РЕЗИСТЕНТНАЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ :

механизмы возникновения, диагностика и подходы к лечению

(методические рекомендации)

Киев -2009

Учреждение-разработчик:

Национальная медицинская академия последипломного образования

 им. П.Л.Шупика МЗ Украины

Учреждение-соразработчик:

Харьковский ГУ “Институт терапии им. Л.Т.Малой АМН Украины”

Авторы:

Чл.-кор. НАН та АМН Украины

Д.м.н., профессор В.А.Бобров 8-044 (275-66-33)

К.м.н., доц. И.В.Давыдова 8-044 (275-67-69)

Д.м.н., профессор М.Н.Долженко 8-044(275-67-69)

Ст. науч. сотр., к.м.н. С.Н.Пивовар

Л.В.Клименко 8-044 (275-67-69)

Н.А.Перепельченко 8-044 (275-67-69)

 

 

Рецензент:

Доктор медицинских наук, профессор                                           Ю.Н.Сиренко

 

Председатель проблемной комиссии

“Кардиология”МЗ та АМН Украины

академик АМН Украины                                                                  Г.В.Дзяк

СОДЕРЖАНИЕ

 

Введение…………………………………………………….....................................................	3
Определение понятия «резистентная артериальная гипертензия» и ее распространенность …………………………………………………………………………..	5
Характеристика больных с резистентной артериальной гипертензией…………………….
Причины резистентной артериальной гипертензии………………………………………….
Псевдорезистентность…………………………………………………………………
Факторы образа жизни……………………………………………………………..
Лекарственные средства, негативно влияющие на уровень АД..................................
Симптоматическая артериальная гипертензия………………………………….…………
Обструктивное апноэ сна………………………………………………………….
Первичный альдостеронизм……………………………………………………………..
Феохромоцитома…………………………………………………………………………..
Синдром Кушинга……………………………………………………………………….
Паренхиматозные заболевания почек…………………………………………………...
Реноваскулярная артериальная гипертензия……………………………………………
Коарктация аорты……………………………………………………………………….
Первичный гиперпаратиреоз…….………………………………………………..
Акромегалия………………………………………………………………………..
Лечение резистентной артериальной гипертензии………………………………….….
Немедикаментозная коррекция ……………………………………………………….
Лечение симптоматической артериальной гипертензии………………………….
Медикаментозное лечение резистентной артериальной гипертензии………….
Заключение……………………………………………………………………………………..
Список литературы…………………………………………………………………………….

ВВЕДЕНИЕ

 

 

В июне 2007 года в Милане состоялся 13–й Конгресс Европейского общества по артери-альной гипертонии (ЕОАГ). На международном форуме были представлены новые рекомендаций по лечению артериальной гипертонии (АГ) Европейского общества по артериальной гипертонии – Европейского общества кардиологов (ЕОАГ–ЕОК) [The Task Force for the management of arte-rial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiolody. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105–1187.]. Предыдущая версия рекомендаций ЕОАГ/ЕОК была издана в 2003 г. [European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines Committee. J Hypertens 2003; 21: 1011 – 1053.]. В течение последующих нескольких лет появились новые данные, что послужило поводом для внесения изменений в руководство.

По данным Национального исследования здоровья и питания США (National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES) только у 53% больных АГ артериальное давление (АД) поддается лечению и соответствовало целевым уровням (140/90 мм. рт. ст.) [Hajjar I, Kotchen TA. Trends in prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the United States, 1988–2000. JAMA. 2003; 290:199 –206.]. При анализе данных Фремингемского исследования было отмечено, что только у 48% участников АД колебалось в пределах 140/90 мм. рт. ст. и у 40% лиц пожилого возраста (старше 75 лет) было опти­мальным [Lloyd-Jones DM, Evans JC, Larson MG, O’Donnell CJ, Rocella EJ, LevyD. Differentialcontrolofsystolicanddiastolicbloodpressure: factorsassociatedwithlackofbloodpressurecontrolinthecommunity. Hypertension. 2000;36:594 –599.]. По данным седьмого отчета Объединенного национального комитета по профилактике, выявлению, оценке и лечению повышенного АД (JNC-7), в группах вы­сокого риска, в частности у пациентов с сахарным диабе­том (СД) и хроническими заболеваниями почек (ХЗП), у которых уровень оптимального АД должен быть более низким, больных с неконтролируемым АД значительно больше. Среди участников NHANESу 37% пациентов с ХЗП уровень АД составил 130/80 мм. рт. ст., и только у 25% пациентов с СД - 130/85 мм рт. ст. [Hajjar I, Kotchen TA. Trends in prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the United States, 1988–2000. JAMA. 2003; 290:199 –206.].

С учетом большого числа больных у которых не удается достичь целевых цифр (около 40 % всех пациентов) несмотря на современную гипотензивную терапию, Американская Ассоциация Сердца подготовила и опубликовала в апреле 2008 научный отчет по диагностике и лечению резистентной АГ (www.hyper.ahajournals.org).

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОНЯТИЯ «РЕЗИСТЕНТНАЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ» И ЕЕ РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ

Согластно определению Американской Ассоциации Сердца, состояние, при котором показатели АД остаются выше целевого уровня, не­смотря на прием комбинации трех антигипертензивных препаратов, обозначается как резистентнаяартериальная гипертензия (РАГ) [ResistantHypertension: Diagnosis, Evaluation, andTreatment: AScientificStatementFromtheAmericanHeartAssociationProfessionalEducationCommitteeoftheCouncilforHighBloodPressureResearch/ DavidA. C., DanielJ., StephenT. // Hypertensionaha. – 2008, Apr. – P. 1403-1419.]. При этом указывается, что один из гипотензивных лекарственных средств должен быть диурети­ком и все препараты должны быть назначены в оптимальных дозировках.

На сегодняшний день единственно большим иссле­дованием, в котором изучали РАГ, является ALLHAT. Внемпринималиучастиеболее33 тыс. пациен­тов[The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002;288:2981–2997.].В течение 5 лет наблюдения у 34% больных АД осталось неконтролируемым (при приеме двух препаратов) [Cushman WC, Ford CE, Cutler JA, Margolis KL, Davis BR, GrimmRH, Black HR, Hamilton BP, Holland J, Nwachuku C, PapademetriouV, Probstfield J, Wright JT, Alderman MH, Weiss RJ, Piller L,BettencourtJ, WalshSM, fortheALLHATCollaborativeResearchGroup. Success and predictors of blood pressure control in diverse NorthAmerican settings: the Antihypertensive and Lipid-Lowering andTreatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). J Clin Hypertens.2002;4:393– 404.]. В конце исследования 27% пациентовпринимали три лекарственных средства. Также 49% боль­ным назначали 1 -2 препарата (для контроля АД), в то время  как 50% пациентов нуждались в приеме трех препаратов  и более. Однако можно недооценить уровень резистентной АГ в связи с тем, что пациенты с АГ, плохо поддающейся ле­чению, не принимали участия в этом исследовании.

Прогноз для больных с РАГ (по сравнению с более легкой формой АГ) специально не рассматривался, но предположительно он неблагоприятный в связи с дли­тельным течением плохо контролируемой АГ и опреде­ленным количеством факторов риска развития сердечно­сосудистых заболеваний, таких как СД, обструктивное апноэ сна, гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), ХЗП. Неизвестно также, снижается ли риск развития сердечно­сосудистых событий при адекватном лечении резистент­ной АГ. Однако преимущества адекватной терапии очевидны. В исследованиях VeteransAdministrationcooperativestudiesнаблюдалось снижение частоты сердечно-сосудистых заболеваний на протяжении 18 месяцев на 96 % при назначении трех антигипертензивных препаратов (по сравнению с плацебо) среди пациентов с диастолическим АД 115-129 мм.рт.ст.) [Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Effectoftreatmentonmorbidityinhypertension: resultsinpatientswithdiastolicbloodpressureaveraging115–129 mmHg. JAMA. 1967;202:1038 –1034.].

 

ПРИЧИНЫ РЕЗИСТЕНТНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

АД остается неконтролируемым в связи с постоянным повышением систолического АД (САД). Среди участ­ников Фремингемского исследования 90% достигли требуемого диастолического артериального давления (ДАД) и только 49% - требуемого САД [Lloyd-Jones DM, Evans JC, Larson MG, O’Donnell CJ, Rocella EJ, LevyD. Differentialcontrolofsystolicanddiastolicbloodpressure: factorsassociatedwithlackofbloodpressurecontrolinthecommunity. Hypertension. 2000;36:594 –599.]. Та­кая разница увеличивается с возрастом. Исследование ALLHATпродемонстрировало подобные результаты, в котором только 67% участников смогли достичь оптимального САД (< 140 мм.рт.ст.), в то время как 92% — оптималь­ного ДАД (90 мм рт. ст.) [Cushman WC, Ford CE, Cutler JA, Margolis KL, Davis BR, Grimm RH, Black HR, Hamilton BP, Holland J, Nwachuku C, Papademetriou V, Probstfield J, Wright JT, Alderman MH, Weiss RJ, Piller L, BettencourtJ, WalshSM, fortheALLHATCollaborativeResearchGroup. Success and predictors of blood pressure control in diverse North American settings: the Antihypertensive and Lipid-Lowering and Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JClinHypertens. 2002;4:393– 404.].

При проведении анализа данных Фремингемского исследования обнаружено,   что   наиболее сильным предвестником неконтролируемого АД был возраст. Среди лиц старческого возраста только ¼ пациентов смогла достичь оптимального САД по сравнению с тако­выми пожилого возраста [Lloyd-Jones DM, Evans JC, Larson MG, O’Donnell CJ, Rocella EJ, LevyD. Differentialcontrolofsystolicanddiastolicbloodpressure: factorsassociatedwithlackofbloodpressurecontrolinthecommunity. Hypertension. 2000;36:594 –599.]. Также предвестниками не­контролируемого АД были ГЛЖ и ожирение (индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м²).

Для ДАД наиболее неблагоприятным фактором было ожирение. Только у 1/3 пациентов с ожирением было до­стигнуто оптимальное ДАД по сравнению с худощавыми пациентами с ИМТ < 25 кг/м². При анализе данных Фремингемского исследования выявлено, что первона­чально высокое САД было также связано с отсутствием возможности достичь оптимального АД [Lloyd-Jones DM, Evans JC, Larson MG, Levy D. Treatment and control ofhypertensioninthecommunity: aprospectiveanalysis. Hypertension. 2002;40:640–646.7].

В исследовании ALLHATпредвестниками резистент­ности к лечению (необходимость назначения более двух антигипертензивных препаратов) были: пожилой возраст, первоначально высокое САД, ГЛЖ, ожирение, а также наличие ХЗП (уровень креатинина в плазме > 1,5 мг/дл).

Существуют доказательства, что больные с РАГ имеют особенный генотип. В одном из нескольких генетических ис­следований пациентов с резистентной АГ были обследо­ваны 347 лиц на наличие мутаций β- и γ-субъединиц на­триевых каналов эпителиоцитов [Hannila-Handelberg T, Kontula K, Tikkanen I, Tikkanen T, Fyhrquist F, Helin K, Fodstad H, Piipo K, Miettinen HE, Virtamo J, Krusius T, Sarna S, GautschiI, SchildL,  HiltunenTP. Common variants of the beta and gamma subunits of the epithelial sodium channel and their relation to the plasma renin and aldosterone levels in essential hypertension. BMCMedical Genetics. 2005;6:4 doi:10.1186/1471–2350–6–4.]. Мутации в этих субъединицах могут вызвать синдром Лиддла — редкую моногенную форму АГ. Мутации β- и γ–субъединиц натриевых каналов эпителиоцитов чаще встречаются у па­циентов с резистентной АГ. Наличие данных изменений в генах связано с увеличением экскреции натрия с мочой по отношению к уровню ренина в плазме, но не связано с уровнем альдостерона и активностью ренина. Фермент CYP3A5 играет важную роль в метаболизме кортизола и кортикостероидов, частично в почках. Аллель CYP3A5 у афроамериканиев связан с высоким САД [Givens RC, Lin YS, Dowling ALS, Thummel KE, Lamba JK, Schuetz EG, Stwart PW, Watkins PB. CYP3A5 gentoype predicts renal CYP3A activity and blood pressure in healthy adults. J Appl Physiol. 2003;95: 1297–1300.] ирезистентностьюклечению[Ho H, Pinto A, Hall SD, Flockhart DA, Li L, Skaar TC, Cadman P, O’Connor DT, Wagner U, Fineberg NS, Weinberger MH. Associationbetween CYP3A5 genotype and blood pressure. Hypertension. 2005;45:294–298.]. Хотя данные исследования прово­дили среди небольшого количества пациентов, результа­ты являются провокационными и требуют определения генотипа, который может влиять на резистентность к ле­чению.

Таким образом, факторами, ассоциированными с РАГ могут быть:

• Пожилой возраст.         
• Высокий уровень САД.
• Ожирение.
• Чрезмерное употребление соли.
• Хронические заболевания почек.
• Сахарный диабет.
• Гипертрофия левого желудочка.
• Негроидная раса.
• Женский пол.
• Генетические особенности.

 

  Псевдорезистентность.

  Неточное измерение АД может привести к постановке диа­гноза РАГ. Две наиболее распространенные ошибки, такие как измерение АД до того, как пациент успокоится, и использование слишком маленькой манжет­ки, приводят к ложному определению высокого АД [Pickering TG, Hall JE, Appel LJ, Falkner BE, Graves J, Hill MN, Jones DW, KurtzT, ShepsSG, RocellaEJ. Recommendations of blood pressure measurement in humans and experimental animals. Part 1: blood pressure measurement in humans. A Statement for Professionals from the Subcommittee of Professional and Public Education of the American Heart Association Council on High Blood Pressure Research. Circulation. 2005;111:697–716.].Хотя неизвестно количество пациентов, которым ошибоч­но был установлен диагноз РАГ (на основании неточного измерения), оценка техники измерения АД по­казала, что это довольно распространенная клиническая проблема [Pickering TG, Hall JE, Appel LJ, Falkner BE, Graves J, Hill MN, Jones DW, KurtzT, ShepsSG, RocellaEJ. Recommendations of blood pressure measurement in humans and experimental animals. Part 1: blood pressure measurement in humans. A Statement for Professionals from the Subcommittee of Professional and Public Education of the American Heart Association Council on High Blood Pressure Research. Circulation. 2005;111:697–716.].].

Несоблюдение назначений врача— наиболее частая причина недостаточного контроля уровня АД [Yiannakopoulou ECh, Papadopulos JS, Cokkinos DV, MountlkalakisTD. Adherence to antihypertensive treatment: a critical factor for bloodpressure control. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2005;12:243–249.].Ретроспек­тивный анализ показал, что приблизительно 40% па­циентов с впервые диагностированной АГ прекрати­ли лечение в течение первого года [- Caro JJ, Speckman JL, Salas M, Raggio G, Jackson JD. Effect of initialdrug choice on persistence with antihypertensive therapy: theimportance of actual practice data. CMAJ.  1999;160:41– 46.- Massaglia G, Mantovani LG, Sturkenboom MCJM, Filippi A, Trifiro G,Cricelli C, Brignoli O, Caputi AP. Patterns of persistence with antihypertensivemedications in newly diagnosed hypertensive patients inItaly: a retrospective cohort study in primary care. J Hypertens. 2005;23:2093–2100.]. Согласноданным5-10-летнегонаблюдения, менее40% боль­ныхпринималиназначенныепрепараты[Van Wijk BLG, Klungel OH, Heerdink ER, de Boor A. Rate and determinants of 10-year persistence with antihypertensive drugs.J Hypertens. 2005;23:2101–2107].Недостаточный контроль АД влияет на резистент­ность к терапии. Несвоевременный прием препаратов нарушает режим антигипертензивного лечения.

Феномен «белого халата». Исследования показали, что эффект «белого халата» (повышение АД только в клини­ке) с частотой 20-30% встречается как у пациентов с ре­зистентной, так и нерезистентной АГ [- Brown MA, Buddle ML, Martin A. Is resistant hypertension reallyresistant? Am J Hypertens. 2001;14:1263–1269.- HermidaRC, AyalaDE, CalvoC, LópezJE, MojónA, FontaoMJ, SolerR, FernándezJR. Effects of time of day of treatment on ambulatoryblood pressure pattern of patients with resistant hypertension. Hypertension.2005;46:1053–1059.]. На фоне повышения АД из-за «белого халата» у лиц с АГ меньше поврежда­ются органы-мишени и ниже риск развития сердечно-­сосудистых заболеваний по сравнению с пациентами с постоянно повышенным АД при проведении амбулатор­ного обследования [Pierdomenico SD, Lapenna D, Bucci A, Di Tommaso R, Di Mascio R, Manente BM, Caldarella MP, Neri M, Cuccurullo F, Mezzetti A. Cardiovasular outcomeintreatedhypertensivepatientswithresponder, masked, falseresistant, andtrueresistanthypertension. AmJHypertens. 2005;18:1422–1428. MuxfeldtES, BlochKV, NogueiraAR, SallesGF. Twenty-four hour ambulatory blood pressure monitoring pattern of resistant hypertension. Blood Press Monit. 2003;8:181–185. Redon J, Campos C, Narciso ML, Rodicio JL, Pascual JM, Ruilope LM. Prognostic value of ambulatory blood pressure monitoring in refractory hypertension: a prospective study. Hypertension. 1998;31:712–718.].

 

Факторы образа жизни

Ожирение ассоциируетсяс более тяже­лым течением АГ, необходимостьюприема большего количества антигипертензивных препаратов и вероятнос­тью того, что оптимальное АД никогда не будет достигнуто [Bramlage P, Pittrow D, Wittchen H-U, Kirch W, Boehler S, Lehnert H, HoeflerM, UngerT, SharmaAM. Hypertension in overweight and obese primary care patients is highly prevalent and poorly controlled. Am J Hypertens. 2004;17:904 –910.]. Ожирениечастовстречаетсяупациен­товсРАГ[Nishizaka MK, Pratt-Ubunama M, Zaman MA, Cofield S, Calhoun DA. Validity of plasma aldosterone-to-renin activity ratio in African American and white subjects with resistant hypertension. Am J Hypertens. 2005;18:805–812.]. Механизм развития АГ, обусловленной ожирением, довольно сложен и не полностью определен. К компонентам этого механизма относятся: нарушение экскреции натрия, повышенная активность симпатической нервной системы и активация ренин-ангиотензин-альдостероновойсистемы [Hall JE. The kidney, hypertension, and obesity. Hypertension. 2003; 41(part 2):625– 633.].

Сахарный диабет (CД) и АГ связаны между собой. СД встречается у пациентов с трудно контролируемой АГ. В ис­следовании ALLHAT СД был предвестником недостаточ­ного контроля АД [5]. В клинических исследованиях опре­делено, что для достижения оптимального АД пациентам с СД следует назначать в среднем 2,8-4,2 антигипертензивных препарата [94]. Прямое влияние резистентности к ин­сулину на течение АГ неизвестно. Патофизиологическое влияние резистентности к инсулину ухудшает течение АГ в связи с повышением активности симпатической нервной системы, пролиферации гладких миоцитов сосудистой стенки и чрезмерной задержкой натрия.

Употребление соли. Чрезмерное употребление соли вли­яет на развитие резистентной АГ прямым повышением АД и снижением действия антигипертензивных препара­тов [He FJ, MacGregor GA. Effect of longer-term modest salt reduction on blood pressure. The Cochrane Database of Systemic Reviews. 2004;(3):CD004937. Luft FC, Weinberger MH. Review of salt restriction and the response to

antihypertensive drugs: satellite symposium on calcium antagonists. Hypertension. 1988;11(suppl I):I-229 –I-232. 27. Weinberger MH, Cohen SJ, Miller JZ, Luft FC, Grim CE, Fineberg NS. Dietary sodium restriction as adjunctive treatment of hypertension. JAMA. 1988;259:2561–2565.]. Этотэффектболеевыраженсредипациентов, реагирующихнасоль(особеннолицпожилоговозраста, афроамериканцевибольныхХЗП) [Boudville N, Ward S, Benaroia M, House AA. Increased sodium intake correlates with greater use of antihypertensive agents by subjects with chronic kidney disease. Am J Hypertens. 2005;18:1300 –1305.]. Хотя чрезмерное употребление соли широко распространено, зачастую оно встречается у пациентов с РАГ.

Алкоголь. Чрезмерное употребление алкоголя связано с повышенным риском развития АГ и резистентности к лечению. При проведении анализа употребления алкоголя среди взрослого населения было обнаружено, что риск развития различных форм АГ возрастал с 12 до 14% [Wildman RP, Gu D, Muntner P, Huang G, Chen J, Duan X, He J. AlcoholintakeandhypertensionsubtypesinChinesemen. J Hypertens. 2005;23:737–743.]. В финской специализированной клинике контроль АД в течение 2 лет среди пациентов, употребляющих алкоголь (учитывая повышение уровня трансаминаз печени), был значительно ниже, чем у боль­ных с нормальным уровнем трансаминаз печени  [Henningsen NC, Ohlsson O, Mattiasson I, Trell E, Kristensson H, Hood B. Hypertension, levels of serum gamma glutamyl transpeptidase and degree of blood pressure control in middle-aged males. Acta Med Scand. 1980;207:245–251.].  У небольшой  группы  пациентов при отказе от употребления алкоголя САД в течение суток снизилось на 7,2 мм рт. ст., ДАД — на 6,6 мм рт. ст., распространен­ность АГ - с 42 до 12% [Aguilera MT, de la Sierra A, Coca A, Estruch R, Fernández-Solá J, Urbano-MárquezA. Effectofalcoholabstinenceonbloodpressure: assessmentby24-hourambulatorybloodpressuremonitoring. Hypertension.1999;33:653– 657.].

 

Лекарственные средства, негативно влияющие на уровень АД.

Некоторые классы препаратов могут повышать АД и вызывать резистентность к лечению. Эффекты данных медикаментов индивидуальны: некоторые пациенты ни­как не реагируют на их прием, у некоторых развивается кризовое повышение АД.

Широкое использование ненаркотических обезбаливающих средств (нестероидные противовоспалительные препараты [НПВП], аспирин, ацетоминофен) ухудшает контроль АД [Dedier J, Stampfer MJ, Hankinson SE, Willett WC, Speizer FE, Curhan GC. Nonnarcotic analgesic use and the risk of hypertension in US women. Hypertension. 2002;40:604–608. Forman JP, Stampfer MJ, Curhan GC. Non-narcotic analgesic dose and risk of incident hypertension in US women. Hypertension. 2005;46:500–507.]. Назначение НПВП связано с предсказуе­мым повышением АД. При проведении метаанализа действия НПВП обнаружено, что в среднем АД повыша­ется на 5 мм рт. ст. [Johnson AG, Nguyen TV, Day RO. Do nonsteroidal anti-inflammatorydrugs affect blood pressure? A meta-analysis. Ann Intern Med. 1994; 121:289 –300.]. Дополнительные исследования продемонстрировали, что НПВП могут блокировать действие некоторых классов антигипертензивных пре­паратов, в том числе диуретиков, иАПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина и β-блокаторов [Radack KL, Deck CC, Bloomfield SS. Ibuprofen interferes with the efficacyofantihypertensivedrugs. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of ibuprofen compared with acetaminophen. Ann Intern Med. 1987;107:628–635. Conlin PR, Moore TJ, Swartz SL, Barr E, Gazdick L, Fletcher C, DeLucca P, Demopoulos L. Effect of indomethacin on blood pressure lowering by captopril and losartan in hypertensive patients. Hypertension. 2000;36:461– 465.]. Подобныеэффектынаблюдаютсяприназначениисе­лективныхингибиторовЦОГ-2 [Whelton A, White WB, Bello AE, Puma JA, Fort JG; SUCCESS-VII Investigators. Effects of celecoxib and rofecoxib on blood pressure and edema in patients

---

 or 65 years of age with systemic hypertension and  osteoarthritis. Am J Cardiol. 2002;90:959 –963. White WB, Kent J, Taylor A, Verburg KM, Lefkowith JB, Whelton A. Effects of celecoxib on ambulatory blood pressure in hypertensive patients on ACE inhibitors. Hypertension. 2002;39:929 –934.]. Хотя действие НПВП на АД умеренное, у некоторых лиц они могут вызывать задержку жидкости, повышение АД и развитие острой почечной недостаточности. Данные эффекты возникают в связи со снижением сек­реции почечных простагландинов, особенно Е2 и I2, а также с задержкой жидкости и натрия. Такие эффекты чаще всего возникают у лиц пожилого возраста, пациен­тов с СД и ХЗП.

К другим классам препаратов, которые могут ухудшить контроль АД, относятся: симпатомиметики (часто используемые при острой или хронической ринорее), таблетки для похудения, амфетаминподобные стимуляторы, модафинил [Taneja I, Diedrich A, Black BK, Byrne DW, Paranjape SY, Robertson D. Modafinilelicitssympathomedullaryactivation. Hypertension. 2005; 45:612– 618.] и пероральные контра­цептивы. Глюкокортикоиды (преднизон) увеличивают задержку жидкости и натрия и могут способствовать по­вышению АД. Кортикостероиды с эффектом минерало-кортикоидов (кортизон и гидрокортизон) и препараты с незначительным минералокортикоидным эффектом (дексаметазон, триамцинолон, бетаметазон) вызывают задержку жидкости. Растительные препараты с со­держанием эфедры (ма хуанг) вызывают повышение АД [Ernst E. The risk-benefit profile of commonly used herbal therapies: ginkgo, St. John’swort, ginseng, echinacea, sawpalmetto, andkava. Ann Intern Med. 2002;136:42–53. Mansoor GA. Herbs and alternative therapies in the hypertension clinic. Am J Hypertens. 2001;14:971–975.]. Ликорик, которыйявляетсякомпонентомтабачныхизделий, вызываетповышениеАДиподавляетметаболизмкортизола, темсамымувеличиваястимуля­циюрецепторовминералокортикоидов[Walker BR, Edwards CR. Licorice-induced hypertension and syndromes of apparent mineralocorticoid excess. Endocrinol Metab Clin North Am. 1994;23:359 –377. Dellow EL, Unwin RJ, Honour JW. Pontefract cakes can be bad for you: refractory hypertension and liquorice excess. NephrolDialTransplant. 1999;14:218 –220.] У паци­ентов с анемией и ХЗП прием эритропоэтина может вы­звать повышение АД (как у нормотоников, так и у гипертоников).

Таким образом, препаратами, негативно влияющие на уровень АД, могут быть:

• Ненаркотические анальгетики.
• НПВП (аспирин).
• Селективные ингибиторы ЦОГ-2.
• Симпатомиметики (противоотечные, кокаин).
• Стимуляторы (метилфенидат, дексаметифенидат, декстроамфетамин, амфетамин, метамфетамин, мода-финил).
• Алкоголь.
• Пероральные контрацептивы.
• Эритропоэтин.
• Натуральная лакрица.
• Растительные компоненты (эфедра или ма хуанг).

 

СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

Вторичные причины АГ часто выявляются у па­циентов с РАГ, хотя их распространенность не до конца известна. У пациентов пожилого возраста вероятность возникновения вторичной причины выше в связи с ши­рокой распространенностью ночного апноэ, заболева­ний паренхимы почек, стеноза почечных артерий и пер­вичного альдостеронизма [YoungT, PaltaM, DempseyJ, SkatrudJ, WeberS, BadrS. Theoccurrenceofsleep-disorderedbreathingamongmiddle-agedadults.N Engl J Med. 1993;328:1230 –1235. Anderson GH Jr, Blakeman N, Streeten DH. The effect of age onprevalence of secondary forms of hypertension in 4429 consecutivelyreferred patients. J Hypertens. 1994;12:609–615.Olivieri O, Ciacciarelli A, Signorelli D, Pizzolo F, Guarini P, Pavan C,Corgnati A, Falcone S, Corrocher R, Micchi A, Cressoni C, Blengio G.Aldosterone to renin ratio in a primary care setting: the Bussolengostudy. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:4221– 4226.].

Симптоматические АГ

• Распространенные
• Обструктивное апноэ сна.
• Заболевания паренхимы почек.
• Первичный альдостеронизм.
• Стеноз почечных артерий.
• Нераспространенные
• Феохромоцитома.
• Болезнь Кушинга.
• Гиперпаратиреоидизм.
• Коарктация аорты.
• Внутричерепная опухоль.

 

Обструктивное апноэ сна.

НаличиеобструктивногоапноэснаассоциируетсясАГ, аунормотоников— сповыше­ниемАД[Nieto FJ, Young TB, Lind BK, Shahar E, Samet JM, Redline S,D’Agostino RB, Newman AB, Lebowitz MD, Pickering TG. Associationof sleep-disordered breathing, sleep apnea, and hypertension in alarge community-based study. Sleep Heart Health Study. JAMA. 2000;283:1829 –1836.PeppardPE, Young T, Palta M, Skatrud J. Prospective study of theassociation between sleep-disordered breathing and hypertension.N Engl J Med. 2000;342:1378 –1384.]. Ночное апноэ часто встречается у па­циентов с РАГ. При наблюдении за 41 больным (24 мужчины, 17 женщин) с резистентной АГ у 83% было диагностировано ночное апноэ (индекс апноэ/гипопноэ 10 событий/час) [LoganAG, PerlikowskiSM, MenteA, TislerA, TkacovaR, Niroumand M, LeungRS, BradleyTD. High prevalence of unrecognized sleep apnoeaindrug-resistant hypertension. J Hypertens. 2001;19: 2271–2277]. Наличие заболе­вания зависело от пола, чаще и тяжелее протекало у мужчин. Единовременное исследование показало, что чем тяжелее течение ночного апноэ, тем менее контро­лируемо АД (несмотря на количество принимаемых препаратов) [GroteL, Hedner J, Peter JH. Sleep-related breathing disorder is an independent risk factor for uncontrolled hypertension. JHypertens. 2000;18:679–685.; Lavie P, Hoffstein V. Sleep apneasyndrome: apossible contributing factor to resistant. Sleep. 2001;24:721–725].

Механизм, при помощи которого ночное апноэ влияет на развитие АГ, до конца не изучен. Периодическая гипоксемия и повышенная резистентность верхних воздуш­ных путей, компонентов ночного апноэ, вызывает посто­янное повышение активности симпатической нервной системы [Somers VK, Dyken ME,Clary MP,Abboud FM. Sympathetic neural mechanisms in obstructive sleep apnea. J Clin Invest. 1995;96: 1897–1904.; Grassi G, Facchini A, Trevano FQ, Dell’OroR, Arenare F, Tana F, Bolla G, Monzani A, Robuschi M, Mancia G.Obstructive slee papnea-dependent and independent adrenergic activation in obesity. Hypertension. 2005;46:321–325.]. Повышение активности симпатической нервной системы в свою очередь вызывает повышение АД в связи с увеличением сердечного выброса и перифе­рической резистентности, а также задержкой жидкости. Также ночное апноэ связано с повышением концентра­ции реактивного кислорода и снижением биодоступнос­ти оксида азота [Lavie L, Hefetz A, Luboshitzky R, Lavie P. Plasma levels of nitricoxide andL-arginineinsleepapneapatients: effectsofnCPAPtreatmentJ Mol Neurosci. 2003;21:57–63, 55].

 

Первичный альдостеронизм.

Последние исследования показали, что первичный альдостеронизм является бо­лее весомой причиной АГ, чем считалось ранее. При об­следовании 600 пациентов с АГ у 6,1%был обнаружен первичный альдостеронизм [Mosso L, Carvajal C, Gonzalez A, Barraza A, Avila F, Montero J, Huete A, GederliniA, FardellaCE. Primary aldosteronism and hypertensivedisease. Hypertension. 2003;42:161–165..]. В этом исследовании распространенность первичного альдостеронизма зави­села от тяжести АГ, при острой АГ (180/110 мм рт. ст.) она составила 13%. Отмечается, чтогипокалисмия — позднее проявление данного состояния, которое предшествует развитию АГ[Mosso L, Carvajal C, Gonzalez A, Barraza A, Avila F, Montero J, Huete A, GederliniA, FardellaCE. Primary aldosteronism and hypertensive disease. Hypertension. 2003;42:161–165;  Fardella CE, Mosso L, Gomez-Sanchez C, Cortes P, Soto J, Gomez L, Pinto M ,Huete A, Oestreicher E, Foradori A, Montero J. Primary hyperaldosteronism in essential hypertensives: prevalence ,biochemical  profile, and ;molecularbiology. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85: 1863–1867.; Gordon RD,Stowasser M, Tunny TJ , KlemmSA, Rutherford JC. High incidence o fprimary aldosteronism in 199 patients referred with hypertension. Clin Exp Pharmaco lPhysiol. 1994; 21:315–318.].

Среди пациентов с РАГ распространен­ность первичного альдостеронизма составила приблизи­тельно 20%.  Причина повышения уровня альдостерона у па­циентов с РАГ не выяснена. Общая активация ренин-ангиотензин-альдостероновой систе­мы наблюдалась при ожирении, и исследователи пред­положили, что адипоциты могут выделять вещества, ко­торые стимулируют секрецию альдостерона независимо от ангиотензина II[Engeli S, Bohnke J, Gorzelniak K, Janke J, Schling P, Bader M, Luft FC  SharmaAM. Weight loss and therenin-angiotensin-aldosteronesystem. Hypertension. 2005;45:356–362.; Goodfriend TL, Ball DL, Gardner HW. An oxidized derivative of linoleic acid affects aldosterone secretion by adrenal cells in vitro Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2002;67:163–167.; Ehrhart-Bornstein M, Lamounier-Zepter V, Schraven A, Langenbach J, WillenbergHS, Barthel A,Hauner H, McCann SM, Scherbaum WA, Bornstein SR. Human adipocytes secrete mineralocorticoid-releasing factors. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100:14211–14216.]. Также, согласно предвари­тельным результатам, повышенное выделение альдосте­рона связано с ночным апноэ у пациентов с резистент­ной АГ [CalhounDA, NishizakaMK, ZamanMA, HardingSM. Aldosterone excretion among subjects with resistant hypertension and symptoms of sleep apnea. Chest. 2004;125:112–117.]. Хотя причинно-следственная связь еще не доказана, ученые предполагают, что повышенная часто­та возникновения первичного альдостеронизма связана с увеличенным количеством больных с ожирением.

Клиническая картина. Гипокалиемия может проявиться на фоне лечения диуретиками (в 75% случаев уровень калия плазмы ниже 3,5 мэкв/л). Другие, непостоянные проявления: миалгия, судороги или мышечная слабость, полиурия, полидипсия, метаболический алкалоз, нарушение толерантности к глюкозе, множественные кисты почек [Кардиология в таблицах и схемах / Под ред. М. Фрида и С. Грайнс. Пер. с англ. – М., Практика, 1996. – 739 с.].

Скрининг. Характерным является активность ренина плазмы < 1 нг/мл/ч и отношение альдостерон/ренин в плазме > 20. Суточная экскреция калия у больного с гипокалиемией на фоне обычного потребления натрия (суточная экскреция натрия > 100 мэкв) и без приема препаратов калия и диуретиков. Если суточная экскреция калия меньше 30 мэкв, первичный альдостеронизм можно исключить; в противном случае продолжают обследование по нижеприведенному плану

Диагностика. Суточная экскреция альдостерона, натрия и кортизола; активность ренина плазмы в вертикальном положении, уровень калия плазмы.Отменить диуретики, восполнить запасы калия в организме и восстановить его нормальный уровень в плазме (на это могут потребоваться недели и месяцы). Назначают диету с высоким содержанием натрия или в/в введение 0,9% NaCl (2 л за 6 ч). Первичный альдостеронизм диагностируют (при условии, что синдром Кушинга исключен), если содержание альдостерона в моче значительно повышено (на фоне высокого потребления натрия) либо уровень альдостерона в сыворотке в положении лежа после введения 0,9% NaCl превышает 100— 200 нг/л (не происходит торможения выброса альдостерона). Для дифференциального диагноза аденомы и двусторонней гиперплазии надпочечников используют КТ. При неоднозначных результатах прибегают к МРТ или сцинтиграфии надпочечников с йодсодержащими производными холестерина. Если же и в этом случае диагноз неясен, проводят двустороннюю катетеризацию надпочечниковых вен (если уровень альдостерона различается менее чем в 2 раза, вероятен диагноз гиперплазии).

 

Феохромоцитома.

Одна из важных вторичных причин возникновения РАГ. Распространенность феохромоцитомы составляет 0,1-0,6% в общей популя­ции гипертоников [OmuraM, SaitoJ, YamaguchiK,KakutaY, NishikawaT. Prospective study on theprevalence of secondary hypertension among hypertensive patients visiting ageneral out patient clinicin Japan. Hypertens Res;  Sinclair AM, Isles CG, Brown I, Cameron H, Murray GD, Robertson JW. Secondary hypertension in a blood pressure clinic .ArchIntern Med.1987; 147:1289–1293.]. К сожалению, нет данных о распространенности данной патологии среди пациентов с резистентной АГ, однако в литературе есть упоминания о случаях злокачественной АГ, тяжело поддающейся ле­чению, которая возникла при наличии феохромоцито­мы. Хотя клиническая картина феохромоцитомы разно­образна, приблизительно у 95% пациентов отмечается АГ, у 50% — стойкая АГ [MangerWM,GiffordRW.Pheochromocytoma.JClinHypertens.2002; 4:62–72.]. При этом патологическом состоянии отмечается изменчивость повышенного АД [Zelinka T, Strauch B, Petrak O, Holaj R, Vrankova A, Weisserova H, Pacak K,Widimsky' J Jr. Increased blood pressure variability in pheochromocytoma compared to essential lhypertension patients J Hypertens. 2005;23:2033–2039], чтотакжеявляетсянезависимымфакторомрискаразвитиясердечно-сосудистыхзаболеванийиувеличе­ниясмертности[Bjorklund K, Lind L, Zethelius B, Berglund L, Lithell H. Prognostic significance of 24-hambulatory blood pressure characteristics for cardiovascular morbidity in apopulation of elderly men. J Hypertens. 2004;22:1691–1697.; Kikuya M, Hozawa A, Ohokubo T, Tsuji I, Michimata M, Matsubara M, Ota M, Nagai K, Araki T, Satoh H, Ito S, Hisamichi S, Imai Y. Prognostic significance of blood pressure and heart rate variabilities: the Ohasama study. Hypertension. 2000;36:901–906.]. Возникновение постоянно повышенного АД связано с увеличением секреции норадреналина опухолью [Ito Y, Fujimoto Y, Obara T. The role of epinephrine, norepinephrine, and dopamine in blood pressure disturbances in patients with pheochromocytoma. WorldJSurg. 1992;16:759–763] . Несмотря на улучшение методов диагностики фео­хромоцитомы, в результате чего удалось сократить время ее выявления у гипертоников, для определения диагноза необходимо около 3 лет с момента проявления первых симптомов [Amar L, Servais A, Gimenez-Roqueplo AP, Zinzindohoue F, Chatellier G, PlouinPF. Year of diagnosis, features atpresentation, and risk of recurrence in patients with pheochromocytoma or secretingparagan-glioma. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:2110–2116.]. Во многих случаях данная патология определялась только при проведении аутопсии: в 55% случаев она была причиной смерти, в 75% ее на­личие не предполагалось [Sutton MG, Sheps SG, Lie JT. Prevalence of clinically unsuspected pheochromocytoma. Review of a 50-year autopsy series. Mayo Clinic Proc. 1981;56:354 –360.].

Клиническая картина. В 50% случаев АГ носит постоянный, в 50% — кризовый характер. В отдельных случаях АГ вообще нет. Бывают приступы сердцебиения, головная боль, потливость, ортостати-ческая гипотония, похудание, нарушенная толерантность к глюкозе.

Скрининг. Суточная экскреция метанефринов> 1,3 мг. Возможны ложноположительные результаты, особенно если больной принимает симпатомиметики, ингибиторы МАО (фенелзин, транилципромин) или лабеталол. Наблюдались ложноотри-цательные результаты после применения рентгеноконтраст-ных препаратов, содержащих метилглюкамин (Ренографин, Гипак). Уровень катехоламинов в плазме > 2000 пг/мл. Если этот показатель составляет 500—2000 пг/мл, используют клони-диновую пробу (см. ниже). Перед забором крови больной должен находиться в покое по меньшей мере в течение 30 мин. В межкризовый период уровень катехоламинов в плазме может быть нормальным. Перед проведением анализа необходимо получить консультацию из специализированной лаборатории о методике забора крови, об обращении с кровью и о ее хранении, а также о лекарственных препаратах, прием которых может повлиять на результаты. Многие острые состояния (ИМ, диабетический кетоацидоз, шок, инсульт) а также хронические заболевания (гипотиреоз, язвенная болезнь, депрессия, ХОЗЛ, СН) могут сопровождаться повышением уровня катехоламинов в плазме и ложноотрицательными результатами.

Диагностика. Клонидиновая проба. Если уровень катехоламинов в плазме через 3 ч после приема 0,3 мг клонидина не снижается более чем на 50%, то это свидетельствует о феохромоцитоме. Прием клонидина может вызвать выраженную артериальную гипотонию. Определение локализации опухоли. В 90% случаев опухоль удается обнаружить при КТ. К другим методам относится сцинтиграфия с 1311-метайодбензилгуанидином и селективная ангиография с определением регионального содержания катехоламинов.

 

Синдром Кушинга.

               У пациентов с синдромом Кушинга АГ встречается в 70-90% случаев [Moneva MH, Gomez-Sanchez CE. Pathophysiology of adrenal hypertension.Semin Nephrol. 2002;22:44 –53.]. Главным механиз­мом ее возникновения при синдроме Кушинга является повышенная стимуляция кортизолом неселективных рецепторов минералокортикоидов [Ferrari P. Cortisol and the renal handling of electrolytes: role inglucocorticoid-inducedhypertensionandbonedisease. Best Pract ResClin Endocrinol Metab. 2003;17:575–589.]. Также на разви­тие АГ влияет наличие ночного апноэ и резистентности к инсулину [McFarlane SI, Banerji M, Sowers JR. Insulin resistance and cardiovasculardisease. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:713–718.;  Sacerdote A, Weiss K, Tran T, Rokeya Noor B, McFarlane SI. Hypertensionin patients with Cushing’s disease: pathophysiology, diagnosis,

and management. Curr Hypertens Rep. 2005;7:212–218.].Повреждениеорганов-мишенейгораздосерьез­нейприсиндромеКушинга, чемприпервичнойАГ[Muiesan ML, Lupia M, Salvetti M, Grigoletto C, Sonino N, Boscaro M,Rosei EA, Mantero F, Fallo F. Left ventricular structural and functionalcharacteristics in Cushing’s syndrome. J Am Coll Cardiol. 2003;41:2275–2279.]. Рискразвитиясердечно-сосудистыхзаболеванийприсиндромеКушингазначительный, посколькудлянегоха­рактернытакиефакторыриска, какСД, метаболическийсиндром, ночноеапноэ, ожирение, дислипидемии[Faggiano A, Pivonello R, Spiezia S, De Martino MC, Filippella M, DiSomma C, Lombardi G, Colao A. Cardiovascular risk factors and

common carotid artery caliber and stiffness in patients with Cushing’sdisease during active disease and 1 year after disease remission. J ClinEndocrinol Metab. 2003;88:2527–2533.].

Клиническаякартина. Проявления разнообразны и включают ожирение туловища, лунообразное лицо, кровоподтеки, атрофию мышц, отеки, стрии, угри, гирсутизм, остеопороз, сниженную толерантность к глюкозе, гипокалиемию.

Скрининг. Суточная экскреция свободного кортизола (синдром Кушинга вероятен, если ее величина превышает 100 мкг). Ночная деисаметазоновая проба: в полночь назначают 1 мг дексаметазона, в 800 определяют уровень кортизола в плазме. Если последний превышает 70 мкг/л, проводят пролонгированную дексаметазоновую пробу (см. ниже).

Диагностика. Определяют исходный уровень АКТГ в плазме, затем проводят пролонгированную дексаметазоновую пробу. Для этого дексаметазон назначают по 0,5 мг в течение 2 сут каждые 6 ч, затем по 2 мг также в течение 2 сут каждые 6 ч. На вторые сутки после окончания введения каждой дозы измеряют уровень кортизола в плазме и свободного кортизола в моче.

•Опухоли надпочечников: никакие дозы дексаметазона не вызывают угнетения секреции кортизола; АКТГ в крови не обнаруживается.

•Синдром эктопической секреции АКТГ: никакие дозы дексаметазона не вызывают угнетения секреции кортизола; уровень АКТГ повышен. Болезнь Кушинга (гиперсекреция АКТГ гипофизом, двусторонняя гиперплазия надпочечников): секреция кортизола не подавляется низкими, но подавляется высокими дозами дексаметазона менее чем на 50%> по сравнению с исходным уровнем; уровень АКТГ нормальный или повышенный.

Примерно в 10% случаев при болезни Кушинга характерного подавления секреции кортизола не происходит; примерно в 5% случаев наблюдается подавление секреции кортизола при синдроме эктопической секреции АКТГ.

 

Паренхиматозные заболевания почек.

               Паренхиматозныезаболеванияпочек(ПЗП) являетсяпричинойразвитияАГиосложнений[Buckalew VM Jr, Berg RL, Wang SR, Porush JG, Rauch S, SchulmanG. Prevalence of hypertension in 1,795 subjects with chronic renaldisease: the modification of diet in renal disease study baseline cohort.Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Am J Kidney Dis.1996;28:811– 821.; Klahr S, Levey AS, Beck GJ, Caggiula AW, Hunsicker L, Kusek JW,Striker G. The effects of dietary protein restriction and blood-pressurecontrol on the progression of chronic renal disease. Modification of Dietin Renal Disease Study Group. N Engl J Med. 1994;330:877– 884.]. Впоследнихиссле­дованиях(NHANES) приучастии16 589 пациентову3% определилиповышениеуровнякреатининавсывороткекрови(1,6 мг/дл) (соответствует5,6 млнобщегонаселе­ния) [Coresh J, Wei GL, McQuillan G, Brancati FL, Levey AS, Jones C, KlagMJ. Prevalence of high blood pressure and elevated serum creatininelevel in the United States: findings from the third National Health andNutrition Examination Survey (1988 –1994). Arch Intern Med. 2001;161:1207–1216.]. Большинство пациентов получали антигипер­тензивные препараты, однако не все достигли оптималь­ного уровня АД (130/85 мм рт. ст.). При проведении единовременного анализа только у 15% больных ПЗПуровень АД был в рекомендуемых пределах, несмотря на прием трех разных антигипертензивных препаратов [Saelen MG, Prøsch LK, Gudmundsdottir H, Dyrbekk D, Helge HunderiO, ArnesenE, PaulsenD, SkjønsbergH, OsI. Controllingsystolicbloodpressureisdifficultinpatientswithdiabetickidneydiseaseexhibitingmoderate-to-severereductionsinrenalfunction. Blood Press. 2005;14:170–176.]. ВисследованииALLHAT наличиеХЗП(уровенькреати­нинавсыворотке- 1,5 мг/дл) былопредвестникомотсутствиявозможностиподдерживатьоптимальноеАД[Cushman WC, Ford CE, Cutler JA, Margolis KL, Davis BR, GrimmRH, Black HR, Hamilton BP, Holland J, Nwachuku C, PapademetriouV, Probstfield J, Wright JT, Alderman MH, Weiss RJ, Piller L,Bettencourt J, Walsh SM, for the ALLHAT Collaborative ResearchGroup. Success and predictors of blood pressure control in diverse NorthAmerican settings: the Antihypertensive and Lipid-Lowering andTreatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). J Clin Hypertens.2002;4:393– 404.]. Резистентность к лечению у пациентов с ХЗП связана с задержкой натрия и воды в организме, а также с увеличением объема циркулирующей крови.

Этиология. Чаще всего - хронический гломерулонефрит, гипертонический нефросклероз, диабетическая нефропатия.

Диагностика. УЗИ почек (двустороннее уменьшение и сморщивание почек), биопсия почек.

              

               Реноваскулярная артериальная гипертензия.

  Распространенность. 1% всех случаев АГ, 20% всех случаев резистентной АГ у больных, не принадлежащих к черной расе, 30% всех случаев быстропрогрессирующей или злокачественной АГ у больных, не принадлежащих к черной расе. У негров реноваскулярная АГ встречается реже.

Этиология. Атеросклероз: 2/3 всех случаев. Чаще — у мужчин среднего и пожилого возраста. Обычно поражается устье и проксимальная 1/3 почечной артерии. Фибромышечная дисплазия: 1/3 всех случаев. Чаще — у молодых женщин. Обычно поражаются дистальные 2/3 почечной артерии. В 25% случаев поражение носит двусторонний характер.

Клиническая картина. Следует подозревать реноваскулярную АГ при начале в возрасте < 30 лет или быстром прогрессировании в возрасте > 50 лет; резистентности к лечению по трехлекар-ственной схеме; ухудшении почечной функции после назначения ингибиторов АПФ; возникновении резистентности при первоначальной хорошей реакции на лечение; злокачественной АГ; рецидивах отека легких; внезапном ухудшении почечной функции у больного с АГ; сосудистых шумах в эпигастрии, боковых и подвздошных отделах живота; распространенном атеросклерозе.

Скрининг. Каптоприловая проба:ставится на фоне обычного потребления натрия и в отсутствие терапии диуретиками и ингибиторами АПФ. За 3 дня до исследования все гипотензивные препараты по возможности отменяют. Перед выполнением пробы больной спокойно сидит в течение 30 мин; затем забирают кровь из вены для определения исходной активности ренина плазмы, дают каптоприл (50 мг внутрь в 10 мл воды) и через 60 мин снова забирают кровь на исследование ренина. Проба считается положительной, если активность ренина после стимуляции выше 12 нг/мл/ч, абсолютный прирост превышает 10 нг/мл/ч, а относительный прирост (по сравнению с исходным уровнем) — 150% (если исходный уровень ниже 3 нг/мл/ч — 400%). По данным изотопной ренографии выявляется снижение почечного кровотока или СКФ на 20% и более.

Диагностика. Почечная артериофафия с определением активности ренина в почечных венах. При одностороннем повышении активности ренина вероятность клинического улучшения после восстановления перфузии составляет 80—85%. В то же время отсутствие такой асимметрии не может считаться надежным диагностическим критерием, и некоторые специалисты предпочитают осуществлять вместо этого исследования «пробную» баллонную ангиопластику.

 

Коарктация аорты.

Распространенность. < 0,1—1% всех случаев АГ.

Этиология. Врожденное сужениеаорты ниже места отхождения левой подключичной артерии, дистальнее места прикрепления артериальной связки. Сужение может быть локальным или протяженным.

Клиническая картина. Возможны жалобы на похолодание стоп и перемежающуюся хромоту. При физикальном исследовании: АД на руках выше, чем на ногах, дрожание над выемкой грудины, систолический шум, лучше всего прослушивающийся по задней поверхности грудной клетки слева, в большинстве случаев — отсутствие пульса на бедренной артерии. На рентгенограмме — узурация ребер (из-за повышенного коллатерального кровотока по межреберным артериям) и деформация дуги аорты (напоминает по форме цифру 3). Аортальный клапан в 1/3 случаев — двустворчатый. К осложнениям относятся сердечная недостаточность, эндокардит, инсульт.

Течение. Без хирургической коррекции 80% больных умирают от осложнений АГ. В большинстве случаев смерть наступает на 2-4- м десятилетии жизни от поражения сердца (50%), внутричерепных кровоизлияний (спонтанных или вызванных разрывом аневризмы церебральных артерий; 13%) или разрыва аорты (> 20%).

Диагностика.Аортография.

 

Первичный гиперпаратиреоз.

Одиночная аденома (70%), гиперплазия всех четырех паращитовидных желез (10%; обычно носит семейный характер и является одним из проявлений множественного эндокринно-о аденоматоза типа I и II), рак (< 5%).

Клиническая картина. Заболевание часто бессимптомное. В 10—20% случаев его обнаруживают случайно — после биохимического скринингового исследования. Первым проявлением часто служит гиперкальциемия после начала терапии диуретиками. Прочие симптомы варьируют и могут включать утомляемость, слабость, почечные нарушения (полиурия, никтурия, мочекаменная болезнь; 50% случаев), слабость проксимальных групп мышц и неспецифические суставные проявления.

Диагностика. Повышение уровня кальция и паратгормона в сыворотке. В норме гиперкальциемия приводит к снижению уровня паратгормона.

 

Акромегалия.

Этиология. Обычно — аденома гипофиза, продуцирующая соматотропный гормон.

Клиническая картина.Утолщение мягких тканей, увеличение конечностей, суставные боли, нарушение толерантности к глюкозе, макроглоссия. Сердечно-сосудистые нарушения включают АГ (обычно нетяжелую), кардиомегалию, раннее возникновение ИБС, аритмии, ДКМП, СН (в 10—20% случаев).

Скрининг. Повышенный уровень инсулиноподобного фактора роста (соматомедина С). После постановки диагноза акромегалии необходимо проверить уровень других гормонов гипофиза. Если АД повышено, исключить феохромоцитому (см. с. 44) и первичный альдостеронизм (см. с. 42). При наличии тахикардии или мерцательной аритмии исключить тиреотоксикоз.

Диагностика. Соматотропин-ингибирующий глюкозный тест.Акромегалия вероятна, если через 2 ч после приема 100 г глюкозы уровень соматотропного гормона превышает 2 нг/мл.

 

          ЛЕЧЕНИЕ РЕЗИСТЕНТНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Немедикаментозная коррекция.

  Резистентная АГ — многофакторное заболевание. Необходимы усилия врача и пациента, направленные на определение и изменение факто­ров образа жизни, которые влияют на резистентность к лечению, определение диагноза, назначение лечения вторичных причин АГ, использование эффективных ре­жимов. Следует рекомендовать изменение образа жизни (уменьшение массы тела), регулярные физические уп­ражнения, употребление богатых клетчаткой продуктов с низким содержанием соли и жира, уменьшение упот­ребления алкоголя.

            Максимальное соблюдение режима лечения. Соблюдение режима лечения затрудняется в связи с увеличением количества принимаемых таблеток, услож­нением назначения и высокой стоимостью препаратов. Лечение можно упростить путем назначения комбина­ции препаратов длительного действия, что позволит уменьшить количество таблеток и принимать их одно­кратно. Соблюдение режима также можно лучше конт­ролировать при более частом посещении клиники и из­мерении АД амбулаторно [Stason WB, Shepard DS, Perry HM Jr, Carmen BM, Nagurney JT,RosnerB, MeyerG. Effectivenessandcostsofveteransaffairshypertensionclinics. Med Care. 1994;32:1197–1215.;Ogedegbe G, Schoenthaler A. A systematic review of the effects ofhome blood pressure monitoring on medication adherence. J ClinHypertens. 2006;8:174 –180.]. При разработке схемы лечения необходимо участие смежных специали­стов (эндокринологов, диетологов и т. д.) [Goessens BM, Visseren FL, Olijhoek JK, Eikelboom BC, van der GraafY. Multidisciplinaryvascularscreeningprogrammodestlyimprovesthemedicaltreatmentofvascularriskfactors. Cardiovasc Drugs Ther.2005;19:429–435.]. Пациен­там следует рекомендовать вести дневник для контроля соблюдения режима лечения, а родственникам — сле­дить за изменениями их образа жизни.

            Контроль веса. Снижение веса значительно влияет на уровень АД и способствует уменьшению количества принимаемых таблеток.Уменьшение веса на 10 кг связано со сниже­нием уровня САД на 6 мм рт. ст., ДАД — на 4,2 мм рт.ст. [Aucott L, Poobalan A, Smith WC, Avenell A, Jung R, Broom J. Effectsofweightlossinoverweight/obeseindividualsandlong-termhypertensionoutcomes: asystematicreview. Hypertension. 2005;45:1035–1041.]. Метаанализ рандомизированных контролируе­мых исследований продемонстрировал, что уменьше­ние веса способствует снижению ДАД при приеме антигипертензивных препаратов [Neter JE, Stam BE, Kok FJ, robbee DE, Geleijnse JM. Influence ofweight reduction on blood pressure: a meta-analysis of randomizedcontrolled trials. Hypertension. 2003;42:878–884.]. Хотя сбросить лишний вес очень трудно и еще тяжелее поддерживать его на определенном уровне, следует убеждать пациен­тов с резистентной АГ избавляться от лишних кило­граммов.

            Ограничение употребления соли. При ограничении употребления соли отмечается снижение САД и ДАД на 5-10 и 2-6 мм рт. ст. соответственно [He FJ, Markandu ND, MacGregor GA. Modest salt reduction lowersblood pressure in isolated systolic hypertension and combined hypertension.Hypertension. 2005;46:66 –70.;Vollmer WM, Sacks FM, Ard J, Appel LJ, Bray GA, Simons-MortonDG, Conlin PR, Svetkey LP, Erlinger TP, Moore TJ, Karanja N; DASHSodiumTrial Collaborative Research Group. Effects of diet and sodiumintake on blood pressure: subgroup analysis of the DASH-sodium trial.Ann Intern Med. 2001;135:1019 –1028.]. Этопре­имуществоособенноотмечаетсясредиафроамериканцевипациентовпожилоговозраста[Vollmer WM, Sacks FM, Ard J, Appel LJ, Bray GA, Simons-MortonDG, Conlin PR, Svetkey LP, Erlinger TP, Moore TJ, Karanja N; DASHSodiumTrial Collaborative Research Group. Effects of diet and sodium

intake on blood pressure: subgroup analysis of the DASH-sodium trial.Ann Intern Med. 2001;135:1019 –1028.]. Влияние огра­ниченного употребления соли на течение резистентной АГ специально не определялось. При ограничении упо­требления соли среди пациентов, которые принимают иАПФ и гидрохлоротиазид, в течение месяца САД и ДАД снижается на 9 и 8 мм рт. ст. соответственно [Singer DR, Markandu ND, Sugden AL, Miller MA, MacGregor GA.Sodium restriction in hypertensive patients treated with a convertingenzyme inhibitor and a thiazide. Hypertension. 1991;17:798–803.]. Рекомендуется уменьшить количество суточного по­требления натрия хлорида до 100 мэкв.

               Ограничение употребления алкоголя. Отказ от употреб­ления алкоголя улучшает контроль АД.  Ежедневный прием алкоголя должен быть ограничен напитками, со­держащими 35 мл этанола (850 мл пива, 350 мл вина, 100 мл ликера), для мужчин и 17 мл этанола (425 мл пи­ва, 175 мл вина, 50 мл ликера) — для женщин [Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, IzzoJL Jr, Jones DW, Materson BJ, Oparil S, Wright JT Jr, Roccella EJ;NationalHeart, Lung, andBloodInstituteJointNationalCommitteeonPrevention, Detection, Evaluation, andTreatmentofHighBloodPressure; NationalHighBloodPressureEducationProgramCoordinatingCommittee. The Seventh Report of the Joint National Committeeon Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High BloodPressure: the JNC 7 report. JAMA. 2003;289:2560 –2572.].

            Физическая нагрузка. На фоне повышенной физичес­кой активности в течение 16 недель у афроамериканцев с острой формой АГ отмечалось снижение уровня САД и ДАД. Снижение ДАД сохранялось после физических упражнений на протяжении 32 недель, даже после отмены некоторых антигипертензивных препаратов. При проведении метаанализа исследователи отметили, что у пациентов с АГ и нормальным АД, которые регу­лярно занимались физическими упражнениями, САД снизилось на 4 мм рт. ст., ДАД — на 3 мм рт. ст. [Whelton SP, Chin A, Xin X, He J. Effect of aerobic exercise on bloodpressure: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann InternMed. 2002;136:493–503.]. Следует способствовать повышению физической актив­ности среди больных с резистентной АГ (30 минут каждый день).

Рекомендации по рациону питания. Рекомендуется упот­реблять в пищу много фруктов и овощей, продуктов с низ­ким содержанием насыщенных жиров, богатых калием, магнием и кальцием (DASH-диета), что способствует снижению уровня САД и ДАД на 11,4 и 5,5 мм рт. ст. соответственно [Appel LJ, Moore TJ, Obarzanek E, Vollmer WM, Svetkey LP, SacksFM, BrayGA, VogtTM, CutlerJA, WindhauserMM, LinPH, KaranjaN. Aclinicaltrialoftheeffectsofdietarypatternsonbloodpressure.DASH Collaborative Research Group. N Engl J Med. 1997;336:1117–1124.].Эффективность данной диеты не наблюдалась у пациентов с резистентной АГ, однако было замечено снижение АД.

 

Лечение симптоматической артериальной гипертензии

               Обструктивное апноэ сна. Назначение продол­жительной вентиляции с положительным давлением в дыхательных путях (СРАР) улучшает АД, однако резуль­таты данного лечения разнятся. В контролируемом ис­следовании пациентам с нормальным АД и АГ в течение 9 недель назначали СРАР (5,5 часов ночью), в результате суточное САД и ДАД снизились на 10,3 и 9,5 мм рт.ст. со­ответственно [Becker HF, Jerrentrup A, Ploch T, Grote L, Penzel T, Sullivan CE, PeterJH. Effect of nasal continuous positive airway pressure treatment onblood pressure in patients with obstructive sleep apnea. Circulation.2003;107:68 –73.]. В неконтролируемом исследовании 11 больным с резистентной АГ в ночное и дневное время проводили СРАР — САД снизилось на 14,4 и 9,3 мм рт. ст. соответственно, ДАД в ночное время — на 7,8 мм рт. ст. [113]. В среднем вентиляцию проводили в течение 4,2 часов ночью. Однако значительное сниже­ние АД в этих двух исследованиях должно быть согласо­вано с результатами других исследований, в которых так­же наблюдался положительный эффект СРАР [Pepperell JC, Ramdassingh-Dow S, Crosthwaite N, Mullins R, JenkinsonC, StradlingJR, DaviesRJ. Ambulatory blood pressure after therapeutic and subtherapeutic nasal continuous positive airway pressure for obstructive sleep apnoea: a randomised parallel trial. Lancet. 2002; 359:204 –210. Barbé F, Mayoralas LR, Duran J, Masa JF, Maimó A, Montserrat JM,Monasterio C, Bosch M, Ladaria A, Rubio M, Rubio R, Medinas M,Hernandez L, Vidal S, Douglas NJ, Agustí AG. Treatment with continuouspositive airway pressure is not effective in patients with sleepapnea but no daytime sleepiness: a randomized, controlled trial. AnnInternMed. 2001;134:1015–1023.]. При пересмотре всех рандомизированных исследований по изучению влияния СРАР было обнаружено, что дан­ное лечение снижает АД, особенно у пациентов, страда­ющих острым ночным апноэ, и у тех, которые уже полу­чают антигипертензивное лечение [Robinson GV, Stradling JR, Davies RJ. Sleep 6: obstructive sleepapnoea/hypopnoea syndrome and hypertension. Thorax. 2004;59:1089–1094.].

  Первичный альдостеронизм.    Двусторонняя гиперплазия надпочечников:калийсберегаю-щие диуретики (спиронолактон, амилорид или эплеренон) в сочетании с другими гипотензивными препаратами. Аденома надпочечников: предоперационный курс спиронолактона с последующей хирургической резекцией. Выздоровление наступает в 75% случаев, в остальных 25% случаев АГ сохраняется и требует медикаментозного лечения.     

  Феохромоцитома. Неотложное лечение тяжелой АГ: фентоламин в/в. Радикальное лечение: метод выбора — хирургическое удаление опухоли. В предоперационный период назначают a-адреноблокаторы (феноксибензамин или доксазозин до стабилизации АД на нормальном уровне в течение 5—10 сут) для того, чтобы избежать резкого подъема АД при манипуляциях с опухолью и компенсировать характерную для феохромоцитомы гиповолемию. В послеоперационный период может развиться гипогликемия (лечение — глюкоза в/в), иногда — артериальная гипотония (лечение — инфузионные растворы и фенилэфрин). Для выявления отдаленных рецидивов необходимо длительное послеоперационное наблюдение. Если хирургическое удаление невозможно, применяют постоянное лечение феноксибензамином (а-адреноблокатор для приема внутрь) или а-метилтирозином (ингибитор синтеза катехоламинов для приема внутрь).   

              Синдром Кушинга. Аденома гипофиза: транссфеноидальная гипофизэктомия в 80% случаев приводит к улучшению состояния. Эффективно также облучение тяжелыми частицами. Двусторонняя адрена-лэктомия обычно применяется при тяжелых инвалидизирую-щих симптомах, не поддающихся иным видам лечения. В качестве адъювантной терапии используют кетоконазол и мито-тан, подавляющие секрецию кортизола надпочечниками. Синдром эктопической секреции АКТГ: по возможности — удаление опухоли. Для подавления секреции кортизола надпочечниками применяют кетоконазол, метапирон, ами-ноглутетимид (по отдельности или вместе). Аденома и рак надпочечников: хирургическое удаление. В случае неоперабельных опухолей или неполной резекции — митотан. Медикаментозное лечение нельзя рассматривать как основное, но можно использовать как дополнительное (диуретики, в том числе спиронолактон).

              Паренхиматозные заболевания почек. Медикаментозное лечение:петлевые диуретики (могут потребоваться высокие дозы). При резистентное™ можно применить ингибиторы АПФ и/или антагонисты кальция, затем а-адреноблокатор и/или лабеталол. Если необходимо более интенсивное лечение, можно добавить миноксидил.Для снижения АД в терминальной стадии почечной недостаточности могут потребоваться гемодиализ или трансплантация почки. Не назначать НСПВС (подавляют синтез сосудорасширяющих почечных простагландинов), калийсберегающие диуретики и препараты калия.

              Реноваскулярная артериальная гипертензия. Восстановление кровотока в почечной артерии в 85% случаев приводит к снижению АД.

•            Атеросклероз почечных артерий: наиболее надежное лечение — хирургическое. При одностороннем ограниченном поражении на коротком участке результаты баллонной ангиопластики лучше, чем результаты операции. Повторный стеноз, вероятность которого составляет до 25%, обычно устраняется повторной ангиопластикой. Если же атеросклеротическое поражение распространяется от брюшной аорты на устье почечной артерии, вероятность успеха ангиопластики снижается, чаще возникает повторный стеноз. Большинство специалистов считают, что ангиопластика или хирургическая коррекция показаны при: 1) плохо поддающейся лечению АГ; 2) ухудшении почечной функции на фоне медикаментозного лечения; 3) непереносимости лекарственных средств или невыполнении врачебных предписаний; 4) молодом возрасте больного.

•            Фибромышечная дисплазия: баллонная ангиопластика — метод выбора(высокая вероятность успеха и низкий риск повторного стеноза).

Медикаментозное лечение: антагонисты кальция, b-адреноблокаторы, диуретики. Ингибиторы АПФ хорошо снижают АД, однако при двустороннем стенозе почечной артерии или стенозе артерии единственной почки они могут вызвать острую почечную недостаточность. Даже в том случае, когда медикаментозное лечение приводит к стойкому снижению АД, возможно ухудшение почечной функции и снижение объема почечной паренхимы. В связи с этим у данных больных проверяют функцию и размеры почек каждые 3—6 мес. Долговременное медикаментозное лечение обычно назначают при противопоказаниях к ангиопластике или ее неэффективности.

              Коарктация аорты. Метод выбора — хирургическая коррекция или ангиопластика.В послеоперационный период может развиться временное усугубление АГ, которое обычно можно предупредить профилактическим назначением b-адреноблокаторов. Медикаментозное лечение: ингибиторы АПФ, антагонисты кальция.

           Первичный гиперпаратиреоз. Метод выбора — паратиреоидэктомия. Хотя после операции АГ может сохраниться, образование почечных камней прекращается, и наступает реминерализация костей у больных с нарушенным костным метаболизмом. Нередко встречается послеоперационная гипокальциемия, для неотложного устранения которой в/в вводят препараты кальция, а затем назначают длительный прием витамина D и препаратов кальция внутрь. Единого мнения о том, как лечить пожилых и больных с незначительным повышением уровня кальция в сыворотке (оперативное или консервативное лечение) нет. Если избрано консервативное лечение, то тиазидные диуретики противопоказаны (возможно еще большее повышение уровня кальция в сыворотке).

         Акромегалия. Метод выбора — транссфеноидальное удаление опухоли. В качестве адъювантной терапии часто используют медикаментозные препараты (стимулятор дофаминовых рецепторов бромокриптин, аналог соматостатина длительного действия октреотид) и облучение.

             

           Медикаментозное лечение резистентной артериальной гипертензии

Пересмотр применяемых схем лечения. У пациентов с резистентной АГ следует избегать назначения препара­тов, которые могут пагубно влиять на АД (НПВП). Од­нако, если это невозможно, следует принимать мини­мальную эффективную дозу и затем снижать ее, если это возможно. При первичном назначении этих препаратов следует внимательно контролировать уровень АД, чтобы вовремя начать антигипертензивное лечение. Как и другие ненаркотические анальгетики, ацетаминофен повышает риск развития АГ [Forman JP, Stampfer MJ, Curhan GC. Non-narcotic analgesic dose and risk of incident hypertension in US women. Hypertension. 2005;46: 500–507.], однако по срав­нению с ибупрофеном он значительно реже ухудшает состояние пациентов [Radack KL, Deck CC, Bloomfield SS. Ibuprofen interferes with the efficacyofantihypertensivedrugs. Arandomized, double-blind, placebo-controlledtrialofibuprofencomparedwithacetaminophen. Ann Intern Med. 1987;107:628–635.]. Поэтому пациентам с резис­тентной формой АГ в случае необходимости следует на­значать ацетаминофен.

Диуретики(табл. 1). При оценке пациентов с резистентной АГ, которые обращались в специализированные клиники, выявлено, что резистентность к лечению частично возни­кала в связи с назначением недостаточных доз диурети­ков или их передозировкой. У многих пациентов использование тиазидных диуре­тиков длительного действия является эффективным. При слепом сравнении гидрохлоротиазида в дозе 50 мг и хлорталидона по 25 мг ежедневно было зафиксировано сниже­ние АД (наибольшая разница отмечалась ночью) [Ernst ME, Carter BL, Goerdt CJ, Steffensmeier JJ, Phillips BB, ZimmermanMB, BergusGR. Comparative antihypertensive effects of hydrochlorothiazide and chlorthalidone on ambulatory and office blood pressure. Hypertension. 2006;47:352–358.]. Со­гласно результатам данного исследования, рекомендуется назначать хлорталидон пациентам с резистентной АГ. В отличие от гидрохлоротиазида, хлорталидон можно использовать только в некоторых комбинациях. Пациентам с ХЗП (КК < 30 мл/мин) следует назначать пет­левые диуретики для поддержания необходимого объема и улучшения контроля АД. Фуросемид является диуретиком короткого действия и его следует вводить два раза в день. Альтернативой может быть использование другого петле­вого диуретика длительного действия — торасемида.

Табл. 1

Диуретики, используемые при лечении АГ

Препарат	Начальная доза, мг	Максимальная доза, мг
Петлевые диуретики (при СКФ < 30 мл/мин)
Фуросемид	20-40	80-240
Торасемид	2,5	10-20
Тиазиды
Гидрохлортиазид	25	25-100
Тиазидоподобные диуретики
Хлорталидон	12,5	25-50
Индапамид (Энзикс)	2,5	2,5-5
Калий-сберегающие диуретики
Спиринолактон	25	100
Амилорид	2,5	20
Триамтерен	25	100

Антагонисты рецепторов минералокортикоидов(Калий-сберегающие диуретики). Многие исследования по изучению первичного альдостеронизма при АГ при использовании антагонистов рецепторов минералокортикоидов (совместно с другими препаратами) продемонстрировали значительный антигипертензивный эффект. При исследовании 76 пациентов с плохо контролируемым АД при назначении спиронолактона (12,5-50 мг ежедневно) отмечалось снижение САД на 25 мм.рт.ст., ДАД – на 12 мм.рт.ст. [Nishizaka MK, Zaman MA, Calhoun DA. Efficacy of low-dose spironolactonein subjects with resistant hypertension. Am J Hypertens. 2003;16:925–930.]. В этом исследовании пациенты принимали четыре препарата (диуретики, иАПФ или БРА).

Данные препараты безопасны и хорошо переносятся. Наиболее частым побочным эффектом при приеме спиронолактона является болезненность груди, ее увеличение, особенно у мужчин. Гиперкалиемия нехарактерна для этих препаратов, однако может возникнуть, поэтому следует тщательно контролировать содержание электролитов в плазме. Риск развития  гиперкалиемии высок среди лиц пожилого возраста, пациентов с СД и ХЗП, или при дополнительном назначении иАПФ, БРА и НПВП. Механизм блокады рецепторов минералокортикоидов при лечение резистентной АГ вызывает больший диурез, чем тиазидные диуретики, однако нет подтверждения данного эффекта.

Ингибиторы АПФ. Данный класс препаратов наиболее эффективен у больных с высокой активностью ренина, а также у больных, которые принимают диуретики, поскольку послкедние повышают уровень ренина [Рекомендації УкраїнськоїАссоціаціїкардіологів зпрофілактики талікуванняартеріальноїгіпертензії. Посібник до національної програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії. – К.: ПП ВМБ; 2008. – 80 с.]. При резистентной АГ ИАПФ, как и другие гипотензивные препараты необходимо назначать в максимально переносимой дозе (табл. 2).

Табл. 2

Наиболее часто используемые ИАПФ при лечении АГ

Препарат	Начальная доза, мг	Максимальная доза, мг
Каптоприл	25 три раза в день	100
Эналаприл (Энзикс)	5 два раза в день	40
Лизиноприл (Витоприл)	2,5 один раз в день	40
Рамиприл	2,5 один раз в день	20

ИАПФ, предпочтительней также использовать при следующих состояниях [The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiolody. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105–1187.]:

• сердечная недостаточность;
• дисфункция ЛЖ;
• постинфарктный кардиосклероз;
• диабетическая / недиабетическая нефропатия;
• гипертрофия левого желудочка;
• каротидный атеросклероз;
• протеинурия/микроальбуминурия;
• фибрилляция предсердий

ПротивопоказаниямидляИАПФявляются[The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiolody. 2007Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105–1187.]:

- беременность;

- гиперкалиемия;

- двусторонний стеноз почечных артерий.

В таблице 3 приведены данные дифференцированного применения наиболее часто-назначаемых ИАПФ (лизиноприл, эналаприл), с учетом их различных фармакологических свойств.

Табл. 3.

Дифференцированное применение ИАПФ в зависимости от их фармакологических свойств

Клиническая ситуация	Эналаприл (энзикс)	Лизиноприл (Витоприл)
Выраженное нарушение функции печени	-	+
Ожирение	-	+
ХПН	+	-

Блокаторы рецепторов ангиотензина II. Показаниями к назначению данного класса препаратов являются те же, что и ИАПФ, а также непереносимость последних [TheTaskForceforthemanagementofarterialhypertensionoftheEuropeanSocietyofHypertensionandoftheEuropeanSocietyofCardiolody. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105–1187.].

b-адрено-блокаторы. Целесообразность применения b–блокаторов в качестве препаратов первой линии для лечения неосложненной АГ в ряде публикаций была недавно поставлена под сомнение [Task Force Members, Lopez–Sendon J, Swedberg K, McMurray J. et al. Expert consensus document on b–adrenergic receptor blockers. The Task Force on Beta–Blockers of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2004; 25: 1341 – 1362.
Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta–blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta–analysis. Lancet 2005; 366: 1545–1553.Wiysonge CS, Bradley H, Mayosi BM, et al. Beta blockers for hypertension. Cochrane Database Review 2007; 1: CD002003. Bangalore S, Messerli FH, Kostis JB, Pepine CJ. Cardiovascular protection using beta blockers. JAmCollCardiol2007; 50: 563–572.].Основные претензии к b–блокаторам как препаратам первой линии в лечении неосложненной АГ сводятся к двум обстоятельствам: неблагоприятные метаболические последствия при длительном применении и сомнения в существовании церебропротективной активности (профилактика инсульта).

Эксперты ЕОАГ/ЕОК считают, что несмотря на то что, по данным последнего мета-анализа, церебропротективное действие b–блокаторов было поставлено под сомнение, накопленный опыт клинического применения, положительное влияние на прогноз после перенесенного ИМ и антиангинальные эффекты попрежнему выводят этот класс препаратов на ведущие позиции в лечении больных с сочетанием АГ и ИБС, в том числе после перенесенного ИМ, с наличием сердечной недостаточности [The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiolody. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105–1187.]. Следует отдавать предпочтение препаратам длительного действия (табл. 4).

Табл. 4

Наиболее часто используемые b-блокаторы при лечении АГ

Препарат	Начальная доза, мг	Максимальная доза, мг
Бисопролол (бисостад)	2,5 один раз в день	10
Бетаксолол	5 один раз в день	20
Карведилол * (кардиостад)	12,5 два раза в день	50
Небиволол	2,5 один раз в день	10

* - наиболее предпочтителен при РАГ за счет вазидилатирующих свойств.

 

В таблице 5 приведены данные дифференцированного применения наиболее часто-назначаемых b-адрено-блокаторов (бисопролол и карведилол), с учетом их различных фармакологических свойств.

Табл. 5.

Дифференцированное применение b-блокаторов в зависимости от фармакологических свойств

Клиническая ситуация	Карведилол (кардиостад)*	Бисопролол (бисостад)
Склонность к брадикардии	+	-
Склонность к тахикардии	-	+
Склонность к ортостазу	-	+

* - наиболее предпочтителен при РАГ за счет вазидилатирующих свойств.

 

Антагонисты кальция. Предпочтение антагонистам кальция следует отдавать в следующих случаях:

- изолированная систолическая АГ (у пожилых);

- стенокардия;

- гипертрофия ЛЖ;

- каротидный/коронарный атеросклероз;

- беременность;

- АГ у лиц черной расы.

Табл. 6

Наиболее часто используемые антагонисты кальция при лечении АГ

Препарат	Начальная доза, мг	Максимальная доза, мг
Амлодипин	2,5 один раз в день	10
Лацидипин	2 один – два раза в день	4
Леркадипин	10 один раз в день	40
Фелодипин	2,5 один - два раза в день	20
Нифедипин пролонгированного действия	2,5 один - два раза в день	20

 

Комбинации препаратов. Большое количество исследова­ний продемонстрировало, что использование комбинации двух антигипертензивных препаратов разных классов име­ет свои преимущества. Одним из препаратов должен быть тиазидный диуретик, который значительно снижает АД, в комбинации с другим антигипертензивным средством [Materson BJ, Reda DJ, Cushman WC, Henderson WG. Results of combination anti-hypertensive therapy after failure of each of the components. Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on Anti-hypertensive Agents. J Hum Hypertens. 1995;9:791–796.].

Кроме исследований эффективности комбинации двух препаратов, существуют лишь некоторые данные об эф­фективности сочетания трех медикаментов и более. По­этому рекомендации по проведению лечения комбина­цией большого количества препаратов эмпиричны и несистематичны. Следует сочетать препара­ты с разным механизмом действия. В данном случае на­значение трех препаратов, таких как иАПФ или БРА, блокатора кальциевых каналов и тиазидного диуретка, является эффективным и хорошо переносится. При дан­ном режиме лечения можно принимать две таблетки (комбинации препаратов с фиксированной дозировкой).

Последние ис­следования продемонстрировали преимущества назна­чения антагонистов альдостерона у пациентов с неконтролируемым АД.

Препараты центрального дей­ствия также эффективны при лечении АГ, однако суще­ствуют побочные эффекты, и недостаточно данных о применении этих средств. Использование вазодилататоров (гидралазин и миноксидил) также эффективно в вы­соких дозировках, однако существуют побочные эффек­ты. При использовании миноксидила возникает рефлекторное учащение частоты сердечных сокращений и задержка жидкости, поэтому его следует назначать од­новременно с β-блокаторами и петлевыми диуретиками.

Назначение комбинации трех препаратов и более следу­ет рассматривать в каждом отдельном случае, принимая в расчет предыдущий прием средств, наличие побочных эф­фектов, сопутствующие факторы (ХЗП, СД), финансовые возможности пациента. В данных случаях нельзя стандар­тизировать рекомендации по проведению лечения.

На рис. 1. представлена схема оптимальной комбинации антигипертензивных препаратов

              Примечание: предпочтительные комбинации показаны сплошными линиями.
                        Рамки указывают на классы препаратов, польза от назначения которых доказана в
                        контролируемых исследованиях.

 

Режимы медикаментозной терапии. Последний анализ амбулаторного контроля АД продемонстрировал, что у пациентов, которые принимали антигипертензивные препараты перед сном, АД было ниже (более низкий уровень САД и ДАД ночью) [Hermida RC, Ayala DE, Calvo C, López JE, Mojón A, Fontao MJ, SolerR, Fernández JR. Effects of time of day of treatment on ambulatoryblood pressure pattern of patients with resistant hypertension. Hypertension. 2005;46:1053–1059.]. Это обстоятельство очень важно, потому что, согласно результатам последних исследований, уровень АД в ночное время  влияет на риск развития сердечно-сосудистых событий [StaessenJA, ThijsL, FagardR, O’BrienET, ClementD, deLeeuwPW, ManciaG, NachevC, PalatiniP, ParatiG, TuomilehtoJ, WebsterJ. Predictingcardiovascularriskusingconventionalvsambulatorybloodpressureinolderpatientswithsystolichypertension. SystolicHypertensioninEuropeTrialInvestigators. JAMA. 1999;282:539 –546. KikuyaM, OhkuboT, AsayamaK, MetokiH, ObaraT, SaitoS, HashimotoJ, TotsuneK, HoshiH, SatohH, ImaiY. Ambulatorybloodpressureand10-yearriskofcardiovascularandnoncardiovascularmortality: theOhasamastudy. Hypertension. 2005;45:240 –245.]. Возможно, ежедневный двукратный прием антигипертензивных препаратов поможет лучше контролировать уровень АД. Данное преимущество может нивелироваться при несоблюдении режима лечения, связанного с неудобством приема или высокой стоимостью препаратов.

В заключении приводим схему диагностики и лечения больных с РАГ.

 

Диагностика и лечение резистентной АГ
Подтверждение резистентности к лечению	АД > 140/90 мм рт. ст. или 130/80 мм рт. ст. у пациен­тов с СД или ХЗП. Пациенты, которым назначен прием 3 антигипер-тензивных препаратов и более (в том числе диуретики). АД на оптимальном уровне, однако больной прини­мает 4 препарата и более.
Исключение псевдорезистентности	Выяснить, соблюдает ли пациент режим лечения. Исключить эффект «белого халата» (измерить АД на дому, на работе и амбулаторно).
Определение и модификация образа жизни	Ожирение. Физическая активность. Чрезмерное употребление алкоголя. Повышенное потребление соли.
Прекращение или минимизация влияния некоторых препаратов	Нестероидные противовоспалительные препараты. Симпатомиметики (противоотечные). Стимуляторы. Пероральные контрацептивы. Лакрица. Эфедра.
Исследование причин симптоматической АГ	Обструктивное апноэ сна (храп, апноэ, дневная сон­ливость). Первичный альдостеронизм (повышение соотноше­ния альдостерон/ренин). ХЗП (КК < 30 мл/мин). Стеноз почечных артерий (молодые женщины, ате­росклероз, ухудшение функции почек). Феохромоцитома (эпизодическое повышение АД, учащенное сердцебиение, потливость, головная боль). Синдром Кушинга (луноподобное лицо, абдоми­нальное ожирение, стрии, ожирение центрального происхождения). Коарктация аорты (разница в давлении на руках и ногах, систолический шум).
Фармакологическое лечение	Увеличение введения диуретиков (в том числе назна­чение антагонистов рецепторов минералокортикои-дов). Комбинация препаратов с разным механизмом дей­ствия. Использование петлевых диуретиков у пациентов с ХЗП или у тех, которые принимают вазодилататоры (миноксидил).
Обращение к специалисту	Обращение к специалисту при обнаружении или по­дозрении на наличие вторичной АГ. Обращение к специалисту, если АД остается повы­шенным в течение 6 месяцев, несмотря на проводимое лечение.

 

 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Если для контроля уровня АД пациент принимает 4 антигипертензивных препарата и более, АГ считается резистентной к лечению.

Необходимость приема такого количества медикаментов может быть связана с наличием вторичной АГ, и следует проводить соответствующие диагностические исследования.

Решение о коррекции лечения необходимо принимать в каждом отдельном случае: поддерживать уровень АД при назначении меньшего количества препаратов или использовать режим терапии, которая снижает вероятность развития побочных эффектов. В данном случае следует спросить мнение пациента.