки з підвищенням її ехогенності та ознаки жирового гепатоза. При комп'ютерній томографії внаслідок зменшення щільності органа визначають «більшу сіру печінку» [21, 22].

Позитивний вплив на біохімічні показники цитолізу та холестаза при НАСГ виявляє урсодезоксихолієва кислота (УДХК) [23, 24]. Застосування синтетичної УДХК почалось із середини минулого століття як препарату, що викликає денатурацію жовчі та розчинення дрібних жовчних каменів. У наступні десятиліття був виявлений позитивний вплив УДХК на функціональний стан печінки при багатьох первинних захворюваннях органа, а також при інших захворюваннях, що викликають вторинне ушкодження печінкової паренхіми.

Описані різноманітні механізми дії УДХК:

Холеретичний механізм:

- витиснення пулу токсичних гідрофобних жовчних кислот за рахунок конкурентного захоплення рецепторами в подвздошній кишці;

- стимуляція екзоцитоза в гепатоцитах шляхом активації Са-залежної α-протеінази, що обумовлює зменшення концентрації гідрофобних жовчних кислот;

- індукція бікарбонатного холереза, що підсилює виведення гідрофобних жовчних кислот.

Цитопротективний механізм:

- вбудовування УДХК у фосфоліпідний шар клітинної мембрани, у результаті якого відбувається стабілізація мембрани і підвищення стійкості до факторів, що ушкоджують.

Антиапоптотичний механізм:

- зниження концентрації іонізованого Са2+ у клітках, що перешкоджає виходу цитохрому Із з мітохондрій, що блокує активацію каспаз, а також апоптоз холангіоцитів.

Імуномодулюючий механізм:

- зменшення експресії молекул HLA I класу на гепатоцитах і HLA II класу на холангіоцитах, зниження продукції прозапальних цитокінів (МУЛ-1, 2, 6, ФНО-a, ИФН-γ).

Гіпохолестеринемічний механізм:

- зниження всмоктування холестерину в кишечнику, зниження синтезу холестерину в печінки, зниження екскреції холестерину в жовч.

Літолітичний механізм:

- зниження літогенності жовчі внаслідок формування рідких кристалів з молекулами холестерину, попередження утворення та розчинення холестеринових каменів.

Різноманітні ефекти УДХК визначають застосування препарату при гепатитах, токсичних ураженнях печінки, муковісцидозі та ін [25, 26].

Ефективність застосування УДХК при НАСГ у хворих ІХС була відзначена в недавніх дослідженнях, проведених у Росії та Україні [28, 29, 30]. Оскільки, незважаючи на відносно доброякісний плин НАСГ, у половині випадків відзначають прогресування патологічного процесу та зрідка формування цирозу печінки, призначення УДХК у хворих ІХС і гіперліпідемією є обґрунтованим [31].

У дослідженні, проведеному в 2006 р. в Україні вивчали функціональний стан печінки хворих з ІХС у комбінації із НСАГ, що одержали гіполіпідемічну терапію статинами і УДХК протягом трьох місяців.

Було відзначене зниження загального ХС на 23 – 24%, тригліцеридів на 40-41%, ЛПНЩ на 35-36%, ліпопротеідів дуже низької щільності на 25%, індексу атерогенності на 13-14%, підвищення ЛПВЩ на 42%. Значне зниження активності АЛТ (на 56%) спостерігали у хворих, що одержували статин і УДХК [29].

У дослідженні, проведеному під керівництвом академіка А.С. Логінова (1998), вивчали функціональний стан печінки хворих з вірусними хронічними гепатитами В або С, що одержували протягом трьох місяців УДХК. Було відзначено, що протягом 2-3 тижнів зменшуються клінічні прояви захворювання (астенодепресивний і диспептичний синдроми) [32]. Тенденцію до зниження активності лужної фосфатази, АСТ, АЛТ виявили в перші два тижні лікування, до кінця третього місяця застосування препарату показники вірогідно знизились в порівнянні з вихідними. Автори одержали до кінця дослідження зміни в ліпідному спектрі крові: ЛПНЩ знизились на 9,8%, ЛПВП збільшились на 20,3%. Крім дослідження ферментів печінки, ліпідного спектра крові були вивчені також зміни перекісного окислення ліпідів. Результати дослідників свідчили про вплив УДХК на метаболізм холестерину, синтетичні процеси в печінці та детоксикаційну функцію печінки.

По даним рандомізованого проспективного дослідження Cabezas Gelabert R (2004), що включив 48 пацієнтів з первинної або сімейної гіперхолестеринемією, що не відповідали на лікування симвастатином або аторвастатином, спільне приймання симвастатина 20 мг/добу і УДХК 300 мг/добу протягом 4 місяців виявився більш ефективним у зниженні рівнів холестерину ЛПНЩ у сироватці крові в порівнянні із прийманням тільки симвастатина в дозі 40 мг/добу (118,8 ±8,6 проти 154,8 ±12,2; відповідно; p = 0,0034) [33].

Слід зазначити, що додавання УДХК 300 мг/добу хворим, що одержували аторвастатин у дозі 20 мг/добу, призвело до значно більш вираженого зниження рівня ХС ЛПНЩ у сироватці крові в порівнянні з аторвастатином у дозі 40 мг/добу (94,6 ±6,1 проти 138,7 ±9,0; відповідно; p = 0,0037).

Результати дослідження показали ефективність застосування комбінованої терапії статинами в низьких дозах і УДХК у лікуванні пацієнтів з первинної або сімейної гіперхолестеринемією, що спочатку не відповідали на лікування симвастатином або аторвастатином. Автори відзначили, що додавання УДХК у дозі 300 мг/добу дозволило знизити дозу статинів у два рази, і добитись вираженого гіполіпідемічного ефекту [33].

Нами проведене самостійне дослідження з метою оцінки ефективності застосування УДХК (Холудексан 300 мг) у досягненні цитопротективної і посилення гіполіпідемічної дії статинів у хворих з НАСГ і хронічними формами ІХС.

У дослідженні брали участь 24 хворих, 10 чоловіків і 14 жінок ( середній вік 52,6 ± 4,8 року) з НАСГ і хронічними формами ІХС. Індекс маси тіла хворих становив 28,3 ± 5,4 кг/м2. В 20 хворих діагностували артеріальну гіпертензію 2-го типу, в 6 - ознаки хронічної серцевої недостатності (ХСН) I функціонального класу. У дослідження не включали хворих, що мають анамнестичні дані про фактори ризику розвитку токсичного, а також за результатами лабораторних методів дослідження, інфекційного ураження печінки.

При обстеженні пацієнтів в усіх визначили незначне збільшення печінки, підвищення в 1, 5-2 рази рівня АСТ, а також в 4 – підвищення АЛТ. Активність лужної фосфатази була підвищена в 7, рівень змісту білірубіну в сироватці крові залишався нормальним. При ультразвуковому дослідженні печінки, виконаному всім хворим, виявлена гіперехогенність, обумовлена дифузною жировою інфільтрацією органа. В 3 пацієнтів виконана комп'ютерна томографія печінки, при якій візуалізувалась типова картина НАСГ. При серологічному дослідженні в жодного хворого не були виявлені ознаки інфікування вірусами гепатитів В та С .

Дослідження ліпідного спектра крові (загальний ХС, ЛПНЩ, ЛПВЩ, тригліцериди, індекс атерогенності), рівень показника системного запалення ( С-реактивний протеїн), а також трансамінази, вміст білірубіну, лужної фосфатази досліджували до лікування та через місяць після призначеного лікування.

Усі пацієнти отримували антигиіпертензивні, антитромбоцитарні препарати і лікарські засоби, що коригують ХСН. Статини (аторвастатин у дозі 10 мг/добу) були призначені після обстеження.

Хворих розподілили на дві групи: перша група (n=11) одержувала додатково УДХК (Холудексан, World Medicine) 300 мг 2 рази в добу; друга група (n=13) УДХК не одержувала.

При аналізі результатів дослідження виявлене зниження загального ХС на 9,5%, тригліцеридів на 21% у хворих обох груп. Зниження ЛПНЩ на 11,2% (p<0,02) відзначили в першій групі, на 8,7% - у другий; підвищення ЛПВЩ на 2,3 % у першої, без значних змін показника в другій групі.

Зниження активності АСТ (на 13%) і АЛТ (на 5,6%) відзначали у хворих першої групи, що одержували УДХК, разом з тим у другій групі показники не змінились, а в 3 хворих АСТ до кінця дослідження була збільшена в 3 рази, що послужило причиною скасування статинів.

Отримані результати короткострокового дослідження ефективності УДХК (Холудексан 300 мг) і статинів при НАСГ і ІХС вказують на обґрунтованість застосування препаратів з метою досягнення гіполіпідемічного та цитопротективного ефекту, а також відсутність небажаних реакцій при їхній комбінації.

Таким чином, УДХК (Холудексан 300 мг) у комбінації зі статинами, імовірно, виявляє, що потенціює гіполіпідемічну дію, що веде до нормалізації ліпідного спектра у хворих ІХС і НСАГ. Разом з тим, на тлі комбінації препаратів не відбувається погіршення метаболічної функції печінки .

Література

1. Шальнова С.А., Деєв А.Д, Оганов Р.Г. Фактори, що впливають на смертність від серцево-судинних захворювань у російській популяції. Кардіоваскулярна терапія та профілактика, 2005, 4(1):4-8.

2. Гогін Е.Е., Бубнова М.Г., Ткачева О.Н. і ін. Як запобігти трагічному розвитку подій у кардіологічного хворого? Лечащий Врач 2007;03.

3. Fox K., Garcia M.A., Ardissino D. et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: the Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2006,27(11):1341-1381.

4. Smith S.C.Jr, Allen .J, Blair S.N. et al. AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease: 2006 Update. Circulation 2006; 113: 2363-72.

5. Граціанский Н.А., Ваулін Н.А. Застосування ліпідмодулюючих засобів при ускладненому перебігу коронарної хвороби серця. Бюлетень експериментальної біології та медицини 2007; 2: 67-75.

6. Засіків А.В., Зубарєв М.Ю., Трипотень М.І. і ін. Рандомізоване дослідження «ФАРВАТЕР»: ефект аторвастатина 10 і 20 мг/добу на рівень ліпідів, С-реактивного білка та фібриногену у хворих ІХС і дисліпідемією. Русявий мед ж 2006;14(10):1-6.

7. Collhoun HM, Betteridge DJ, Durrington P.N. et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004;364(9435):685-96.

8. Pearson TA et al. The Lipid Treatment Assessment Project (L-TAP). A multicenter survey to evaluate the percentages of dyslipidemic patients receiving lipid-lowering therapy and achiving low-density lipoprotein cholesterol goals. Arch Intern Med 2000;160:459-467.

9. Ballantyne CM, Bertolami M, Hernandez Garcia HR et al. Achieving LDL cholesterol, non-hdl cholesterol, and apolipoprotein B target levels in high-risk patients: Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapy (MERCURY) II. Am Heart J 2006; 151: 975.e1-975.e9.

10. Ganse E.V, Laforest L, Alemao E. et al. Lipid-modifying therapy and attainment of cholesterol goals in Europe:the Return on Expenditure Achieved for Lipid Therapy (REALITY) study. Current Medical Research and Opinions 2005;21(9):1389-1399.

11. Okazaki S., Yokoyama T., Katsumi Miyauchi K. et al. Early Statin Treatment in Patients With Acute Coronary Syndrome. Demonstration of the Beneficial Effect on Atherosclerotic Lesions by Serial Volumetric Intravascular Ultrasound Analysis During Half a Year After Coronary Event: The ESTABLISH Study. Circulation, 2004; 110: 1061-1068.

12. Schrott H., Fereshetian A.G. , Knopp R.H. et al. A Multicenter, Placebo-Controlled, Dose- Ranging Study of Atorvastatin. J Cardiovasc Pharmacol Ther 1998; 3(2):119-124.

13. Grundy S.M., Cleeman J.I., Merz C.N., et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004;110(2):227-239.

14. Nissen S.E, Tuzcu E.M., Schoenhagen P., et al. REVERSAL Investigators. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291(9): 1071-1080.

15. Nissen S.E., Nicholls S.J., Sipahi I. et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis; the ASTEROID trial. JAMA 2006; 295(13): 583-584.

16. Alsheikh-Ali A.A., Maddukuri P.V., Han H., Karas R.H. Effect of the Magnitude of Lipid Lowering on Risk of Elevated Liver Enzymes, Rhabdomyolysis, and Cancer. Insights From Large Randomized Statin Trials. J Am Coll Cardiol 2007;50:409-418.

17. Діагностика та корекція порушень ліпідного обміну з метою профілактики і лікування атеросклерозу. Російські рекомендації, III перегляд 2007. Додаток ж. «Кардіовасулярна терапія та профілактика».

18. Lee R.G. Nonalcoholic steatohepatitis: a study of 49 patients. Hum Pathol 1989;20:594-598.

19. Ільченко Л.Ю. Фармакокорекція та немедикаментозні методи лікування ожиріння у хворих неалкогольним стеатогепатитом. Фарматека 2006;12 (146).

20. Івашкін В.Т., Шульпекова Ю.О. Неалкогольний стеатогепатит. Русявий мед ж 2000;2(2).

21. Шерлок Ш., Дули Дж. Захворювання печінки та жовчних шляхів: Практ. рук.:Пер. с англ..Під ред. З.Т.Апросиной, Н.А.Мухіна. М.:Гэотар Медицина, 1999. 864.

22. Хвороби печінки та жовчовивідних шляхів: Рук-У для лікарів. Під ред. В.Т.Івашкіна. М.:ТОВ "Издат. будинок " М-Вести", 2002;416.

23. Holoman J., Glasa J., Kasar J. et al. Serum markers of liver fibrosis in patients with non-alcocholic steatohepatitis (NASH). Correlation to morphology and effect of therapy. J Hepatol 2000;32:210.

24. Надинская М.Ю. Дослідження застосування урсодезоксихолевої кислоти в гематології з позиції медицини, заснованої на наукових доказах. Consilium medicum 2003;6:318-322.

25. Lazaridis K.N., Gores G.J., Lindor K.D. Ursodeoxycholic acid mechanisms of action and clinical use in hepatobiliary disorders. J Hepatol 2001;35:134-46.

26. Буеверов А.О. Можливості клінічного застосування урсодезоксихолевої кислоти. Consilium Medicum 2005. Гастроентерологія, 7(6): (http://www.consilium-medicum.com/).

27. StojakovicT, Putz-Bankuti C, Fauler G, Scharnagl H, Wagner M, Stadlbauer V, Gurakuqi G, Stauber RE, März W, Trauner M. Atorvastatin in patients with primary biliary cirrhosis and incomplete biochemical response to ursodeoxycholic acid. Hepatology 2007 Aug 1.

28. Федоров І.Г., Байкова І.Е., Нікітін І.Г., Сторожаков Г.І. Неалкогольний стеатогепатит: клініка, патогенез, діагностика, лікування. Ріс мед ж 2004;2:46-49.

29. Долженко М.Н. Пацієнт із ішемічною хворобою серця та хронічним стеатогепатитом: як проводити гіполідемічну корекцію? Укр мед ж 2007;1(57).

30. Шипулин В.П., Долженко М.Н. Хронічний стеатогепатоз: проспективне дослідження функціонального стану серцево-судинної системи. Крим мед ж 2006;3:12-16.

31. Раціональна фармакотерапія захворювань органів травлення. Під ред. В.Т.Івашкіна, Т.Л.Лапіній. М.:Литерра, 2006;552 с.

32. Топорков А.С. Застосування урсодезоксихолевой кислоти при хронічних вірусних гепатитах. Consilium medicum 2004;3(6) (http://www.consilium-medicum.com/).

33. Cabezasgelabertr.Effectofursodeoxychttpcacidcombinedwithstatinsinhypercholesterolemiatreatment:aprospectiveclinicaltrial.Revclinesp.2004Dec;204(12):632-5.