Долженко М.Н. (НМАПО ім. П.Л.Шупика). Лекція
«Служби охорони здоров'я, страхові компанії, парламент, фармацевтична промисловість повинні зробити так, щоб вартість ліків не обумовлювала перодчасне припинення хворими терапії тієнопіридинами, і не спричиняла катастрофічні серцево-судинні ускладнення».
AHA/ACC/SCAI/ACS/ADA Science Advisory. Circulation 2007; 115: 813–818.
Резюме. У лекції продставлена характеристика препаратів, що впливають на тромбоцитарний і коагуляційний гемостаз у хворих на гострий коронарний синдром.
Ключові слова. ГКС, антітромбоцитарні препарати, антикоагулянти.
Відомо, що термін гострий коронарний синдром (ГКС) поєднує такі клінічні стани, як інфаркт міокарда (ІМ) і нестабільна стенокардія (НС).
Розрізняють дві основні форми ГКС: з підйомами або без підйомів сегмента ST. В публікаціях за 2007 рік у Рекомендаціях ESC по воденню хворих з ГКС без елевації сегмента ST, так і в Рекомендаціях ESC по воденню хворих з ГКС із елевацією сегмента ST , а також Рекомендаціях ACC/AHA основГІМи патогенетично обумовлеГІМи групами препаратів є антітромбоцитарні і антікоагулянтні [1,2,3,4,5].
АНТІТРОМБОЦИТАРНІ ЗАСОБИ
Ацетилсаліцилова кислота (АСК)
АСК призначають всім пацієнтам при відсутності протипоказань. Першу дозу 150-325 мг дають розжувати хворому, а потім призначають препарат по 75-160 мг щодня. АСК інгібує циклооксигеназу-1 і блокує утворення тромбоксана А2. Таким чином, пригнічується агрегація тромбоцитів, індукована через цей шлях. Доводене, що АСК у дозах від 75 до 325 мг/добу суттєво знижує частоту випадків смерті і ІМ у хворих з ГКС. При продовженні приймання АСК після стабілізації стану хворих досягається віддалений позитивний профілактичний ефект [1].
При проводенні метааналіза чотирьох досліджень (3096 пацієнтів) по виявленню ефективності АСК у порівнянні із плацебо було доводено, що при прийманні АСК смерть або ІМ розвивається в 5,2% випадків, а в групі плацебо – 11,8% [6]. Після аналізу результатів великого рандомізованого десятилітнього дослідження Women’s Health Study, у якому проводилось клінічне випробування низьких доз АСК для первинної профілактики кардіоваскулярної патології серод 40 тисяч початково здоровіших жінок у віці від 45 років і більше з'ясувалося, що ризик вперше розвиненого інсульту знижувався на 30%, інфаркту міокарда – на 34% [6].
Як співвідносяться ризик шлунково-кишкових кровотеч і користь від проводення антітромбоцитарної терапії при тривалому застосуванні АСК?
АСК зрідка зПАТна викликати такі явища як алергія, активна пептична виразка, місцева кровотеча або геморагічні діатези.
В 2002 році закінчилось дослідження, проводене M. Steven Weisman et al. (6300 пацієнтів), у якому зпівставлялись ефективність низьких доз АСК при вторинній профілактиці ІМ, інсульту і можливого ризику шлунково-кишкових кровотеч (ШКК). Було доводено, що приймання АСК зменшувало загальну смертність на 18%, частоту інсультів – на 20%, а ІМ – на 30%. Слід зазначити, що на тлі приймання АСК в 2,5 рази, у порівнянні із плацебо, підвищувався ризик ШКК. Було виявлено, що для запобігання одного летального результату від ГІМ і інсульту, потрібно призначити АСК 67 хворим, у той же час нефатальні ШКК виявляється тільки в одного зі ста пацієнтів, які ухвалювали АСК.
У результаті дослідження був зроблений висновок, що АСК можна вважати ефективним і відносно безпечним засобом вторинної профілактики ІМ і інсульту. Крім того, згідно з рекомендаціями Консенсусу по використанню антітромбоцитарних препаратів ( 2004 р.), користь терапії АСК значно перевищує ризик ШКК, що дає підставу для застосування АСК у ході первинної і вторинної профілактики кардіоваскулярної патології [6].
Як впливає резистентність до АСК на ефективність антітромбоцитарної терапії?
Частота виявлення АСК-резистентності коливається від 1% до 68%. Цей феномен може знижувати ефективність застосування АСК для профілактики ІМ. Існують також дані, відповідно до яких в 36% пацієнтів з ГІМ і в 19% здоровіших людей АСК не впливає на згортуваність крові [7].
Виділяють клінічну і біохімічну АСК-резистентність. Про клінічну АСК-резистентність говорять тоді, коли на тлі приймання АСК реєструються кардіоваскулярні події. Біохімічна АСК-резистентність – це незПАТність змінювати показники функції тромбоцитів у необхідному напрямку. Такі маркери тромбоцитарної активності, як час кровотечі, активність синтезу тромбоксанів, швидкість агрегації часто вважають показниками біохімічної АСК-резистентності, однак зв'язок їх із клінічними ішемічними подіями не доводена, специфічність не встановлена.
В іншім дослідженні АСК знижував відносний ризик церебральних подій у хворих з кардіоваскулярною або цереброваскулярною патологією приблизно на 23%. Проте, антитромбоцитарний ефект АСК був не однаковий у всіх хворих – до 84% популяції мали резистентність до АСК. Автори обстежили 20 жінок і 17 чоловіків із церебральним інфарктом або транзиторною ішемічною атакою , що одержували малі дози АСК із метою вторинної профілактики інсульту. АСК-резистентність була виявлена у 9 хворих (24.3%), незалежно від демографічних, клінічних, біологічних характеристик, а також від виду терапії і супутніх "класичних" факторів цереброваскулярного ризику. У той же час у всіх хворих з АСК-резистентністю була артеріальна гіпертензія - у порівнянні лише з 42.9% у групі, чутливої до АСК. Автори пояснюють це впливом артеріальної гіпертензії на активність еритроцитів і тромбоцитів, що, у свою чергу, впливає на антітромбоцитарну активність АСК [15].
За іншими даними до 35 % людей мають знижену антіагрегаційну відповідь на застосування АСК, а в 19 % обстежених взагалі не виявлене якого-небудь впливу АСК на агрегацію тромбоцитів, що диктує необхідність диференційованого підходу до профілактики і лікуванню ІХС. Методологія визначення зазначеного феномена дотепер обговорюється [11,12,13]. Крім того, беручи до уваги той факт, що розвиток ІМ у пацієнтів не виключений навіть на тлі тривалого приймання АСК, виникає необхідність моніторування індивідуальної чутливості до АСК у хворих з ІХС для правильної оцінки і при необхідності – своєчасної корекції антітромбоцитарної терапії [14].
У цей час не існує стандартизованої методики, зПАТної прогнозувати ефективність АСК. Запропоновано кілька тестів, які дозволяють оцінити антиагрегаційний ефект АСК in vivo по його впливу на агрегацію, індуковану АДФ (P.A. Gum, 2003), або досліджуючи його вплив за допомогою аналізатора функції тромбоцитів “PFA-100” (M. Homoncik, 2000; K. Andersen, М. Hurlen, 2003) [11,12,13].
За даними Волкова В.І. і співавт. зниження чутливості до АСК частіше зустрічалося у хворих із прогресуючим плином стенокардії. Виявлений зв'язок чутливості до АСК і показників ліпідного обміну: негативна кореляція з рівнями загального холестерину, тригліцеридів і ліпопротеідів низької щільності, і позитивна – з рівнем холестерину ліпопротеідів високої щільності. [10].
У той же час в опублікованому нодавно Меморандумі робочої групи по вивченню резистентності до АСК, підкомітету по фізіології тромбоцитів наукового і стандартизаційного комітету міжнародного суспільства по тромбозу і гемостазу було відзначено, що артеріальний тромбоз – явище багатофакторне, артеріальна тромботична подія у пацієнта може відбивати невдачу лікування в цілому, а не резистентність до АСК. Важливе значення має і таке розповсюджене явище, як нодотримання хворим режиму застосування АСК. На жаль, у жодному з опублікованих досліджень не вивчалася ефективність зміни терапії на підставі лабораторного виявлення резистентності до АСК [15].
Яка є модикаментозна альтернатива антітромбоцитарної активності АСК для хворих з ГКС?
Похідні тієнопіридина (тіклопідин, клопідогрель)
Основним нодоліком тіклопідина є повільне наростання антітромбоцитарного ефекту ( протягом декількох діб), що робить цей препарат неприПАТним для раннього лікування ГКС. Для більш швидкого досягнення антітромбоцитарної дії пропонують спочатку прийняти більш високу дозу препаратів (500 мг тіклопідина або 300-600 мг клопідогреля).
Широкому застосуванню тіклопідина перешкоджають побічні прояви: з боку шлунково-кишкового тракту (пронос, біль у животі, нудота і блювота), алергійні реакції, нейтропенія ( близько 2,4% хворих, важка в 0,8% випадків), у рідких випадках тромботична тромбицитопенічна пурпуру (ТТП). При призначенні тіклопідина рекомендують робити аналіз крові з визначення змісту нейтрофілів і тромбоцитів кожні 2 тижня в перші 3 місяця лікування. Нейтропенія звичайно зникає через 1-3 тижні після скасування препарату, при ТТП потрібно негайне обмінне переливання плазми крові.
Клопідогрель переноситься краще, ніж тіклопідин, і його істотною перевагою є значно менший ризик виникнення нейтропенії.
Чи існує резистентность до клопідогреля?
Останнім часом з'явилися дані про розвиток резистентності до клопідогреля, яка пов'язана з генетичним поліморфізмом генів, високою активністю субпопуляції рецепторів P2Y1, підвищеним вивільненням АДФ, підвищенням активності альтернативних шляхів активації тромбоцитів, не пов'язаних з АДФ рецепторами [16,17].
Ці процеси можуть призвести до 20%-ї резистентності до клопідогреля. Слід зазначити можливість розвитку відносної резистентності, яка обумовлюється суб'єктивними причинами, пов'язаними з відсутністю прихильності хворого до лікування.
Які є докази ефективності і безпечності застосування клопідогреля у хворих з ГКС без підйомів сегмента ST?
Результати дослідження CAPRIE у хворих з ГКС без підйомів сегмента ST показали відносне зниження ризику розвитку інсульту, ІМ, судинної смертності на 8,7% (p = 0.043), а також достовірне зниження кількості ШКК, госпитализацій з приводу ШКК, утворення виразок шлунково-кишкового тракту в групі хворих, які одержували клопідогрель [18].
Для збільшення ефективності лікування необхідно поєднувати препарати з різним механізмом антітромбоцитарної дії, а саме АСК із клопідогрелем – подвійна антітромбоцитарна терапія (ПАТ) [8].
Результати дослідження CURE (n=12562) були вперше повідомлені на 50-й сесії Американської колегії кардіологів 19 березня 2001 року. У хворих, госпіталізованих з підозрою на ГКС, що не мали стійких підйомів сегмента ST на ЕКГ, у перші 24 год. послу початку симптомів починали лікування АСК (75-325 мг/добу) або комбінацією АСК із клопідогрелем (перша доза 300 мг, далі 75 мг/добу). Початкові зміни на ЕКГ були у 94% хворих, ІМ без зубця Q діагностований у 25%, у ранній термін захворювання НФГ одержували 46%, НМГ - 56% пацієнтів.
Через 3 місяця - 1 рік (в серодньому 9 місяців) у групі ПАТ ризик суми випадків кардіоваскулярної смерті, повторного ІМ і інсульту зменшився на 20% (p=0,00005), що відбулось переважно за рахунок більш рідкого виникнення повторного ІМ (зниження ризику на 23%, p<0,001).
Криві нагромадження несприятливих наслідків почали розходитись на користь ПАТ вже в перші 2 години після приймання навантажувальної дози. У ПАТ, рідше відновлялась ішемія міокарда. Ризик великих кровотеч збільшився на 34%, незначних (дрібних) кровотеч - на 78%. Істотного збільшення частоти загрозливих для життя кровотеч не відбулось [19].
Чи виправдано призначення ПАТ у хворих на ГКС із підйомом сегмента ST?
У 2005 році були опубліковані результати двох великі багатоцентрових досліджень CLARITY-TIMI-28 і СОМMIT/CCS-2 [20,21].
У дослідження CLARITY-TIMI-28 увійшло 3491 хворих із ГКС і підйомом сегмента ST до 12 год (у серодньому 2,7 ч), у віці до 75 років. Всі пацієнти одержували тромболітичну терапію, АСК у дозі, що насичує, 150-325 мг/добу і підтримуючої 75-162 мг/добу, а при застосуванні фібринолитиків — також гепарин (НФГ або НМГ). Хворі були рандомізовані на дві групи: що одержують ПАТ (клопідогрель у дозі, що насичує, 300 мг/добу з переходом на 75 мг/добу у комбінації з АСК) і АСК.
Результати показали, що призначення ПАТ призвело до зменшення частоти нефатального рецидиву ІМ і смерті від будь-яких причин після закінчення 8 доби на 36% (з 21,7% у групі плацебо до 15,0 %; р<0,001) за рахунок зменшення кількості випадків збереження оклюзії інфарктзалежної коронарної артерії на 41% (р<0,001). При цьому застосування ПАТ сприяло не тільки істотному поліпшенню підтримки повної прохідності інфарктзалежної коронарної артерії (в 67,8% у порівнянні з 60,8%; р<0,001), так і реперфузії міокарда за даними коронарної ангіографії (з 51,2 до 55,8%; р = 0,008), а також зменшенню частоти залишкового тромбозу з 50,8 до 43,0% (р<0,001). Крім того, ефективність ПТ не залежала від віку, статі і фібринспецифічності тромболітика.
Таким чином, доводена висока клінічна ефективність ПАТ у порівнянні з АСК на тлі проводення тромболітичної терапії до 30-ї доби захворювання у хворих з ГКС із підйомом сегмента ST. Частота комбінованої кінцевої крапки в цей період у хворих, що отримували ПАТ, виявилася на 20% меншою (р=0,03). Слід зазначити, що використання ПАТ не призвело до підвищення частоти важких кровотеч, включаючи внутрішньочерепні, ні в ранні ( до 8 доби), ні в більш пізні терміни, що, було пов'язане з виключенням хворих високого ризику (старше 75 років) і дозуванням НФГ із урахуванням величини маси тіла [21].
Результати клінічної ефективності ПАТ у хворих ГКС із підйомом сегмента ST одержали підтвердження у ще більш великому багатоцентровому рандомізованому дослідженні COMMIT/CCS-2 (2005), яке було виконано в Китаї і включило близько 46 тисяч хворих і було вперше презентовано на щорічній науковій сесії Американської колегії кардіологів у березні 2005 р. професором Zhengming Chen, MD, Університет Оксфорд, Великобританія.
Протокол даного дослідження перодбачав включення хворих ГКС із підйомом сегмента ST давниною до 24 год. незалежно від виконання тромболітичної терапії. Первинна доза клопідогреля була 75 мг, АСК — 162 мг. Серодній вік хворих становив 61 рік, гостра лівошлуночкова нодостатність II-III класу по Killip відзначалася в 24%, тромболітичну терапію одержували приблизно 50%, антікоагулянти — 75% пацієнтів. Хворих спостерігали до виписки не більше 4 тижнів.
Результати дослідження показали, що лікування ПАТ сприяло достовірному зниженню загальної летальності (з 8,1 до 7,5%), нефатального рецидиву ІМ (з 1,4 до 1,1%) і сукупності даних подій та ішемічного інсульту (з 10,1 до 9,3%, тобто на 9,0%; р = 0,002). Спостерігалося статистично достовірне збільшення частоти кровотеч на 15 %, але, у цілому, частота важких кровотеч, у т.ч. внутрішньочерепних, не змінилася [20].
Отже, результати цих двох досліджень продемонстрували доцільність раннього застосування ПАТ у хворих ГКС із підйомом сегмента ST, що знайшло своє відображення в рекомендаціях ЕSC/ACC/AHA [2].
Результати дослідження CHARISMA свідчать про те, що у пацієнтів із клінічними проявами атеротромбоза використання ПАТТ призодить до зниження частоти розвитку повторного інсульту, інфаркту міокарда і мертності від серцево-судинних захворювань на 12,5% у порівнянні з використанням однієї АСК. У той же час ПАТ не рекомендована пацієнтам, які мають фактори ризику серцево-судинних захворювань, але не перенесли ішемічного інсульту, інфаркту міокарда, транзиторної ішемічної атаки і не страждають стенокардією, тобто для первинної профілактики атеротромбоза [22].
Проводення черезшкірних коронарних втручань (ЧКВ) призводить до місцевої травматизації ендотелія коронарних судин, що сприяє локальному тромбоутворенню. У керівництвах ACC/AHA рекомендується не менш, чим за 2 години до початку процодури, призначення АСК і інгібітору АДФ, причому, враховуючи профіль безпеки, перевага віддається клопідогрелю, приймання якого доцільно почати за 72 години до початку ЧКВ [2], і, згідно з дослідженнями PCI-CURE і CREDO [23,24], слід продовжувати протягом 12 місяців, а можливо і довше – залежно від оцінки лікарем рівня ризику пацієнта.
Необхідно звернути особливу увагу на дані дослідження BASKET-LATE, у якому серод хворих, з ІХС, яким проводено ЧКВ, використання стентів, що виділяють ліки, асоціювалось протягом року після припинення приймання клопідогреля з вирогідно більшою частотою випадків смерті або ІМ у порівнянні із використанням непокритих металевих стентів. Частота пізніх тромбозів стентів - 2.6% у групі стентів з покриттям і 1.3% у групі із звичайними стентами (р=0.23) [ 25,26].
У чому полягає доцільність застосування блокаторів глікопротеінових рецепторів IІb/IІІa?
Можливість внутрішньовенного вводення блокаторів глікопротеінових рецепторів (БГР) IІb/IІІa у додавання до АСК і в/в інфузії НФГ рекомендують у хворих з ішемією міокарда, що зберігається ( що відновляється), або іншими ознаками високого ризику несприятливих наслідків захворювання (особливо з підвищеним рівнем серцевих тропонінів), але переважно у випадках, коли планується виконання ЧКВ. Слід зазначити, що на жаль, сьогодні в Україні не зареєстровано жодного препарату цього класу.
У багатьох дослідженнях (PRISM, PRISM-PLUS, CAPTURE, PARAGON B), виконаних на хворих високого ризику, додаткове зниження числа несприятливих наслідків до стандартного антитромботичного лікування блокаторами ГПР IІb/IІІa виявилось особливо вираженим при початково підвищеному рівні серцевих тропонінів у крові. Разом з тим у менш важких хворих, коли в період інфузії абциксімаба ЧКВ не проводилось, додаткового успіху від додавання цього блокатора ГПР IІb/IІІa до АСК і гепарину не було і результат застосування абциксімаба не залежав від вихідного вмісту у крові серцевого тропоніна Т (дослідження GUSTO IV) [27-34].
АСК у комбінації із блокаторами ГПР IІb/IІІa використовувалась у всіх проводених дослідженнях, в/в інфузію НФГ - у більшості з них. Деякі дані свідчать, що без НФГ позитивний вплив препаратів цієї групи на частоту несприятливих наслідків суттєво зменшується або втрачається.
Лікування блокаторами ГПР IІb/IІІa сполучене зі збільшенням ризику кровотеч (звичайно шкірних, із слизових оболонок, області інвазивного втручання, але не внутрічерепних). Тромбоцитопенія виникає рідко (важка - вміст тромбоцитів у крові <50 000 у мм3 - в 0,5% випадків). Під час вводення блокатора ГПР IІb/IІІa необхідно щодня визначати гемоглобін, зміст тромбоцитів у крові і активно шукати ознаки кровотечі [27-34].
Блокатори ГПР IІb/IІІa при прийманні всеродину очікувань, не виправдали: результати 3-х великих досліджень, виконаних на хворих з ГКС без стійких підйомів сегмента ST (SYMPHONY I і II, ОPUS-TIMI 16) виявили, що тривале приймання препаратів цієї групи в додавання до АСК супроводжувалось збільшенням смертності [35].
Чи варто використовувати дипіридамол у хворих із ГКС?
Комбінація АСК у низькій дозі і дипіридамола повільного вивільнення (200 мг 2 рази на добу) розглядається як прийнятний варіант початкової терапії хворих з некардіоемболічними ішемічними мозковими подіями. Але підстав рекомендувати цю комбінацію у хворих ішемічною хворобою серця немає.
АНТИКОАГУЛЯНТИ
Які є рекомендації із застосування нефракціонованого (НФГ) або низькомолекулярного (НМГ) гепарину у хворих без підйому сегмента ST?
Згідно з рекомендаціями АСС/АHA/ЕSC додавати гепарин (п/ш ін'єкції НМГ або в/в інфузію НФГ) до АСК доцільне у хворих із імовірним і безсумнівним ГКС без підйомів сегмента ST.
У дослідженні FRISC I було доводена доцільність спільного застосування низькомолекулярного гепарину (НМГ) і антитромбоцитарного засобу при лікуванні ГКС без стійких підйомів сегмента ST. Використовувати гепарин на додаток до АСК продставляється виправданим, якщо лікування почате в ранній термін захворювання (у перші 72 год після останнього больового нападу), особливо коли є ішемічні зміни на ЕКГ і інші ознаки, що свідчать про підвищений ризик несприятливих наслідків захворювання. В інших випадках (у менш важких хворих, при серйозних сумнівах у зв'язку із симптомами загостренням ІХС) можна обмежитись прийманням АСК. Є свідчення значно більшої ефективності НМГ у хворих з початково підвищеним рівнем серцевих тропонинів у крові. У випадках, коли збільшення вмісту в крові цього чутливого і специфічного маркера некрозу міокарда до початку лікування не відзначалось, істотного впливу НМГ на частоту несприятливих наслідків відзначене не було (дослідження FRISC I і FRISC II) [36].
Як раціонально проводити антикоагулянтну терапію у хворих з підйомом сегмента ST?
Пацієнтам із клінічними ознаками ГКС зі стійкою елевацією сегмента ST або гострою блокадою лівої ніжки пучка Гіса при відсутності протипоказань необхідно робити фармакологічну або механічну реперфузію. При наявній можливості тромболітичну терапію (ТЛТ) рекомендується проводити на догоспітальному етапі. Ціль – ініціація фібриноліза протягом 90 хвилин від моменту його початку або 30 хвилин після госпіталізації.
Гепарин широко використовується під час ТЛТ і після його проводення.
Як проводити інфузію НФГ і які можливі при цьому ускладнення?
Схема введення НФГ: в/в болюс 60 од/кг, але не більше 4000 од.; потім в/в крапельно інфузія 12 од/кг протягом 24-48 годин, максимально 1000 од/рік., під контролем часткового активованого тромбопластинового часу (ЧАТВ) (цільовий рівень - 50-70 с). ЧАТВ визначають через 3, 6, 12 і 24 годин від початку лікування. Підвищення ЧАТВ більш 70 с асоціюється з підвищенням смертності, частоти кровотеч і реінфарктів [2].
Крім того, під час інфузії НФГ принаймні щодня необхідно контролювати вміст у крові гемоглобіну, гематокріта і тромбоцитів. Ці показники слід терміново визначити (і при необхідності скоригувати дозу НФГ залежно від ЧАТВ) при істотній зміні клінічного стану хворого (наприклад, поновленні ішемії міокарда, кровотечі, появі артеріальної гіпотензії).
Тромбоцитопенія (незначна в 10-20% хворих, важка - вміст тромбоцитів у крові <100 000 у мм3 - в 1-2% випадків) звичайно виникає після 4-14 доби використання НФГ.
У рідких випадках (<0,2%) можлива поява аутоімунної тромбоцитопенії, що сполучається із тромбозами. При виникненні серйозної підозри на наявність цього небезпечного ускладнення необхідно негайно відмовитись від будь-якого використання гепарину (включаючи промивання артеріальних і венозних катетерів).
Як раціонально застосовувати низькомолекулярні гепарини?
У ранньому лікуванні ГКС без підйомів сегмента ST вивчено три НМГ - дальтепарин, надропарин і эноксапарин. При цьому дальтепарин і надропарин по ефективності не уступали в/в інфузії НФГ, эноксапарин мав клінічну перевагу (зниження ризику несприятливих наслідків приблизно на 20%). У рекомендаціях ESC по веденню хворих з підйомом сегмента ST (2002) показане, що НМГ має переваги перед нефракціонованим і не вимагає контролю ЧАТВ. Це переважно стосується эноксапарина і дальтепарина.
У кожному разі, вивчені препарати НМГ як мінімум не уступають по ефективності НФГ, суттєво не відрізняються від нього по безпеці і мають явні практичні переваги (простота введення, більш перодбачуваний і тривалий антикоагулянтний ефект, відсутність строгої необхідності в лабораторному контролі).
У порівнянні з в/в інфузією НФГ застосування НМГ сполучене з більш частим виникненням синців у місцях ін'єкцій при тому, що збільшення частоти серйозних кровотеч не відбувається. При лікуванні НМГ рідше виникає тромбоцитопенія. Для НФГ, дальтепарина і гірудина продемонстрований феномен скасування, що проявляється в збільшенні частоти несприятливих наслідків і поновленні нападів стенокардії в комбінації з підвищенням утворення тромбіну незабаром після припинення введення препаратів або істотного зменшення їх дози. Показане, що при використанні НФГ виразність феномена скасування зменшується при одночасному застосуванні АСК, однак повністю уникнути реактивації процесів тромбоутворення після скасування препарату не вдається. Видається виправданим поступове знижувати дози НФГ (наприклад, зменшити швидкість інфузії в 2 рази за 12 год до скасування препарату або перейти на п/ш введення протягом декількох днів), однак ефективність такого підходу ще не оцінена в досить великих клінічних дослідженнях.
У цілому застосування гепарину більше 1 тижня в цей час не рекомендується. Разом з тим залишається надія, що у хворих високого ризику (особливо з початково підвищеним рівнем серцевих тропонинів, стенокардією, що відновляється) продовження лікування НМГ здатне привести до додаткового успіху. Експерти АСС/АHA відзначають, що результати дослідження FRISC II можуть стати прецидентом для тривалого використання НМГ в окремих хворих, які лікуються медикаментозно або коли інвазивне втручання на коронарних артеріях відкладається. У рекомендаціях ЕSC вказується на можливість продовження п/ш ін'єкцій НМГ ще на 1 тиждень у хворих з ішемією міокарда, що відновляється, або іншими ознаками високого ризику несприятливих наслідків захворювання, коли з якихось причин не можна виконати реваскуляризацію міокарда [2,3].
Після успішної реваскуляризації міокарда ризик несприятливих наслідків захворювання стає досить низьким і тривале використання гепарину в цих випадках не рекомендується.
На Всесвітньому конгресі кардіологів (2006) обговорювались результати застосування фондапаринукса. Механізм дії фондапаринукса і могутнішого препарату тієї ж групи ідрапаринукса – специфічне інгібування фактора Ха за допомогою антитромбіну III. Слід зазначити, що через ризик тромбозу катетера фондапаринукс не повинен використовуватися в якості єдиного антикоагулянту при ЧКВ. Повинен бути застосований додатковий антикоагулянт із анті- IІb/IІІa активністю [ тобто НФГ або бівалорудин].
Незважаючи на ефективність у зниженні ризику розвитку серцево-судинної смертності, нефатального ІМ і поворотної ішемії в групі хворих, що одержували ксімелагатрана (per os) у порівнянні із групою плацебо, його застосування при ГКС не схвалюється FDA, внаслідок неконтрольованого підвищення трансаміназ крові.
Прямі інгібітори тромбіну.
Хоча в ранньому лікуванні ГКС без стійких підйомів сегмента ST гірудин мав перевагу перед НФГ, при обліку вартості втручання, ризику геморагічних ускладнень і доступності цих лікарських засобів, вважаються, що в широкій клінічній практиці препаратом вибору слід вважати гепарин. У цей час рекомбінантний гірудин (лепірудин) рекомендують використовувати тільки у хворих із тромбоцитопенією, викликаної гепарином: спочатку в/в болюсно 0,4 мг/кг протягом 15-20 с, далі постійно в/в інфузія з початковою швидкістю 0,15 мг/кг/год, домагаючись подовження ЧАТВ в 1,5-2, 5 рази від контрольного ( так звана "серодня" доза препарату).
В 2005 році з'явились дані дослідження REPLACE-2, у якому рівнялась ефективність впливу на такі кінцеві крапки, як НС, НС/ГКС, ГКС у групі хворих, що одержували бівалирудин і гепарин із блокаторами ГПР IІb/IІІa, після чого застосування бівалирудина при проведенні ЧКВ представив клас рекомендацій IА [4,5,38].
Непрямі антикоагулянти (варфарин).
У хворих з ГКС без стійких підйомів сегмента ST варфарин слід призначити при наявності показань до непрямих антикоагулянтів: фібриляція передсердь (бажане МНО 2,5+/-0,5), наявність механічного штучного клапана серця (бажане МНО 3,5+/-0,5). Вважається також, що непрямі антикоагулянти можна використовувати при неможливості призначити антіагреганти (АСК, тіклопідін, клопідогрель); бажане МНО при цьому становить 2,5. Застосування фіксованих доз варфарина ( без обліку змін МНО у відповідь на лікування) не рекомендується.
Висновки
Основним засобом антитромбоцитарного лікування хворих з ГКС як з підйомом так і без підйома сегмента ST є подвійна антитромбоцитарная терапія: сполучене застосування АСК і тіеєнопіридинів, причому, відносно безпеки перевагу має клопідогрель.
Застосування подвійної антітромбоцитарної терапії сприяє збільшенню ефективності лікування, що знайшло відбиття в існуючих Рекомендаціях ESC/ACC/AHA по лікуванню хворих з ГКС як без елевації, так і з елевацією сегмента ST.
Основним засобом з антикоагулянтним механізмом дії є гепарин (п/ш ін'єкції НМГ або в/в інфузія НФГ під контролем ЧАТВ). НМГ (еноксапарин, дальтепарин і надропарин) не уступають по ефективності НФГ, не відрізняються від нього по безпеці і має явні практичні переваги. Додавати гепарин до АСК випливає при ранньому лікуванні захворювання.
Сьогодні в Україні з'явився препарат Аспігрель, який є фіксованою комбінацією клопідогреля з АСК, що дозволяє зменшити поліпрагмазію, а також поліпшити комплайенс при лікуванні ГКС і його вторинній профілактиці. Слід зазначити, що створення даного препарату є логічним результатом існуючих єднальних документів щодо ведення ГКС як без елевації, так і з елевацією сегмента ST.
Література
1. Gaidlines for the diagnosis and treatment of non-st-segment elevation acute coronary syndrome// Eur Heart Jour.-2007.-Vol.28.-P.1598-1660.
2. Antman EM, Handm, Armstrong PW, Bates ER, Green LA, Halasyamani LK, Hochman JS, Krumholz HM, Lamas GA, Mullany CJ, Pearle DL, Sloan MA, Smith SC Jr. 2007 focused update of the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With St-elevation Myocardial Infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Group to Review New Evidence and Update the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With St-elevation Myocardial Infarction). Circulation.- 2008.-Vol.117.
3. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients with Unstable angina/non-St-segment Elevation Myocardial Infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Circulation.-2007.-Vol.116.-P.e148-e304.
4. Smith SC Jr, Feldman TE, Hirshfeld JW Jr, Jacobs AK, Kern MJ, King SB III, Morrison DA, O'neill WW, Schaff HV, Whitlow PL, Williams DO. ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention). American Heart Association Web Site. Available at: http://www.americanheart.org.
5. The task force for percutaneous coronary interventions of the European Society of Cardiology. Guidelines for percutaneous coronary interventions. Eur Heart J 2005; 26: 804-847.
6. Patrono C., Bachman F., Baigent C. et al. Expert Consensus Document on the Use of Antiplatelet Agents // Euro Heart Jour. - 2004. - Vol.25. - P.166-181.
7. Ушкалова Е.А. Аспіринорезистентність: механізми розвитку, методи визначення і клінічне значення// Фарматека. - 2006. - №13 (128).
8. Grines C.L., Bonow R.O., Casey, D.E.Jr, Gardner T.J., Lockhart P.B., Moliterno D.J., O'gara P., Whitlow P. Prevention of Premature Discontinuation of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Stents A Science Advisory From the American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, American College of Surgeons, and American Dental Association, With Representation From the American College of Physicians. AHA/ACC/SCAI/ACS/ADA Science Advisory. Circulation 2007.-Vol. 115.-P. 813 – 818.
9. L Macchi et al.// Journal of Thrombosis and Haemostasis
10. В.І. Волков, В.В. Рябуха, О.Е. Запровальна, А.І. Ладний Дигностика резистентності до аспірину у хворих c ішемічною хворобою серця//Укр.кар.журнал. - 2006. - №3.
11. Cambia-Kiely J.A., Gandhi P.J. Possible mechanism of aspirin resistance // J. Thromb. Thrombolysis. - 2002. - Vol. 13. - P. 49-56.
12. Eikelboom, J.W., Hirsh J., Weitz J.I. et al. Aspirin Resistance Aspirin Resistance Response // Circulation. - 2002. - Vol. 106. - P. 200-201.
13. Gum P.A., Kottke-Marchant K., Welsh P.A. et al. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease // J. Amer. Coll. Cardiology. - 2003. - Vol. 41. - P. 961-965.
14. Homoncik M., Jilma B., Hergovich N. et al. Monitoring of aspirin (ASA) pharmacodynamics with the platelet function analyzer PFA-100 // Thromb. Haemost. - 2000. - Vol. 83. - P. 316-321.
15. Michelson A.D., Cattaneo M., Eikelboom J.W., Gurbel P, Kottke-Marchant K., Kunicki T.J., Pulcinelli F.M., Cerletti C., Rao A.K. Aspirin Resistance: Position Paper of the Working Group on Aspirin Resistance, Platelet Physiology Subcommittee of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. J Thromb Haemost 2005; 3: 1-3
16. Gurbel P.A., Bliden K.R., Hiatt B.L. O'connor C.M. Clopidogrel for coronary stenting. Response Variability, drug resistance, and the effect of pre-treatment platelet reactivity // Circulation. - 2003. - Vol.107. - P.2908-2913.
17. Matetzky S., Shenkman B., Guetta V et al. Clopidogrel resistance is associated with icreased risk of recurrent atherothrombotic events in patients with acute myocardial infarction // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P.3171-3175.
18. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-39.
19. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without St-segment elevation. N Engl J Med 2001;345:494-502.
20. Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005;366:1607-21.
21. Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson C.M. et al. for the CLARITY-TIMI-28 Investigators. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinnolytic therapy for myocardial infarction with St-segment elevation // New Engl. J. Med. - 2005. - Vol.352. - P.108-119.
22. Bhatt D.L., Fox K.A., Hacke W. Et al. For CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events //N Engl J Med. - 2006. - Vol.354. - P.1706-1717.
23. Gurbel P.A., Bliden K.R., Hiatt B.L. O'connor C.M. Clopidogrel for coronary stenting. Response Variability, drug resistance, and the effect of pre-treatment platelet reactivity // Circulation. - 2003. - Vol.107. - P.2908-2913.
24. Steinhubl S.R., Berger P.B., Mann J.T. et al. CREDO Investigators. Early and sustained dual oral antiplate-let therapy following percutaneous coronary intervention / JAMA.- 2002. - Vol.288. - P.2411-2420.
25. Pfisterer ME, Kaiser CA, Bader F, Brunner-La Rocca HP, Bonetti PO, Buser PT. Late clinical events related to late stent thrombosis after stopping clopidogrel: prospective randomized comparison between drug-eluting versus bare-metal stenting. Program and abstracts from the American College of Cardiology 55th Annual Scientific Session; March 11-14, 2006; Atlanta, Georgia. Abstract 422-11.
26. Kaiser C, Brunner-La Rocca HP, Buser PT, et al; BASKET Investigators. Incremental cost-effectiveness of drug-eluting stents compared with a third-generation bare-metal stent in a real-world setting: randomised Basel Stent Kosten Effektivitats Trial (BASKET). Lancet. 2005;366:921-929.
27. Coller B.S. Blockade of platelet Gpiib/Iiia receptors as an antithrombotic strategy. Circulation 1995; 92: 2373-2380.
28. Coller B.S., Scudder L.E., Beer J., Gold H.K., Folts J.D., Cavagnaro J., Jordan R., Wagner C., Iuliucci J., Knight D., et al. Monoclonal antibodies to platelet glycoprotein Iib/Iiia as antithrombotic agents. Ann N Y Acad Sci 1991 614: 193-213.
29. Coller B.S. Potential non-glycoprotein Iib/Iiia effects of abciximab. Am Heart J 1999;138:S1-S5.
30. Tcheng J.E. Differences among parenteral platelet glycoprotein Iib/Iiia inhibitors and implications for treatment. Am J Cardol 1999; 83:7E-11E
31. The PURSUIT trial investigators. Inhibition of platelet glycoprotein Iib/Iiia with eptifibatide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 1998; 339: 436-443.
32. The ESPRIT investigators. Novel dosing regimen of eptifibatide in planned coronary stent implantation (ESPRIT): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2000; 356: 2037-2044.
33. Boersma E., Harrington R.A., Moliterno D.J., et al. Platelet glycoprotein Iib/Iiia inhibitors in acute coronary syndromes: a meta-analysis of all major randomised clinical trials. Lancet 2002; 359: 189-198.
34. Kleiman N.S., Lincoff A.M., Flaker G.C., et al., for the PURSUIT Investigators. Early Percutaneous Coronary Intervention, Platelet Inhibition With Eptifibatide, and Clinical Outcomes in Patients With Acute Coronary Syndromes. Circulation 2000; 101: 751-757.
35. І.С. Явелов . Гострий коронарний синдром// Consilium medicum . - 2001. - Том 3. -№2
36. Wallentin, Lars Efficacy of low-molecular-weight heparin in acute coronary syndromes//American Heart Journal. 139(2, Part 2) Supplement:S29-S32, February 2000.
37. Luis Gruberg.OASIS 5: Efficacy and Safety of Fondaparinux vs Enoxaparin in ACS Patients//www.medscapr.medline.drugs references. Lincoff AM et al JAMA 2003; 289: 853-863