Нове розуміння молекулярних подій, які спричиняють різні форми амілоїдозу, призвело до розширення терапевтичних можливостей, що дозволяють запобігти термінальній стадії захворювання або навіть запропонувати лікування. Це створює додатковий тиск для своєчасної діагностики.
Науковці зазначають, що амілоїдоз зазвичай вважається рідкісним захворюванням, проте різноманітність його підтипів, що залучають серце — один із найчастіше уражених органів — кидає виклик такій характеристиці. Оскільки терапевтичні стратегії, що значно сповільнюють або зупиняють прогресування деяких підтипів амілоїдозу, доступні вже понад 5 років, пропущений діагноз став серйозною проблемою. Крім того, нове покоління терапевтичних підходів здатне довгостроково знижувати рівень білків-попередників на невизначений термін, включаючи генну терапію, яка, як було показано, пригнічує захворювання після однієї дози.
З двох підтипів, які найчастіше викликають кардіоміопатію, транстиретиновий амілоїдоз (ATTR) є більш поширеним, але інший підтип, амілоїдоз легких ланцюгів імуноглобулінів, також може спричиняти летальні наслідки. Ліки, що пригнічують білки-прекурсори для кожного з цих підтипів, викликають великий інтерес наукової спільноти.
Для амілоїдозу легких ланцюгів вчені спостерігали покращення, коли пацієнти досягали глибокої гематологічної відповіді на терапії, спрямованої на плазматичні клітини.
Цей підтип амілоїдозу спричиняється плазматичними клітинами кісткового мозку, які виробляють більше білків легких ланцюгів, ніж важких, що врешті призводить до відкладення амілоїдних фібрил у серцевому м’язі та інших органах.
Для лікування амілоїдозу легких ланцюгів часто використовують комбінацію препаратів, таких як даратумумаб (моноклональне антитіло проти CD38, яке цілеспрямовано діє на плазматичні клітини), циклофосфамід, бортезоміб і дексаметазон (CyBordD). Їхня мета — пригнічення вироблення білків, які викликають патологічний процес, і значне сповільнення, зупинка або навіть зворотний розвиток процесу інфільтрації.
У підтипі ATTR білок-прекурсор TTR спричиняє амілоїдні відкладення в серці та інших органах. Нові генно-терапевтичні підходи майже повністю усувають вироблення TTR, що може суттєво змінити прогноз пацієнтів.
Результати фази 1 нового дослідження з ATTR-кардіоміопатії, представленого на науковій сесії на AHA 2024, були дуже вражаючими, показавши середнє зниження TTR на 90% через 12 місяців за допомогою препарату нексігурану зиклюмірану (nex-z). Nex-z є інгібітором TTR, створеним за допомогою CRISPR-Cas9, що використовує систему доставки наночастинок для досягнення гепатоцитів, де переважно виробляється TTR, і розроблений для модифікації функції мРНК після одноразової дози.
Можливо, передчасно припускати, що ця генна терапія здатна «вилікувати» ATTR-кардіоміопатію, але стабільне середнє зниження TTR на 90% є суттєвим проривом у контролі цієї форми амілоїдозу, враховуючи критичну роль підвищених рівнів TTR у прогресуванні захворювання.
Стратегія пригнічення TTR для покращення результатів у пацієнтів із ATTR не є новою. У 2018 році патісіран, терапія РНК-інтерференції (RNAi), що націлюється на TTR, була вперше схвалена для лікування однієї з форм амілоїдозу. Нещодавно було показано, що вутрисіран знижує ризик смерті або повторних серцево-судинних подій на 28% порівняно з плацебо у пацієнтів із ATTR-кардіоміопатією (P = 0.01) у фазі 3 дослідження HELIOS-B.
Однак ці препарати потребують повторного дозування для стійкого пригнічення TTR. Лікування ж такими препаратами як nex-z, пов’язане з їхнім потенціалом змінювати хід захворювання після одноразової дози.
Nex-z не єдиний препарат у клінічних випробуваннях із таким ефектом. На AHA було представлено набір даних фази 1 для RNAi нукресірану, який, як і nex-z, показав 90% зниження рівня TTR від початкового значення через 12 місяців після одноразової дози.
Науковці наголошують на декількох ключових висновків, отриманих за останні 10 років прогресу в лікуванні амілоїдозу. Перший — це критична важливість ранньої діагностики. Приблизно 85% випадків ATTR-кардіоміопатії можна визначити лише на основі симптомів, візуалізації та серологічного тестування Серцевий амілоїдоз є більш поширеним, ніж визнають багато клініцистів; зараз доступні ефективні методи лікування, з обіцянкою нових; і вартість цих методів лікування є занадто високою, щоб бути стійкою, особливо якщо амілоїдоз діагностується частіше. Хоча деякі з найбільш перспективних терапій можуть забезпечити певну користь навіть для пацієнтів із запущеною хворобою, наявні методи лікування працюють найкраще, коли захворювання виявляється на ранніх стадіях.
Є багато «червоних прапорців», які повинні викликати підозру на амілоїдоз, включаючи неспецифічні аномалії на зображеннях або ЕКГ, а також підвищені біомаркери серцевої дисфункції, такі як тропонін або NT-proBNP .
Крім обіцянок ефективніших терапій, декілька досліджень демонструють потенціал більш ефективних та точних діагностичних тестів для амілоїдозу. Наприклад, численні групи науковців працюють над використанням штучного інтелекту (AI) для аналізу «червоних прапорців» на ЕКГ або ехокардіографії.
Мета-аналіз п’яти таких досліджень ЕКГ показав загальну площу під кривою (AUC) 0.89, що свідчить про те, що ЕКГ із підтримкою AI може бути корисним інструментом для раннього виявлення та втручання в цьому захворюванні.
Потенційні нові терапевтичні варіанти для блокування або навіть зворотного прогресування амілоїдозу разом із ранньою діагностикою можуть привести до значного зниження летальних випадків, зазначають експерти.
Літературні посилання знаходяться в редакції Webcardio.org