Стаття Долженко М.М.
НМАПО ім.П.Л.Шупика
Вже є загальновизнаним фактом доцільність і необхідність застосування статинів при ішемічній хворобі серця (ІХС), включаючи раннє призначення при гострому коронарному синдромі (ГКС).
Причому, останнім часом особливе значення придбали не тільки гіполіпідемічні властивості даної групи препаратів, а також і неліпідні, так звані, плейотропні ефекти, які поліпшують функцію ендотелія, мають антитромботичну дію, стабілізують покришку атеросклеротичної бляшки, знижують активність запальних процесів, пригнічують процеси фіброзу і гіпертрофії міокарда, підсилюють його перфузію і ангіогенез. Однак, дотепер у лікарів загальної практики, існує думка, що статини – це шкідливо і як переконати хворого в необхідності застосування статинів тривалий час, якщо, нібито можуть з’явитись такі «жахливі наслідки» для печінки, нирок, м'язів і невідомо чого ще… Тому представляється необхідним насамперед для нас, лікарів, розібратися в реальній картині побічних реакцій у хворих, що приймають статини. А також відразу слід визначитися із строками застосування статинів для вторинної профілактики у хворих з ІХС: таким хворим статини потрібно приймати невизначено довгий час, тобто як можна довше.
Отже, які можливі, або скоріше сказати які існують побоювання про можливі побічні реакції статинів?
Рабдоміоліз: реальні факти у світі та Україні.
Насамперед слід зазначити, що в Україні не було зареєстровано жодного випадку рабдоміоліза. Тому що в усьому світі рабдоміоліз був зареєстрований приблизно тільки в 4-х з мільйона пацієнтів на рік, а, на жаль, за всі роки ери статинів дотепер в Україні навіть і приблизно не було призначено мільйон упаковок для хворих з ІХС.
За даними клінічних досліджень м'язові симптоми: м'язовий біль, напруженість, слабкість і/або судоми, як правило, що не супроводжуються підвищенням креатинфосфокіназі (КФК), зустрічаються в ~ 5% пацієнтів, що одержують терапію статинами, з такою ж частотою, як і в групі плацебо [38,39]. Ще рідше при терапії зареєстрованими в цей час статинами відзначається важка міопатія. За результатами 21 рандомізированного, клінічного дослідження із статинами міопатія мала місце в 5, а рабдоміоліз – в 1,6 пацієнтів на 100 тис. пацієнтів. Специфічний механізм ушкодження м'язової тканини на тлі терапії статинами невідомий.
Переконливим і доведеним служить положення про збільшення частоти м'язових негативних ефектів при підвищенні дози (рівень доказів 1А) і/або концентрації статинів у сироватці крові (менш обґрунтовано – рівень доказів - 1С). До факторів, що підвищують ризик розвитку міопатії, відносяться: літній вік, тендітна статура, жіноча стать, порушення функції нирок і печінки, гіпотіреоз [42].
З аналізу 14 досліджень тривалістю до 5 років рабдоміоліз був діагностований в 9 з 39 884 пацієнтів, що приймали статини в 6 з 39 817 пацієнтів контрольної групи. Багато це або мало випадків рамбдоміоліза? При статитстичному аналізі було виявлено, що абсолютний ризик склав - 0.01%.
Фактори ризику статинової міопатії:
Описані деякі стани, що підвищують ризик статинової міопатії. Це літній вік (особливо старше 80 років; у жінок частіше, ніж у чоловіків), недостатнє харчування, супутні захворювання (наприклад, ниркова недостатність, особливо при цукровому діабеті; печіночна недостатність), поліпрагмазія, післяопераційний період, надлишкове вживання алкоголю і грейпфрутового соку.
Крім того, ряд ліків суттєво збільшує ризик ускладнень. Це фібрати ( особливо гемфіброзил), нікотинова кислота, циклоспорін, протигрибкові засоби (азоли), антибіотики-макроліди, верапаміл, аміодарон.
Теоретично, значення можуть мати деякі особливості окремих статинів. Це ліпофільність, ступінь зв'язування з білками плазми, потенційна взаємодія з іншими препаратами (особливо через CYP3A4). В експерименті найбільшу міотоксичну дію мають ліпофільні статини .
Гідрофільні статини практично не можуть проникати в клітину в результаті пасивної дифузії. У той же час у гепатоциті вони включаються за рахунок активного транспорту, наприклад за допомогою транспортуючого органічні аніони поліпептиду С. У дослідах на тваринах ліпофільні статини - аторвастатин, симвастатин і ловастатин - більшою мірою, ніж гідрофільний правастатин, ушкоджували м'язові клітини і викликали більш значне підвищення рівня КФК.
Чому був відкликаний з ринку цервістатин? Церивастатин був відкликаний з ринку після реєстрації 83 випадків рабдоміоліза з летальним результатом (31 у США і 52 - в інших країнах). При цьому більшості загиблих хворих були призначені високі дози церивастатина (0,8 мг/сут). Дванадцять загиблих хворих одержували комбінацію цього статина з гемфіброзилом.
Церивастатин - найбільш ліпофільний препарат: можливо саме цей факт і обумовив високу частоту рабдоміоліза при його застосуванні.
Які є гіпотези розвитку статинової міопатії?
Отже, самий небезпечний побічний ефект статинів - специфічна міопатія, крайнім проявом якої є рабдоміоліз. Останнє ускладнення, у третини випадків, що закінчується смертю, відзначаються як на тлі монотерапії статинами, так і при їхній комбінації з іншими гіполіпідемічними засобами (особливо з фібратами).
Напевно, перш ніж описувати дане побічне явище, необхідно визначитися з уживаними термінами.
Отже, міопатія - це загальна назва для будь-якого захворювання м'язів. Міопатії бувають вродженими і придбаними.
Міалгія - біль або м'язова слабість, що не супроводжується підвищенням креатинфосфокінази (КФК). Повністю проходить через 2-3 тижні після скасування статинів.
Міозит - м'язові симптоми, що супроводжуються підвищенням КФК.
Рабдоміоліз - м'язові симптоми, що супроводжуються значним підвищенням рівня КФК (звичайно більш ніж в 10 раз) і зростанням рівня креатиніна в крові, звичайно супроводжується фарбуванням сечі в коричневий колір і міоглобінурією. Остання викликає гостру ниркову недостатність і в значній більшості випадків призводить до смерті хворого. Діагноз підтверджується біопсією м'язів.
На тлі лікування статинами може зустрічатися весь спектр м'язових уражень - від міалгій до рабдоміоліза. Одна з версій статинової міопатії - це виснаження метаболітів мевалонової кислоти. Так, токсична дія церивастатина зменшувалась або припинялоась при призначенні мевалоновой кислоти, кількість якої різко зменшують статини (інгібітори Гмг-Коа-Редуктази). Саме з неї утворюються не тільки холестерин, але і безліч інших ліпідів. Отримані дані, що свідчать про міотоксичність статинів зв'язані не із зниженням рівня холестерину, а з виснаженням таких метаболітів, як фарнезол і геранілгераніол. Внаслідок чого церивастатин - був відкликаний з ринку. Уже після того, як препарат пройшов клінічні випробування й став завдяки високій гіполіпідемічній ефективності широко використовуватися, виявилося, що частота фатального рабдоміоліза при лікуванні церивастатином в 10 раз перевищує таку при використанні інших статинів.
Інша гіпотеза – це зниження рівня убіхінона (коферменту Q10). Убіхінон був відкритий в 1957 р. До теперішнього часу встановлене, що він - обов'язковий учасник переносу електронів у мітохондріях. У результаті синтезується АТФ, що є ключовим джерелом енергії для клітини.
Зниження рівня убіхінона призводить до гальмування окисного фосфорилювання, він необхідний для роботи кістякових м'язів і міокарда. Крім того, убіхінон - потужний і універсальний антиоксидант, що запобігає вільнорадикальному ушкодженню ДНК, ліпідів і білків. Вбудовуючись у ліпідні частки, убіхінон перешкоджає їхньому окисненню. Порушення синтезу убіхінона спостерігається при деяких рідких мітохондріальних міопатіях. Є відомості, що в таких хворих лікування убіхіноном іноді полегшує плин захворювання. Гіпотеза про участь убіхінона в міотоксичності статинів не дає відповіді на запитання, чому ця дія проявляється тільки в кістякових м'язах.
Ноступною версією розвитку статинової міопатії являється прискорення процесу апоптоза. Апоптоз (програмована загибель кліток) - це механізм видалення пристарілих, непрацездатних клітин або тих, що мають генетичні дефекти. Апоптоз пов'язаний із споживанням енергії і характеризується активацією нелізосомних ендонуклеаз, які фрагментують ядерну ДНК. Апоптоз підтримує нормальну архітектоніку тканин, при його пригніченні спостерігається гіперплазія (наприклад, при пухлинних захворюваннях), а при стимуляції - атрофія. Апоптоз, на відміну від некрозу, не супроводжується запаленням.
Статини (аторвастатин, симвастатин, ловастатин) прискорюють апоптоз гладенько-м’язевих клітин. Гладенько-м’язеві клітини судин, оброблені статинами, стають більш чутливими до речовин, що викликають апоптоз. Крім того, статини провокують апоптоз у культурі міобластів. Точний механізм впливу статинів на апоптоз невідомий. Багато все-таки вважають, що це ще одна можливість для міотоксичної дії статинів.
Також однією з гіпотез статинової міопатії є - ушкодження мембранних іонних каналів. Ще один можливий механізм міотоксичності статинов - їх дія на хлорні канали. У міоцитах ці канали відповідають за гіперполяризацію мембрани, тобто за розслаблення м'яза. Саме блокування хлорних каналів лежить в основі розвитку міопатій на тлі лікування фібратами.
Оскільки співвідношення холестерину і фосфоліпідів у мембранах під дією статинів змінюється, можуть змінюватись і властивості мембран. У досвідах на пацюках показане, що введення симвастатина гальмує транспорт Cl- на 20 %. Ліпофильні статини можуть проникати в мембрани міоцитів, змінюючи їх властивості і зменшуючи здатність до розслаблення.
Ще одним механізмом може бути пригнічення синтезу селенопротеїдів. Донедавна виявлено, що дефіцит селену в їжі може привести до міопатії, дуже схожої на статинової. Дослідження метаболізму мевалоната показали, що важливими продуктами його метаболізму є селенопротеїди - білки, що містять незвичайну амінокислоту селеноцистеїн. Селенопротеїди пов'язані з антиоксидантним захистом, беруть участь в активації лімфоцитів, противірусному захисті, гомеостазі тироксину і, нарешті, у регенерації міоцитів .
Статини пригнічують синтез цих білків. Є припущення, що статинова міопатія обумовлена зниженням рівня селенопротеида N. Згідно із цією гіпотезою, статинова міопатія - результат відсутності регенерації при мікроушкодженнях м'язової тканини.
Ще один різновид статинової міопатії – міопатія, що протікає без підвищення активності КФК. Усього зареєстровано 4 випадку; у трьох з них провели біопсію і виявили парадоксальне нагромадження ліпідів у мітохондріях кардіоміоцитів. Ці зміни зникали після скасування статинів. Причини подібного ушкодження неясні. Крім того, і саме ушкодження вимагає підтвердження в інших дослідженнях.
Найменш з'ясоване в міотоксичній дії статинів те, що воно не корелює зі ступенем пригнічення синтезу мевалоната. У той же час точно встановлено, що міотоксична дія статинів залежить від їхньої концентрації в крові.
Міотоксична дія статинів і лікарські взаємодії.
Майже всі статини метаболізуються системою цитохрому Р450. До субстратів ізоферменту CYP2C9 відносять флувастатин і, частково, розувастатин; CYP3A4/5/7 - ловастатин, симвастатин, аторвастатин, розувастатин і церивастатин; симвастатин і церивастатин також метаболизируются за допомогою CYP2C8. У метаболізмі аторвастатина основну роль відіграє ізофермент CYP3A4. Хоча флувастатин в основному метаболиується CYP2C9, описана також участь у його біотрансформації CYP3A4 і CYP2D6.
За винятком флувастатина і правастатина, всі статини метаболізуються шляхом утворення активних метаболітів, які і обумовлюють ефекти кожного конкретного статина. Більша частина (90 %) розувастатина існує в організмі в незміненому вигляді і не метаболізується цитохромами, а 10 % препарату перетворюється у два активні метаболіти - N-Десметил-Розувастатин і розувастатин-лактон, які є субстратами CYP3A4 і CYP2C19.
Симвастатин під дією гідролази перетворюється в симвастатин-гідроксікислоту, яка є найбільш імовірним конкурентним інгібітором Гмг-Коа-Редуктази.
Комбінація кожного із статинів з іншим лікарським засобом або харчовим продуктом, що метаболізується тим же ізоферментом, призводить до підвищення його концентрації в крові і, як наслідок, до зростання частоти побічних ефектів.
Грейпфрутовий сік інгібує CYP3A4 і здатний різко підвищувати концентрацію статинів: ловастатина - в 12 раз, симвастатина - в 9 раз. Має значення не тільки кількість грейпфрутового соку, але й тривалість його споживання. Оскільки CYP3A4 - найважливіша ізоформа цитохрому Р450 у печінці, що метаболізує більше половини всіх лікарських засобів, у багатьох хворих взаємодія із грейпфрутовим соком може мати клінічне значення.
Для зниження рівня тригліцеридів, особливо у хворих цукровим діабетом, часто використовують комбінацію статинів і фібратів. Фібрати метаболізуються за участю CYP3A4. Найбільш значима взаємодія з гемфіброзилом. Саме при комбінації з гемфіброзилом концентрація церивастатина в крові різко зростала. Це і призвело до великого числа міотоксичних побічних реакцій, які в остаточному підсумку і стали причиною відкликання церивастатина з ринку. Гемфіброзил перетворюється в глюкуронід за допомогою глюкуронілтрансферази, а саме ізоформ UGT1A1 і UGT1A3, які також беруть участь в утворенні глюкуронідів статинів. Тим часом глюкуронідація - основний спосіб елімінації активних метаболітів статинів. Крім того, гемфіброзил інгібує два ізоферменти цитохрому Р450 - CYP2A8 і CYP2A9.
Інший фібрат - фенофібрат - взаємодіє із двома іншими ізоферментами глюкуронілтрансферази - UGT1A9 і UGT2B7, отже, ризик його взаємодії із статинами нижча.
Необхідно враховувати, що частота міотоксичних ускладнень все-таки невелика, так що для заборони таких комбінацій поки немає підстав. Однак слід пам'ятати про можливість описаних взаємодій і більш пильно спостерігати за хворими.
Статинові тубулопатії
Специфічна статинова тубулопатія була відкрита порівняно недавно, під час випробувань розувастатина. Цей препарат до виходу на ринок піддався досить ретельному аналізу, оскільки був занадто свіжий спогад про побічні ефекти церивастатина. Однак, виявлена спочатку як специфічна побічна дія саме розувастатина, тубулопатія стала виявлятись і на тлі застосування інших статинів. Клінічне значення цього побічного ефекту не цілком ясно, а частота його, на щастя, досить невелика.
При експериментальному дослідженні дії статинів на нирки було встановлено, що блокада Гмг-Коа-Редуктази в клітинах епітелію ниркових канальців може знижувати реабсорбцію альбуміну цими клітинами. Цей ефект залежить від ступеня інгібування ферменту і відповідно від «сили» статина і його дози. Максимальна частота протеінурії була зареєстрована для дози розувастатина 80 мг/добу, яка в цей час не використовується. Показане, що при зменшенні дози протеінурія проходить.
Гострий панкреатит
Ще один рідкий побічний ефект статинів - гострий панкреатит. У літературі є описи його розвитку на тлі лікування ловастатином, симвастином, аторвастатином, правастатином і флувастатином. З 12 випадків один панкреатит закінчився смертю. В 5 випадках приймання статинів після лікування панкреатиту відновили. В 4 з них це призвело до рецидиву панкреатиту. В 1 із цих 5 випадків панкреатит розвився на тлі комбінації ловастатина з эритроміцином; поновлення терапії ловастатином не призвело до повторного панкреатиту. Із приводу патогенезу панкреатиту нічого не відомо. В 4 з описаних випадків хворі приймали разом зі статинами потенційно взаємодіючі препарати. Тривалість приймання статинів не мала значення: панкреатит розвивався як незабаром після початку лікування, так і через кілька років. В 2 випадках крім панкреатиту у хворого спостерігався рабдоміоліз, в 1 випадку він сполучався з нирковою недостатністю.