Статья № 50. Долженко М.М.

Національна медична академія післядипломної освіти ім.. П.Л.Шупика

За даними Рекомендацій з ведення хворих із цукровим діабетом, пре-діабетом і серцево-судиними захворюваннями ESC/EASD (2007) відомо, що серед пацієнтів з гострим коронарним синдромом діагностується до 45% хворих із цукровим діабетом [396 Руководство ]. Причому, при наявності ЦД тип 2 ризик кардіального летального результату підвищується в 2 рази у чоловіків і в 4 рази - у жінок, і прогноз після перенесеного ІМ у пацієнтів із ЦД тип 2 також значно гірше [123 Талалаева]. У пацієнтів із ЦД і ГІМ летальність протягом 6 місяців досягає 27 %. Частота реінфарктів протягом 30 діб в осіб із ЦД без підвищення сегмента ST більше, ніж у пацієнтів без ЦД (відповідно 9 і 5,3 %) [200 Талалаева]. При цьому найбільш виражене зростання летальності відзначене у пацієнтів, що лікувались інсуліном, тоді як хворі, що досягали задовільного метаболічного контролю за допомогою терапевтичної дієти або приймання пероральних гіпоглікемічних препаратів, мали приблизно ті ж показники летальності, що і пацієнти без ЦД. Ці дані свідчать про істотну патогенетичну роль гіперінсулінемії в підвищенні ваги клінічного плину ІХС і означають, що проблема патогенезу, профілактики і лікування атеросклерозу не може в цей час розглядатися у відриві від проблеми ЦД [ Талалаева].

У структурі захворюваності ЦД більш 90 % становить ЦД тип 2, відмітною рисою якого є зниження чутливості до інсуліну і розвиток компенсаторної гіперінсулінемії. У жінок наявність ЦД підвищує ризик розвитку ІХС в 8 раз, тоді як у чоловіків - в 3 рази [301Талалаева].

Відомо, що ЦД тип 2 і атеросклероз мають загальні патогенетичні механізми. Припускають, що найважливішим з них є системне запалення, і це підтверджується дослідженням змісту в плазмі ЦРП [97,245 Талалаева], хоча запальна природа інсулінорезистентності і ЦД тип 2 перебуває в стадії вивчення [281Талалаєва]. У той же час за допомогою багатофакторного регресивного аналізу результатів дослідження за участю 529 практично здорових осіб, хворих з гіпертенізєю і ЦД, була встановлена достовірна кореляція між середнім АТ, вмістом у плазмі глікозильованого гемоглобіну (Hbalc) і інтенсивністю вільно-радикальних процесів у запальних клітинах крові - моноцитах і нейтрофілах, тоді як вміст ЦРП перебував в прямій залежності від активності моноцитів. Ці дані підтверджують, що як гіпертенізя, так і ЦД призводять до активації оксидантного стресу в моноцитах і нейтрофілах, що супроводжується зростанням змісту ЦРП у плазмі [351 ].

Дисліпідемія є однією з ознак метаболічного синдрому, цукрового діабету тип 2 і факторів ризику раннього розвитку атеросклерозу [1Чазова]. Дисліпідемія може бути як наслідком, так і однієї із причин розвитку інсулінорезистентності (ІР) внаслідок зниження інсулінзалежного транспорту глюкози [2].

Цільові рівні ліпідного профілю і глікемії за рекомендаціями з ведення хворих із цукровим діабетом, пре-діабетом і серцево-судинними захворюваннями ESC/EASD (2007) представлені в табл.1.

Але як добитись у хворих з ОКС із підйомом сегмента ST і ЦД тип 2 даних показників?

Результати великого міжнародного багатоцентрового дослідження Heart Protection Stady (HPS) продемонстрували ефективність гіполіпідемічної терапії як первинної профілактики. Вирогідно знизилось число випадків серцево-судинних подій: гострих інфарктів міокарда, інсультів, операцій реваскуляризації серця. Особливо виражено було це зниження в групі хворих з наявністю інсулінорезистентності.

Таблиця. 1. Цільові рівні ліпідного профілю і глікемії з Рекомендацій по веденню хворих із цукровим діабетом, пре-діабетом і серцево-судинними захворюваннями ESC/EASD (2007)

3 У цей час препаратами вибору первинної і вторинної профілактики серцево-судинних захворювань хворих з ОКС є статини. У рекомендаціях IDF/АСС/AHA/ADA/ESC підкреслюється важливість застосування гіполіпідемічної терапії у вигляді статинів або при необхідності фібратів для хворих із цукровим діабетом 2 типу, що відображено в рекомендаціях Асоціації кардіологів України [6,20,24 Лист].

Гіпохолестеринемічна дія статинів заснована на їхній здатності конкурентно інгібувати активність Гмг-Коа-Редуктази [6 Чазова]. Перетворення Гмг-Коа в мевалонову кислоту є ключовим етапом синтезу ендогенного ХС. Пригнічення синтезу ХС інгібіторами Гмг-Коа-Редуктази сприяє зниженню кількості внутрішньоклітинного ХС. Це призводить до підвищення кількості високоспецифічних рецепторів до ЛПНП, які здійснюють захоплення ЛПНП із крові. Зниження рівня ХС може бути обумовлене також властивістю інгібіторів Гмг-Коа-Редуктази пригнічувати синтез у печінці ліпопротеідів дуже низької щільності (ЛПОНП), що є попередниками ЛПНП, що призводить до зниження утворення останніх.

Які є нові тенденції в боротьбі з дисліпідемією? У цей час у даній області розробляється ряд напрямків:

• Збільшення видалення ХС із бляшки – втручання, що підвищують ХС ЛПВП (нікотинова к-та, апопротеін А-1 Milano)

• Збільшення видалення холестерину з позаклітинного простору – застосування міметиків Апо-А1

• Вплив на специфічне запалення – використання інгібіторів ліпопротеін-асоційованої ліпопротеінліпази А2 (Lp-pla2)

• Вакцинація

• Терапія, заснована на знанні генних дефектів;

• Специфічна терапія при кластері факторів ризику атеросклерозу (метаболічний синдром)

Перспективи подальшого зниження ризику розвитку ускладнень атеросклеротичних захворювань в останні роки багато в чому пов'язували з новими втручаннями, спрямованими на підвищення рівня холестерину ліпопротінів високої щільності. Серед таких втручань найбільш близьким до впровадження в практику було застосування інгібітору протеїну, що транспортує ефіри холестерину, торцетрапіба. На жаль, застосування комбінації цього препарату із статином аторвастатином у хворих коронарною хворобою серця і її еквівалентами в дослідженні ILLUSTRATE, у якому за допомогою внутрішньосудинного ультразвуку вивчався ефект впливу на динаміку змін коронарних артерій, було припинено достроково, так як померло 82 хворих, що приймали комбінацію торцетрапіб і аторвастатин і 51 хворий, що приймали тільки аторвастатин [3].

Наведені дані свідчать про складності в розробці нових безпечних засобів для здійснення гіполіпідемічної терапії.

Широко відомий метод використання гемосорбції в лікуванні ІХС. Клінічна практика показала, що лікувальний ефект 4-х разового застосування ентеросорбента протягом декількох днів дорівнюється ефекту гемосорбції [2,6]. Крім того, слід зазначити, що при застосуванні ентеросорбції хворий уникає ризику розвитку ускладнень, пов'язаних з оперативним втручанням, контакту із кров'ю і лімфою, а також з'являється можливість застосування ентеросорбційної терапії при амбулаторному лікуванні. Одним з перспективних шляхів вирішення проблем детоксикації продуктів запалення у хворих на ГКС можна вважати застосування ентеросорбента, який містить кремній – гідрогель метилкремнієвої кислоти – ентеросгель (ЕГ).

Метою даної роботи була оцінка ефективності ентеросорбційної терапії гідрогелем метілкремнієвої кислоти – ентеросгелем на тлі стандартної терапії у хворих з гострим коронарним синдромом з підйомом сегмента ST у комбінації із ЦД II типу.

Матеріал і методи

Обстежено 40 хворих з гострим коронарним синдромом з підйомом сегмента ST у комбінації із ЦД II типу, що перебували на лікуванні в Запорізькому обласному кардіологічному диспансері і 5-й міській лікарні м.Запоріжжя. Дослідження Холтеровского моніторування ЕКГ і біохімічні дослідження проводилися на кафедрі кардіології і функціональної діагностики НМАПО ім. П.Л.Шупика. У всіх хворих спостерігали стабільну гіперглікемію, рівень глюкози ранком натще перевищував 6,6 ммоль/л. Вік пацієнтів у середньому склав 52,5±3,8 року. Тривалість існування клінічно вираженого ЦД 2 типу склала (8,5±5,1) року. Більшість (37) обстежених пацієнтів із ЦД одержували препарати сульфонілмочевини, але після розвитку ГКС були переведені на інсулінотерапію. Три пацієнта до розвитку ГКС одержували інсулін.

На тлі базової терапії (бета-блокатори, ацетилсаліцилова кислота, нітрати пролонгованої дії, інгібітори АПФ, гепарин) і гипоглікемічної терапії 25 хворих одержували гідрогель метилкремнієвої кислоти („Ентеросгель”), який застосовували в доіз 15-20 г 2 рази на добу протягом місяця. Контрольну групу склали 15 хворих з гострим коронарним синдромом з підйомом сегмента ST, порівнянних за віком, статтю, характеру клінічного плину захворювання, стану кардіогемодинаміки, толерантності до фізичного навантаження і виразності гіперглікемії, які ухвалювали стандартну антиангінальну і гіпоглікемічну терапію. Пацієнти, включені в дослідження, не ухвалювали ліпідкорегуючих препаратів, внаслідок низької реальної купівельної здатності даної популяції в 2004-2005 роках.

Характер впливу ентеросгеля на функціональний стан серцево-судинної системи оцінювали за показниками кардіогемодинаміки (кінцево-систолічного (КСІ) і кінцево-діастолічного (КДІ) індексам, а також фракції викиду – (ФВ). Оцінювалася діастолічня функція ЛШ по показниках допплерографії : час ізоволюмічної релаксації ЛШ (IVRT), амплітуди швидкостей раннього і пізнього наповнення ЛШ і їх співвідношення (Е, А; Е/A), час уповільнення раннє-діастолічне наповнення ЛШ (DT).

Доплеркардіографічне дослідження проводилось за допомогою ехокардіографа «General Electric» (США).

Протягом 24-годин всім хворим проводили Холтеровське моніторування (ХМ) ЕКГ із використанням апарата Epicardia 3500 Ambulatory Monitoring System з розшифруванням результатів за допомогою програмного пакета DRG Mediatric V2.5b (США), що дозволяло записувати їх у трьох модифікованих відведеннях. Застосовували нижнє ортогональне «Y»-відведення і трансторакальне V2, V9R. При обстеженні хворих оцінювали динаміку сегмента ST – тривалість і частоту виникнення ішемії. У процесі аналізу даних Холтерівського моніторування ЕКГ з'ясовували тимчасові і спектральні показники варіабельності серцевого ритму. При дослідженні тимчасових індексів ВСР виявляли стандартне відхилення середнього інтервалу R-R протягом доби (SDNN), стандартне відхилення середніх значень інтервалу R-R за п'ятихвилинні відрізки часу протягом доби (SDАNN), середнє значення стандартних відхилень всіх п'ятихвилинних інтервалів протягом доби (SDNN індекс), стандартне відхилення різниці послідовних інтервалів R-R (RMSSD) і відсоток послідовних інтервалів R-R, різниця між якими перевищує 50 мс (PNN50). У процесі вивчення спектрального аналізу вивчали потужність спектра на високих частотах (0,15 – 0,4 Гц) – HF, потужність спектра на низьких частотах (0,05 – 0,15 Гц) – LF. Крім амплітуди компонентів вивчали також співвідношення LF/HF – чутливий показник балансу симпатичної і парасимпатичної активності.

В крові хворих визначали основні показники обміну ліпідів і ліпопротеідів: вміст ЗХС, ТГ, ЛПНЩ, ліпопротеідів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), ліпопротеідів високої щільності (ЛПВЩ), показники обміну вуглеводів – вміст у крові глюкози і глікозильованого гемоглобіну (Hba1c). Наявність і активність системного запалення визначали за рівнем ЦРП у плазмі крові.

Усі визначення проведені на напівавтоматичному біохімічному аналізаторі “Cormay Plus” з використанням стандартних наборів фірми “Cormay” (Польща).

Дослідження проведені при вступі хворих у клініку і через 1 мес спостереження. Отримані результати оброблені статистично із застосуванням різницевого методу і критерію Стьюдента (M ±δ).

Результати і їх обговорення

Отримані дані свідчать про істотну дію, гідрогелю метилкремнієвої кислоти на функціональні і біохімічні показники нормалізації обміну ліпідів, ліпопротеідів і глюкози, зменшенні виразності системного запалення. У результаті відбувалось достовірне зменшення змісту в крові глюкози (на 28%, P<0,05) і глікозильованого гемоглобіну (на 33 %, P<0,01).

Суттєво знижувалась активність системного запалення і вміст ліпідів у крові. Так, рівень ЦРБ у крові знизився на 40% (P<0,01), ТГ – на 19 % (P<0,02) (табл. 1). У результаті зменшився атерогенний потенціал плазми: вміст у ній ЛПДНЩ зменшився на 14% (P<0,05), тоді як зміст у плазмі ЛПНЩ зменшився на 20 % (P<0,01) і збільшувався зміст ЛПВЩ (на 25 %, P<0,05). Також спостерігалась тенденція до зниження вмісту загального ХС у крові в порівнянні з контрольною групою. В результаті зниження атерогенного потенціалу плазми індекс атерогенності зменшився (на 10 %, Р<0,05) (Табл.1).

Таблиця.1. Вплив гідрогелю метілкремнієвої кислоти на біохімічні показники крові у хворих з ГКС і цукровим діабетом 2-Го типу

Примітка. * – відмінність показників достовірна в порівнянні з такими до лікування (P<0,05-0,01).

Гідрогель метілкремнієвої кислоти впливав на обмін аланінамінотрансферази (АЛТ) і аспартаттрансамінази (АСТ). Ці показники вирогідно знизились на 23% і 28% відповідно.

Застосування гідрогелю метілкремнієвої кислоти зменшує всмоктування холестерину з кишечника в печінку, що у свою чергу індукує синтез рецепторів ЛПНЩ. Кінцевим результатом є зниження ЛПНЩ у крові пацієнта. Гідрогель метілкремнієвої кислоти не проникає у клітини епітелію слизової кишечнику, а здійснює активну черезмембранну сорбцію середньомолекулярних метаболітів із крові.

Крім раннього ремоделювання ЛШ внаслідок ГКС у хворих із ЦД, розвивається виражена твердість міокарда, що може бути пов'язана з нагромадженням у ньому кінцевих продуктів глікозилювання білків, а також порушенням транспорту кальція, електромеханічним дисбалансом, що супроводжується асинхронним розслабленням . [ILIA R.]

При застосуванні ентеросгеля була відзначена його здатність виявляти виражену метаболічну дію в комбінації з виразним впливом на функціональну активність серця.

Так, спостерігається виражений вплив як на систолічну так і діастолічну функції ЛШ: КДІ, КСІ зменшились, але ФВ ЛШ залишилась без зміни в порівнянні як з контрольною групою, так і з показниками хворих до лікування ентеросгелем. Усі показники діастолічної функції ЛШ свідчили про їхнє достовірне поліпшення в групі хворих, які одержували ентеросгель (табл.2).

Таблиця.2. Результати ехокардіографічного дослідження пацієнтів Показники До лікування Після лікування

Примітка: *p<0,05 у порівнянні з показниками хворих до лікування; **р<0,05 у порівнянні з контрольною групою.

Відомо, що у хворих із ЦД тип 2 і ІХС в 84,2% випадків спостерігалося порушення серцевого ритму і провідності, серед яких 53,9% випадків становить екстрасистолія високих градацій [Стельова /Зубкова], що пояснюється нестабільністю глікемії, АТ, розвитком дисліпідемії, порушень електролітного обміну і реологічних показників крові.

Слід зазначити зменшення кількості шлуночкових екстрасистол як парних так і групових у хворих при застосуванні ентеросгеля, що можна пояснити дезинтоксикаційним ефектом на резорбційно-некротичний синдром при ГКС і стабілізацією глікемії (табл.3).

Таблиця.3. Порушення серцевого ритму у хворих ГКС із підйомом сегмента ST на тлі ЦД при застосуванні ентеросгеля.

* Примітка: *p<0,05 у порівнянні з показниками хворих до лікування; **р<0,05 у порівнянні з контрольною групою.

Порівняльний аналіз тимчасових показників ВСР не виявив достовірних відхилень між групами. (табл.4). Однак, при дослідженні спектральних показників ВСР у групах хворих, які одержували ентеросгель підвищувалася потужність спектра на високих частотах (НF), яка відбиває вплив парасимпатической ВНС на серцеву діяльність у хворих після ГІМ [ ]. Також відзначалось достовірне підвищення потужності спектра на низьких частотах (LF) у цій групі хворих, що може свідчити про зміну тонусу як симпатичного, так і парасимпатичного відділів ВНС. У хворих цієї групи відзначається достовірне зниження співвідношення потужностей спектрів низьких і високих частот (LF/НF), яке також є чутливим показником зменшення симпато-парасимпатичного балансу ВНС.

Стан варіабельності серцевого ритму у хворих на ГКС із підйомом сегмента ST на тлі ЦД при застосуванні ентеросгеля.

Таблиця.4.

Примітка: *p<0,05 у порівнянні з показниками хворих до лікування; **р<0,05 у порівнянні з контрольною групою.

Таким чином, отримані дані свідчать про те, що застосування гідрогелю метілкремнієвої кислоти у хворих ГКС із підйомом сегмента ST і ЦД 2-го типу супроводжується вираженою нормалізацією обміну глюкози, виразним ліпідокорегуючим ефектом, зниженням активності системного запалення, зменшенням впливу резорбційно-некротичного синдрому, що призвело до позитивної динаміки систолічної і діастолічної функції лівого шлуночка, підвищенню потужності спектра варіабельності серцевого ритму, зменшенням шлуночкової екстрасистолії.

Висновки

1. Застосування гідрогелю метілкремнієвої кислоти у хворих гострим коронарним синдромом з підйомом сегмента ST на тлі цукрового діабету 2-го типу ефективно в корекції порушень обміну ліпідів і глюкози.

2. Отримані дані дозволяють розглядати гідрогель метілкремнієву кислоту як ентеросорбент, що володіє дезинтоксикаційними властивостями, що є особливо важливим при розвитку резорбційно-некротичного синдрому у хворих з ГКС, сприяє збереженню систолічної і діастолічної функції серця, має позитивний вплив на симпато-парасимпатичну систему.