Статья № 44. Долженко М.Н.
Досить часто ми застосовуємо препарати не замислюючись про їхнє походження, історію створення. Наприклад, що можна нового сказати про аспірин? Насамперед звідки відбулася назва? Виявляється торговельна марка «Аспірин» – складене із двох частин: «а» від ацетил і «спир» від Spiraea, латинської назви таволги – рослини, з якого вперше була хімічно виділена саліцилова кислота [1].
Так, саліцилати застосовувались в лікувальній практиці ще із часів глибокої стародавності. Так, ще в античні часи в якості жарознижуючого і знеболюючого засобу використовували екстракт кори і листів вербового дерева, активним компонентом якого саме і є саліцин. І тільки в першій половині XIX століття була синтезована саліцилова кислота, яку спочатку застосовували в харчовій промисловості в якості антисептика. Але вже з 70-х років XIX століття натрієву сіль саліцилової кислоти стали використовувати для лікування ревматичних захворювань. До речі, уже тоді було помічена її виражена дратівна дія на шлунка. І нарешті, в 1897 м. Фелікс Хоффман, співробітник компанії «Байєр», розробив технологію виробництва ацетилсаліцилової кислоти (АСК). Слід зазначити. що переносимість даної форми саліцилатів була значно краще, ніж інших варіантів. І вже в 1899 році в аптеках з'явився медичний препарат під торговельною назвою «Аспірин». Більш ніж столітня придобуність на ринку і висока популярність торговельної марки призвели до того, що назва «Аспірин» стало ототожнюватись із власно активною речовиною – ацетилсаліциловою кислотою (АСК)[1].
Що ми знаємо і що ще маємо довідатись про механізм дії аспірину?
Відомо. що у хворих із захворюваннями серця з дійсно високим ризиком судинних катастроф ефективність АСК не викликає сумнівів – його користь перевершує ризик у десятки раз. У цьому плані аспірин є унікальним, незамінним препаратом. Вважається, що для підтримки нормального гемостазу досить 20 % інтактних тромбоцитів. Тому що щодня поновлюється приблизно 10 % тромбоцитів, однократна доза аспірину створює ефект, що триває, принаймні, 48 годин.
Протягом даного часу після приймання невеликих доз аспірину інгібується циклооксігеназа тромбоцитів, внаслідок чого зменшується синтез циклічних ендоперекисей (PGH2 і PGD2), що є попередниками потужного вазоконстриктора і індуктора агрегації тромбоцитів – тромбоксана А2. Крім зниження синтезу тромбоксана, приймання АСК призводить до зменшення утворення простацикліна – речовини з вазодилатуючою і дезагрегаційною дією [2,3].
І, все-таки, незважаючи на більш ніж столітній досвід використання АСК, деякі механізми її дії залишаються до кінця не дослідженими. Наприклад, не зовсім зрозуміло, чому АСК, будучи досить слабким інгібітором агрегації тромбоцитів, все-таки дуже ефективний. Можливо, що її антитромбозний ефект пов’язаний не тільки із здатністю пригнічувати агрегацію тромбоцитів.
У цей час вивчаються альтернативні механізми дії АСК [2 ]:
• Можливо експресивний вплив АСК на фактор транскрипції, який регулює синтез протизапальних медіаторів
• Виявлена участь АСК в утворі реактивних кисневих радикалів
• Виявлене зменшення здатності ліпопротеідів низької щільності до окиснення на тлі застосування АСК
• Доведена здатність АСК підсилювати синтез ферітина, який має активність антиоксиданту
• Вивчається можливість АСК збільшувати синтез деяких антизапальних медіаторів.
Останнім часом були отримані додаткові свідчення того, що в низьких фармакологічних дозах АСК має здатність індукуватиь синтез дуже потужної антизапальної речовини – аденозина [2 ]. Слід зазначити. що саме на основі стимуляції синтезу аденозина побудована концепція застосування низьких доз метотрексата для лікування запальних захворювань. Крім того, є істотна різниця в механізмі дії АСК і нестероідних протизапальних препаратів (НПЗП), які інгібують ензимну активність циклооксігенази-2. Низькі дози АСК інгібують транскрипцію гена циклооксігенази-2 [2 ]..
Механізм дії інгібіторів АПФ: місце тромбоксана і простацикліна.
Відомо, що препарати групи інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) застосовуються в лікуванні багатьох захворювань серцево- судинної системи і є засобами вибору в їхньому лікуванні. Механізм дії ІАПФ досить складний. Крім того, що вони порушують утворення ангіотензина-II і всього каскаду нейрогормонів, які можна віднести до проліферативних, що викликає ремоделювання органів тканин, ІАПФ одночасно впливають на синтез простацикліна і оксиду азоту [2 ]. Довгий час позитивний ефект інгібіторів АПФ пояснювався саме впливом на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему (РААС) . Однак в організмі людини ангіотензин-II утворюється двома шляхами: АПФ-залежним і АПФ-незалежним. Цілий ряд ферментів, в основному хімази, визначають утворення ангіотензина-II (максимальний ефект дає АПФ). При використанні ІАПФ досягається мета: зменшення утворення ангіотензина при блокаді цього ферменту. Але, на жаль, як було показано в багатьох дослідженнях, цей ефект може вислизати. При тривалій терапії ІАПФ активуються АПФ-незалежні шляхи утворення ангіотензина-II. Незважаючи на безперервне застосування іАПФ, синтез ангіотензина-II здатний відновлюватися. Таким чином, не досягається кінцева мета - повна блокада РААС. Але сьогодні стали відомі додаткові крапки додатка дії ІАПФ. Цей вплив ІАПФ на розпад брадикініна, а також синтез простацикліна і оксиду азоту. У такий спосіб в ІАПФ є два механізми дії, тоді як в антагоністів рецепторів до ангіотензину-II тільки один.
Яким шляхом ІАПФ діють на гладку мускулатуру судин? По-перше, внаслідок порушення утворення ангіотензина-II на різних рівнях ( поза- і внутрішньоклітинна дія) і, по-друге, через впливи на ендотелій – вплив на фермент ЦОГ. У свою чергу активність ЦОГ визначає синтез двох дуже важливих речовин: з одного боку – тромбоксана, з іншого боку – простацикліна [2].
Як бути, якщо у хворого є необхідність одночасного призначення інгібіторів АПФ і аспірину, що володіють протилежним впливом на ЦОГ і синтез простацикліна?
Відомо, що АСК і ІАПФ, знижують ризик ускладнень і смерті при коронарній недостатності, зменшують частоту коронарних епізодів при зміні синтезу простацикліна.
Аспірин необоротно зв'язується з активними центрами, локалізованими на стінці гідрофобного каналу молекули ЦОГ-1, ведучого від її поверхні до глибинних структур. Ацетилює активні центри ЦОГ-1, аспірин блокує транспорт арахідонової кислоти - субстрату для синтезу простагландинів і тромбоксанів [6, 7]. Роль тромбоксана саме і полягає в тому, щоб підсилювати агрегацію тромбоцитів. Блокуючи циклооксігеназу, АСК блокує утворення і простацикліна, і тромбоксана. При застосуванні малих доз АСК блокується синтез тромбоксана і здійснюється антиагрегаційна дія без блокади простацикліна. Якщо доза аспірину перевищує 160 мг, доходить до 300 мг і вище – починає порушуватись синтез простацикліна. Тому в останні роки приймання АСК рекомендувався в дуже маленькій дозі, не більш 75 мг, у якій він не повинен був порушувати синтез простацикліна.
Механізми блокади циклооксігенази бувають різні, але АСК необоротно ацитилює ЦОГ-1 і ЦОГ-2, тобто він блокує обидва ферменти, причому більшою мірою ЦОГ-1, що може впливати на синтез простацикліна.
Таким чином, немає підстав для того, щоб відмовлятися від терапії АСК у хворих, що одержують ІАПФ. Відповідно до рекомендацій АРСР по антитромбоцитарній терапії, 2004 р. [3], одночасне використання АСК і ІАПФ при віддобуності явних протипоказань повинне передбачатись у всіх хворих з високим ризиком розвитку серцево-судинних подій. Рутинна заміна АСК на клопидогрел або непрямі антикоагулянти не рекомендується.
Як раціонально проводити антитромбоцитарну терапію у хворих після аорто-коронарного шунтування (АКШ)?
Питання про антитромбоцитарній терапії у хворих після операції АКШ є актуальним внаслідок того, що з хірургічного відділення хворий попадає до кардіолога в поліклініку. Досить часто у випадку операції АКШ із аневризмектомією і тромбектомієюй хворому призначаються непрямі антикоагулянти. Як довго потрібно їх застосовувати? Показане, що призначення АСК протягом року після АКШ поліпшує прохідність венозних шунтів. АСК знижувала післяопераційну летальність, зменшувала ризик розвитку інсульта, ниркової недостатності, інфаркту кишечника і при віддобуності протипоказань, повинна бути призначена всім хворим, що перенесли АКШ [5]. При цьому почати приймання АСК виправдане в перші 48 годин після операції.
Слід мати на увазі, що лікування АСК до АКШ асоціюється із збільшенням частоти післяопераційних геморагічних ускладнень. Показане, що у хворих, що одержували АСК до операції, подовжується загоєння рани, частіше бувають кровотечі, що вимагають рестернотомії, і потреба в гемотрансфузіях. У зв'язку із цим у відносно «стабільних» хворих ІХС рекомендується скасування АСК за 7-10 днів до передбачуваного втручання. Даний тайм-аут ставиться і до застосування клопідогреля.У гострих клінічних ситуаціях скасовувати АСК не показане, оскільки користь від її застосування перевершує ризик можливих геморагічних ускладнень [5]. Не варто забувати про такі способи зменшити крововтрату, як повернення «втраченої» крові, аутогемотрансфузія та виконання малоінвазивних операцій без штучного кровообігу.
Яка роль аспіринорезистентності в тромбоутворенні?
Аспіринорезистентність характеризується як нездатність АСК попереджати розвиток тромботичних ускладнень, а також адекватно пригнічувати функцію тромбоцитів по даним тих або інших лабораторних тестів (час кровотечі, оптична або напівавтоматична агрегометрія, визначення Р-селектина, метаболітів тромбоксана А2 і т.д.) [6,7]. Частота виявлення аспіринорезистентності у хворих, які приймають аспірин коливається від 1%-68%.
Доведене, що виявлення лабораторних ознак неефективності АСК може бути прогностично несприятливим.
Так, в 2002 р. був опублікований фрагмент дослідження HOPE [8], метою якого було вивчення взаємозв'язку між частотою ІМ, інсульту і серцево-судинної смерті та наявністю резистентності до АСК в 976 хворих з високим ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень. Ступінь функціональної активності тромбоцитів визначали за рівнем екскреції із сечею 11-дегідротромбоксана В2 – стабільного метаболіту тромбоксана А2, що утворюється в тромбоцитах у процесі їх агрегації. Дослідження показало, що імовірність розвитку основних кінцевих крапок зростала майже у два рази в міру збільшення концентрації 11-дегідротромбоксана В2 у сечі.
У проспективному дослідженні Gum із співавт, 2003 р. [9], резистентність до АСК у стабільних хворих із серцево-судинними захворюваннями оцінювали за допомогою оптичної агрегації тромбоцитів по Борну. Критерієм резистентності через 7 днів терапії АСК у дозі 325 мг/добу. була агрегація тромбоцитів in vitro не менше 70% у відповідь на АДФ у кінцевій концентрації 10 мкмоль і не менш 20% у відповідь на арахідонову кислоту в концентрації 0,5 мг/мол. З 326 хворих резистентними до терапії АСК були 17 (5,2%). При однофакторному аналізі, проведеному після дворічного спостереження, ризик серцево-судинних ускладнень у хворих з резистентністю до АСК був вище в 3, 1 рази, а при багатофакторному аналізі (з обліком 12 додаткових прогностичних факторів) – в 4,1 рази.
Резистентність до АСК за допомогою різних лабораторних методик виявляється в 5-43% випадках [8,9]. Найчастіше вона зустрічалась у хворих, що перенесли АКШ або інсульт.
Серед можливих причин стійкості до дії АСК [6,7] розглядають утворення тромбоксана А2 у макрофагах і ендотеліальних клітинах за допомогою циклооксігенази-2, для інгібування якої потрібні значно більш високі дози препарату (>500 мг), конкурентна взаємодія із НПЗП ( у зв'язку із чим вкрай небажане їхнє використання одночасне з АСК) і активацію тромбоцитів через шляхи, що не блокують АСК. Є дані про роль генетичних факторів, зокрема поліморфізму гена циклооксігенази-1, і/або гена IIb/IIIа рецепторів тромбоцитів. Істотне значення має комплайенс АСК, тобто не можна не враховувати і можливе зниження біодоступності АСК через низьку прихильність до лікування, неадекватного режиму дозування або порушення її абсорбції в шлунково-кишковому тракті.
Як підвищити безпеку приймання АСК при ризику розвитку гастропатій?
Проблема про розвиток гастропатій у хворих високого кардіологічного ризику, які тривалий час одержують АСК досить актуальна, внаслідок збільшення числа кардіоваскулярних захворювань і, отже, пацієнтів, яким рекомендована АСК для тривалого приймання.
АСК швидко всмоктується в шлунку і у верхньому відділі тонкої кишки. Його максимальна концентрація в плазмі досягається вже через 15-20 хвилин. До цього моменту аспірин у дозі 80-160 мг повністю пригнічує агрегацію тромбоцитів. Звичайно АСК призначають на ніч. Це пов'язане з тим, що пік добового ритму агрегації тромбоцитів відзначається в 22 години.
Цікаві дані представлені у відношенні гастропротекторного ефекту в профілактиці гастропатій, пов'язаної із прийманням АСК і інших НПЗП, це приймання нітратів. Відзначене практично таке ж зниження ризику розвитку важких ускладнень гастропатії, як і при прийманні Н2–блокаторів. Як це можна пояснити? Імовірно оксид азоту сам по собі відіграє дуже важливу роль у цитопротекції. Неодноразово робились спроби (і небезуспішні) по створенню препаратів, які містять молекули або донатори оксиду азоту разом з АСК. Але це варіанти майбутніх досягнень медицини [ 2 ].
Сьогодні в нашім арсеналі профілактики і боротьби з ерозивним гастритом і шлунково-кишковими кровотечами є тільки інгібітори протонної помпи. Але як довго можна застосовувати ці препарати? Відомо, що АСК рекомендується застосовувати пацієнтам високого кардіологічного ризику невиразно довгий час, а як довго використовувати гастропротективну терапію?
Незважаючи на всі плюси в застосуванні АСК кожний лікар робить попередню оцінку співвідношення «користь/ризик» перед призначенням препарату. При розв'язанні питання про призначення АСК слід ураховувати як очікувану користь від її застосування, так і ризик геморагічних ускладнень, у першу чергу – шлунково-кишкових кровотеч і геморагічних інсультів.
В осіб з помірним і високим ризиком розвитку атеротромботичних подій призначення АСК істотно поліпшує плин захворювання, а потенційна вигода від лікування значно перевищує загрозу кровотеч. Напроти, у хворих з низькою імовірністю серцево-судинних ускладнень співвідношення ефективності і безпеки може виявитись не на користь АСК.
Отже, як уже було відзначено, АСК досить приймати один раз у день. Ефективність АСК у лікуванні і профілактиці серцево-судинних захворювань показана для широкого діапазону доз: від 75 до 1500 мг. Призначення низьких доз АСК (75-150 мг/добу) для тривалої терапії так само ефективно, як середніх (160-325 мг/добу) або високих (500-1500 мг/добу) [3,4]. При цьому низькі дози є більш кращими для тривалої терапії через менший ульцерогенний ефект і значимого впливу на синтез простацикліна в судинній стінці.
В «гострих» клінічних ситуаціях, таких як нестабільна стенокардія, ІМ або ішемічний інсульт, для забезпечення швидкого і повного пригнічення тромбоксана-а2-залежної агрегації тромбоцитів, початкова доза АСК повинна становити 162-325 мг.
Можливість використання дуже низьких доз АСК (менш 75 мг/добу) була вивчена до теперішнього часу лише в трьох рандомізованих дослідженнях, за даними яких зниження ризику розвитку серцево-судинних ускладнень склало тільки 13%. Таким чином, переконливих доказів на користь призначення АСК у дозі < 75 мг/добу поки немає [2].
Як знизити ульцерогений ефект АСК?
Найбільш частим побічним ефектом АСК є ульцерогений. Подразнюючий вплив АСК на слизову оболонку шлунка залежить від дози препарату. На сьогоднішній день практично єдиним способом, що дозволяє знизити ризик розвитку шлунково-кишкових кровотеч, є приймання препарату в мінімально ефективній дозі – 75-100 мг/добу [10]. Рутинне призначення інгібіторів протонної помпи або цитопротекторів хворим, що одержують АСК, не показане у зв'язку з недоліком клінічних досліджень, що підтверджують ефективність такої тактики [2].
Підвищеної уваги вимагають хворі, у яких є схильність до кровотеч або супутні шлунково-кишкові захворювання. Зниження дози аспірину не завжди знижує ризик, але завжди зменшує вагу кровотеч [11]. Ризик побічних ефектів вище у хворих старше 60 років, з виразковою хворобою в анамнезі, курців, пацієнтів, що приймають інші препарати «високого ризику» (наприклад, глюкокортикоіди) [12]. Не призначають аспірин хворим з алергією до цього препарату, з активними формами хвороб печінки, зі схильністю до кровотеч, з недавньою шлунково-кишковою кровотечею в анамнезі, на тлі антикоагулянтної терапії [13].
При тривалому застосуванні рекомендується використовувати кишковорозчинні форми аспірину. При призначенні таких форм ризик ушкоджень слизуватої оболонки шлунка і шлунково-кишкових кровотеч такі, як при призначенні плацебо [13,14]. Перехід зі звичайного аспірину на кишковорозчинну форму зменшує кількість днів непрацездатності на 78 %, а число госпіталізацій протягом року - на 64 %.
Кишковорозчинна оболонка робить аспірин більш безпечним для шлунка, але віддаляє початок дії препарату в середньому на 2 години. У невідкладних ситуаціях рекомендуються швидкорозчинні форми аспірину, а таблетки звичайного або кишковорозчинного аспірину слід розжовувати або висмоктувати [15,16,17]. Якщо таблетки кишковорозчинного аспірину розжовуються, то максимальна антиагрегантна дія настає через 30 хвилин [17]. При тривалім прийманні препарату час розвитку ефекту не має значення [18].
Сьогодні на Україні з'явилася АСК у дозуванні 75 і 100 мг у кишково-розчинній формі під торговельною назву Тромбо АСС.
Коли і як слід призначати АСК?
АСК можливо призначати з інтервалом, що не перевищує 2-х днів. Часте приймання малих доз препарату краще переноситься, і при цьому менше пригнічується секреція простацикліна.
Антіагрегантний ефект також залежить від часу приймання, оскільки кількість тромбоцитів у крові підкоряється добовому ритму і днем вище, чим у ранкові години [23]. АСК, прийнята ранком, виводиться швидше, ніж при прийманні ввечері [21].
Література
Elwood P.C. Aspirin: past, present and future. Clin Med 2001; V1N2: 132-173.
1. Агєєв Ф.Т., Белоусов Ю.Б., Мареев В.Ю., та ін. Роль запалення в клініці внутрішніх хвороб. Проблеми і перспективи// РМЖ .- 2001.- тому 9.- № 12.
2. Expert Consensus Document on the use of antiplatelet agents. The Task Force on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardiovascular disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2004; 25: 166-81.
3. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002;324:71-86.
4. ACC/AHA 2004 Guideline Update for Coronary Artery Bypass Graft Surgery. Available at: http://www.acc.org/clinical/guidelines/cabg/cabg.pdf.
5. Johttp.Eikelboom,Graemej.Hankey,Aspirinresistance:Anewindependentpredictorofvascularevents?Jaccvol.41,No.6,2003:966-8.
6. Michelsonad,Cattaneom,Eikelboomjw,etal.Aspirinresistance:positionpaperoftheworkinggrouponaspirinresistance.Jthrombhaemost.2005Jun;3(6):1309-11.
7. Eikelboomjw,Hirshj,Weitzji,etal.Aspirinresistanceandtheriskofmyocardialinfarction,stroke,orcardiovasculardeathinpatientsathighriskofcardiovascularoutcomes.Circulation2002;105:1650-5.
8. P.A.Gum,K.Kottke-Marchant,P.A.Welshetal.Aprospective,Blindeddeterminationofthenaturalhistoryofaspirinresistanceamongstablepatientswithcardiovasculardisease.Jaccvol.41,No.6,2003:961-5
9. Kellyjp,Kaufmandw,Jurgelonjm,etal.Riskofaspirinassociatedmajorupper-gastrointestinalbleedingwithenteric-coatedorbufferedproduct.Lancet1996;348:1413-1416
10. Dienerh,etal.Europianstrokepreventionstudy2.Nervenheilkunde1999;18:380-90.
11. Dammannhg.gastroduodenaltolerabilityprofileoflow-doseenteric-coatedasa.Gastroenterologyinternational1998;11:205-16.
12. Dammannhg,etal.Entericcoatingofaspirinsignificantlydecreasesgastroduodenalmucosallesions.Alimentpharmacolther1999;13:1109-14.
13. Meadetw,etal.Aspirinandmyocardialinfarctionwithanannotationonvenousthrombosis.In:J.R.Vane,R.M.Botting(Hrsg):Aspirinandothersalicylates.Chapman&Holl.LONDONNEWYORK-TOKYO-MELBOURNE-MADRAS1992,р. 321-53.
14. Muir M, et al. The influence of dosage form on aspirin kinetics: implication for acute cardiovascular use. Current Medical Research and Opinion 1997;13:533-47.
15. Jimenez AH, et al. Rapidity and duration of platelet suppression by enteric-coated aspirin in healthy young man. Am J Cardiol 1992;69: 258-62.
16. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбози в кардіології. Механізми розвитку і можливості терапії. М., 1999.
17. Hermida RC, et al. Influence of aspirin usage on blood pressure; dose and administration-time dependencies. Chronobiology International 1997;14:619-37.
18. Hermida RC, et al. Time-dependant effects of low-dose aspirin administration on blood pressure in pregnant women. Hypertention 1997;30(Teil 2):589-95.
19. Hermida RC, et al. Dose-and time-dependant effects of aspirin administration on blood pressure. Policlinico Sez Med (Chronob.) 1998; 105:53-55.
20. Hermida RC, et al. Administration time-dependent effects of aspirin in women at differing risk for preeclampsia. Hypertention 1999;34: 1016-23.
21. Erhart S, et al. Influence of aspirin on platelet count and volume in humans. Acta haematol 1999;101:140-44.
22. Bode-Boger SM, et al. Effects of very low dose and enteric-coated acetylsalicylic acid on prostacyclin and thromboxan formation and bleeding time in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol 1998;54:707-14.