Статья № 40. Долженко М.М.

Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика

Сьогодні є аксіомою застосування інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (ІАПФ) у лікуванні захворювань серцево-судинної системи (ССС). Але спочатку дана група препаратів застосовувалась тільки для лікування рефрактерної есенційної та симптоматичної артеріальної гіпертензії (АГ). За минулі роки ІАПФ стали препаратами першої лінії не тільки в терапії АГ, але і у лікуванні хронічної серцевої недостатності (ХСН), діабетичної нефропатії та інфаркту міокарда (ІМ).

Яка історія відкриття ІАПФ?

Історія відкриття ІАПФ починається з 60-х років XX століття, коли було виявлено, що укус бразильської змії Bothrops jararaka приводив до різкого падіння рівня артеріального тиску (АТ) [1]. Наявність пептидів в отруті потенціювали гіпотензивний ефект брадикініна, пригнічуючи кіназу 2. Дана речовина була названа "брадикінін-потенціюючий фактор". Провівши додаткові дослідження, Yang і співавт. показали, що ця речовина ідентична АПФ [2]. Так був створений перший ІАПФ Тепротид. В 1977 р. був синтезований перший пероральний ІАПФ Каптоприл [3]. І нарешті, в 1980 г був розроблений новий клас ІАПФ - карбоксильний дипептид Еналаприл [4]. Потім були синтезовані інші ІАПФ , що мають свої особливості.

Які є класифікації ІАПФ?

Всі ІАПФ розподілені по двом класифікаціям: фармакокінетичної і хімічної [5]. По фармакокінетичній класифікації виділяються 3 групи препаратів із представлених в Україні:

• Перша група: каптоприл і подібні каптоприлу, що є ліками в активній формі;

• Друга група: проліки, які в печінці перетворюються в активні речовини (Еналаприл, Каптоприл, Раміприл, Періндоприл, Фозіноприл)

• Третя група: водорозчинні ліки, що не метаболізуються в печінці в активній формі (Лізиноприл).

Із представлених в Україні ІАПФ згідно з хімічною класифікацією також діляться на 3 групи препаратів, залежно від наявності в молекулі закінчення для приєднання до цинквмісного рецептора мембрани клітин [6]:

• 1-а група, що містить сульфгідрильну групу (Каптоприл);

• 2-а група - карбоксильну групу (Еналаприл, Квінаприл, Раміприл, Періндоприл, Спіраприл, Лізіноприл).

• 3-я група - фосфорильну (фосфинільну) групу (Фозіноприл).

.

Як метаболізуються ІАПФ?

Елімінація ІАПФ відбувається двома шляхами: через печінку або нирки. Більшість представників даної групи елімінується через нирки. Активні ліки (каптоприл, лізиноприл) після всмоктування в кровоток виявляють свою дію безпосередньо. Проліки (неактивні речовини) після всмоктування в печінці повинні перетворитись в активні речовини (діациди) і лише потім виявити свою специфічну дію [7].

Який механізм дії ІАПФ?

У консенсвсі Європейського суспільства кардіологів по інгібіторах АПФ при ССС [45]: зазначене, що «оскільки механізм дії різних інгібіторів АПФ не відрізняється, їхні фармакологічні ефекти зв'язують із властивостями класу в цілому. Незважаючи на це, існують важливі відмінності в здатності зв'язуватись із тканинним АПФ і у фармакокінетичних властивостях окремих препаратів, що можуть визначати істотні відмінності концентрації в тканинах і клінічних ефектів. Клінічне значення цих особливостей до цього часу не було доведено. По суті, всі доступні інгібітори АПФ можна розглядати як однаково ефективні для зниження артеріального тиску. Вибір і дози інгібіторів АПФ повинні базуватись на результатах клінічних досліджень, у яких показана користь застосування цих препаратів.»

Основний механізм дії ІАПФ полягає в блокуванні перетворення ангіотензина I в ангіотензин II.

Які є ефекти класу ІАПФ?

Є кілька важливих ефектів, властивих ІАПФ як класу лікарських засобів.

I. Гемодинамічні ефекти:

1. ІАПФ знижують загальний периферичний опір.

2. ІАПФ зменшують тиск наповнення лівого шлуночка.

3. ІАПФ не змінюють хвилинний обсяг кровообігу.

4. ІАПФ мало впливають на частоту серцевих скорочень [8].

5. ІАПФ зменшують ендотеліальну дисфункцію. Дану властивість зв'язують із ослабленням вазоконстрикції і посиленням вироблення оксиду азоту в результаті збільшення утворення брадикініна при блокаді кінази 2 (АПФ) [9, 10].

II. Нейрогуморальні ефекти:

1. ІАПФ знижують рівні ангіотензина II і альдостерону та збільшують вироблення реніну і концентрацію ангіотензина [11,12,13].

2. 2. ІАПФ знижують рівні адреналіну, норадреналіна та вазопрессіна в плазмі в результаті блокування ангіотензина II, який стимулює секрецію катехоламінів у мозковому шарі надниркової залози.

3. 3. ІАПФ збільшують рівні кінинів, простацикліна та оксиду азоту [9, 10].

4. III. Антипроліферативні ефекти:

5. Одним з основних ефектів класу ІАПФ є регрес гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ). По даним метааналіза 109 досліджень, ІАПФ зменшували ГЛШ у середньому на 45 г (16,3%). Відношення регресії гіпертрофії міокарда до зниження рівня АТ було максимальним у порівнянні з іншими групами гіпотензивних препаратів - 2,3 г/мм рт. ст. [14].

Який механізм регресії ЛШ під впливом ІАПФ?

• Механічна причина (зниження АТ - зменшення післянавантаження).

• Специфічний ефект на ангіотензин II - зміна здатності стимуляції росту [15].

• Зменшення індукованої ангіотензином II симпатичної активності [5].

• Зменшення утворення колагену за рахунок блокади ангіотензина II, який діє як безпосередньо на фібробласти, так і побічно за рахунок стимуляції секреції альдостерону [16].

• Інгібіція гідролізу Аспартил-Лізил-Проліна проліферації, що призводить до зменшення, фібробластів, запальних кліток інфільтрації, експресії фактора, що трансформує, росту-b і відкладанню колагена [17].

IV. Ренопротективні ефекти:

Доведено, що ІАПФ розширюють переважно еферентні артеріоли і менше впливають на аферентні. У такий спосіб внутрішньо клубочковий тиск знижується, зменшується протеінурія, збільшується нирковий плазмоток з незначною зміною швидкості клубочкової фільтрації. Крім того, ІАПФ зменшують нирковий судинний опір [18]. Швидкість клубочкової фільтрації залишається незміненою або збільшується разом з фільтраційною фракцією [19]. Ниркова вазодилатація може бути пов'язана зі збільшенням внутрішньониркової концентрації кінінів через зменшення швидкості їх розпаду [20]. У такий спосіб здійснюється ренопротективний ефект усього класу ІАПФ.

V. Антифібринолітичні ефекти:

Відомо, що ангіотензин II стимулює синтез інгібітора активатора плазміногена-1 (ІАП-I) і стимулює агрегацію тромбоцитів. Брадикінін стимулює активатор тканинного плазміногена. Блокування ангіотензина II за допомогою ІАПФ призводить до зворотних ефектів [21,22,23,24].

VI. Гіполіпідемічні ефекти:

В експерименті і клініці було показане вповільнення розвитку атеросклерозу при призначенні ІАПФ [25, 26]. [27]. [28 ]. [29 ]. Ангіотензин II і брадикінін впливають на функцію ендотелія, чутливі до окиснення механізми, і судинне запалення, а активність АПФ головним чином (> 90 %) виражена в эндотелии. Блокуючи ангіотензина II і збільшуючи уровнь брадикініна й оксиду азоту, які поліпшують эндотелиальную функцію, ІАПФ перешкоджають прогресуванню процесу атерогенеза.

VII. Гіпоглікемічні ефекти:

Лікування ІАПФ поряд з вираженим гіпотензивним ефектом впливає на показники метаболізму вуглеводів і чутливість периферичних тканин до інсуліну, що імовірно, пов'язане із прямою дією ІАПФ - зниженням концентрації ангіотензина II і підвищенням рівня в крові кінінів. Ангіотензин II, є конкурентним антагоністом інсуліну, кініни підвищують стимульоване інсуліном периферичне захоплення глюкози клітинами, прискорюють її окиснення і знижують продукцію ендогенної глюкози. ІАПФ здатні відновлювати ранній пік секреції інсуліну [30,32,33]. Ангіотензин II впливає безпосереднім образом на функцію ендотелія шляхом стимуляції утворення супероксидного аніона, що викликає деградацію оксиду азоту (NO). При наявності інсулінорезистентності, коли утворення No-Синтази знижене, це може призводити до вираженої дисфункції ендотелія, підвищенню судинного тонусу і розвитку проліферативних процесів у судинній стінці. ІАПФ здатні поліпшувати стан ендотеліальної функції [30,31].

VI. ІАПФ і центральна нервова система

АПФ виявлений у центральній нервовій системі - в ендотелії церебральних артерій, клітинах хоріоідного сплетення і астроцитах. АПФ, ангіотензин II і рецептори до нього є в допамінсинтезуючих нейронах у ядрі нерва вагуса [34]. ІАПФ, можливо, взаємодіють із мозковою тканиною і цереброваскулярним АПФ, а також опосередковано на інших рівнях центральної і автономної нервових систем [35].

Антигіпертензивні ефекти [35]:

1. Зниження рівня циркулюючого ангіотензина II.

2. Зниження рівня тканинного ангіотензина II.

3. Модуляція і регуляція адренергічної активності (вивільнення норадреналіна з термінальних нейронів).

4. Зменшення вивільнення вазоконстрикторного ендотеліна із судинного ендотелія.

5. Збільшення утворення вазодилатуючих речовин - брадикініна, простагландинів.

6. Натрійурез або зменшення затримки натрію через зменшення вивільнення альдостерону і збільшення ниркового кровотока.

7. Вплив на інсулінові механізми підвищення АТ (інсулін сприяє затримці натрію і стимулює рецептори ангіотензина II типу 1).

Який інгібітор АПФ найбільш часто застосовується в Україні?

По даним проведеного в Україні популяційного дослідження Биканова І.І., Вікторова А.П., 2007 [36] відомо, що серед хворих з інфарктом міокарда 9,3% використовують тільки еналаприл із всіх ІАПФ, причому чоловіки при наявності АГ – 8,7%, а жінки – 12,5%.

У той же час серед хворих з гострим мозковим порушенням кровообігу 25,9% використовують тільки еналаприл із всіх ІАПФ, у тому числі чоловіки в комбінації з АГ – 33,3%, а жінки 18,2% як з АГ так і без даного захворювання.

Серед хворих з ІХС 17,8% хворих є прихильниками лікування еналаприлом, причому чоловіки без АГ – 14,6%, з АГ -15,1%, жінки без АГ -20,3%, з АГ – 22,4%.

Хто призначав лікування еналаприлом? Виявляється в 86,7% даний препарат був призначений дільничним лікарем або лікарем у стаціонарі.

Чим обумовлена настільки висока прихильність хворих до лікування еналаприлом?

В еру доказової медицини особливо важливим є обґрунтованість застосування конкретного препарату за допомогою багатоцентрових рандомізованих досліджень, вірогідність даних у яких на сьогодні є найвищої, що дозволяє лікареві орієнтуватись в різноманітті сучасного фармацевтичного ринку.

Отже, яка є доказова база по еналаприлу?

При хронічній серцевій недостатності.

• У дослідженні CONSENSUS I застосування Еналаприла 20 мг двічі на добу при порівнянні із плацебо у хворих з NYHA IV функціонального класу на 31% спостерігалось зменшення однорічної смертності, на 50% - смертності від прогресуючої ХСН [37].

• У дослідженні SOLVD Treatment Trial при застосуванні Еналаприла в дозі 10 мг двічі на добу у хворих з NYHA II-IV функціонального класу і фракцією викиду менше 35% на 16% зменшилась смертність протягом 3,5 року, на 26% - смерть або госпіталізація з приводу ХСН [38].

• У дослідженні SOLVD Prevention Trial Еналаприл застосовувався по 10 мг двічі в день із NYHA I і фракцією викиду менше 35%. При цьому на 20% зменшувалась смерть або госпіталізація внаслідок ХСН, на 29% зменшилась смерть або розвиток ХСН [38 ].

• У дослідженні V-heft II при застосуванні еналаприла 10 мг двічі на добу або гідралазина 75 мг у комбінації з ізосорбідом динітрат 20мг 4 рази на добу [39].

При ішемічній хворобі серця.

• У дослідженні SOLVD Prevention на 14% знизився ризик розвитку нестабільної стенокардії у хворих із ХСН, які одержували еналаприл у порівнянні із плацебо і на 24% - ризик розвитку гострого інфаркту міокарда [38].

• У дослідженні SOLVD Treatment ризик розвитку нестабільної стенокардії знизився на 27%, а гострого інфаркту міокарда – на 23%

[ 38].

• У дослідженні SCAT застосування еналаприла протягом 47,8 місяців на 47% знизило ризик розвитку смерті/інфаркту/інсульту/ у хворих з нормальним рівнем холестерину [40].

• Додавання еналаприла до амлодипіну в дослідженні CAMELOT дозволило знизити ризик госпіталізації на 41%, потреби в реваскуляризації на 34% [41].

У Європейських рекомендаціях з лікування стабільної стенокардії (2006) застосування ІАПФ у всіх пацієнтів із стенокардією і доведеної ІХС становить клас IIА, рівень доказів В [42].

При цукровому діабеті тип 2.

• У дослідженні DETAIL у хворих із цукровим діабетом тип 2 на тлі м'якої і середньої артеріальної гіпертензії і розвиненої діабетичної нефропатії застосування еналаприла в порівнянні з телмісартаном протягом 5 років менше знижувало швидкість клубочкової фільтрації (різниця -3.0 ml/min/1.73 m2, 95% CI -7.6 to 1.6 ml/min/1.73 m2). [43].

• У дослідженні ABCD у хворих із цукровим діабетом тип 2 з/без артеріальної гіпертензії приймання еналаприла в порівнянні з нісолдипіном знижувала кількість фатальних і нефатальних інфарктів міокарда (різниця 20 подій) [ 44 ].

Які побочні дії спостерігались при прийманні еналаприла?

По даним вищевказаного популяційного дослідження 2007 року в Україні [36] відомо, що побічна реакція на еналаприл спостерігалась в 13,3% чоловіків і 9,3% жінок. Але на інші ІАПФ у жінок побічна реакція в 1, 8 рази зустрічалась частіше, у чоловіків - у співвідношенні 1:1. У чому ж виражався побічний ефект еналаприла? Найчастіше у чоловіків і в жінок спостерігався сухий кашель, сухість у роті, шум у вухах, тремор тіла. Дана побічна реакція пов'язана з активацією брадикініна ІАПФ, але, який у той же час має вазодилятуючий ефект.

Слід зазначити, що Європейське суспільство кардіологів по інгібіторам АПФ при ССС зазначено, що cухой кашель з'являється в 5-10% хворих. Частота виникнення кашлю не відрізняється при застосуванні різних ІАПФ [45].

Фармакоекономіка інгібіторів АПФ у лікуванні ІХС:

За даними літератури відомо, що 50 хворих повинні приймати 8 мг періндоприла 4 роки для попередження 1-го серцево-судинного ускладнення [46 ].

У той же час 16 хворих повинні приймати 20 мг еналапріла 4 роки для попередження 1-го серцево-судинного ускладнення [40].

Отже, 40:16 = 2,5, тобто профілактика еналаприлом в 2,5 рази більш ефективна.

Співвідношення курсу місячної терапії періндоприлом і берліприлом складає:

62 грн : 16,5грн = 3,75

Таким чином, попередження 1 ускладнення при застосуванні періндоприла обходиться хворому або державі в 9,4 рази дорожче, чим при використанні берліприла.

Фармакоекономіка еналаприла на прикладі берліприла при ХСН (базується на дослідженні SOLVD)

За даними журналу «Аптека» від 23.04.2007 відомо, що вартість лікування раміприлом 1000 пацієнтів протягом одного року потрібно від 744 до 600 тис. гривень. Для лікування лізиноприлом (діротоном) відповідно - 396 тис. гривень. Для лікування Берліприлом усього лише - 198 тис. гривень

Таким чином, у середньому при застосуванні Берліприла заощаджується 555000 грн -198 000 грн = 357 000 грн.

Отже, враховуючи вищевикладене, ми можемо зробити висновок чому еналаприл називають «народним препаратом» в Україні.

Висновки:

• Інгібітори АПФ – однорідний клас препаратів.

• Всі властивості ІАПФ слід розглядати як класові

• Європейський консенсус по застосуванню ІАПФ і існуючі сучасні рекомендації не відзначають переваг або принципових відмінностей у класі ІАПФ.

• Всі побічні ефекти ІАПФ мають класовий характер

• Вибір того або іншого препарату повинен базуватися на результатах клінічних досліджень і фармакоекономічній доцільності.

Література

1.Ferreira SH. A bradikinin-potentiating factor (BPF) present in the venom of Bothrops jararaca. Br J Pharmacol Chemother 1965; 24: 163-9.//2

2.Yang HY, Erdos EG, Levin E. A dipeptidyl carboxypeptidase that converts angiotensin-1 and inactivates bradykinin. Biochim Biophis Acta 1970; 214: 374-6.//3

3.Cushman DW, Ondetti MA. Personal and historical perspectives: History of the design of captopril and related inhibitors of angiotensin converting enzyme. Hyperetension 1991; 17: 589-92.//4

4.Patchett AA, Harris E, Tristram EW et al. A new class of angiotensin-converting enzyme inhibitors. Nature 1980; 288: 280-3.//5

5.Opie LH. Angiotensin converting enzyme inhibitors. Authors Publishing House, New York, 1992.//6

6.Johnston CI. Angiotensin-converting enzyme inhibitors. In: Robertson JI, 7.Nicholson MG. (ed.) The renin-angiotensin system. London, New York: Gower Medical Publishing 1993; 87.1-87.15.//7

8.Lund-Johansen P, Omvik P. Long-term haemodynamic effects of enalapril (alone and in combination with hydrochlorothiazide) at rest and during exercise in essential hypertension. J Hypertens 1984; 2: S49-50.//10

9.Horning B, Landmesser U, Kohler C et al. Comparative effects of ace inhibition and angiotensin II type receptor antagonism on bioavailability of nitric oxide in patients with coronary heart disease: role of superoxide dismutase. Circulation 2001; 103: 799-805.//19

10. Horning B, Arakawa N, Drexler H. Effect of ACE inhibition on endothelial dysfunction in patients with chronic heart failure. Eur Heart J 1998; 19 (Suppl. G): G48-53.//20

11.Brunner HR, Gavras H, Waeber B et al. Oral angiotensin-converting enzyme inhibitor in long-term treatment of hypertensive patients. Ann Intern Med 1979; 90: 19-23.//21

12.Gavras H, Brunner HR, Turini GA et al. Antihypertensive effect of the oral angiotensin converting enzyme inhibitor SQ 14225 in man. N Engl J Med 1978; 298: 991-5.//22

13.Vander AJ, Geelhoed GW. Inhibition of renin secretion by angiotensin II. Proc Soc Exp Biol Med 1965; 120: 399-403.//23

14. Dahlof B, Pennert K, Hansson L. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients: a meta-analysis of 109 treatment studies. Am J Hypertens 1992; 5: 95-110.//24

15.Brilla CG, Janicki JS, Weber KT. Cardioreparative effects of lisinopril in rats with genetic hypertension and left ventricular hypertrophy. Circulation 1991; 83: 1771-9.//25

16.Weber JR. Left ventricular hypertrophy: its prevalence, etiology and significance. Clin Cardiol 1991; 14 (Suppl. III): 13-7.//26

17.Peng H, Carretero O, Vuljaj N et al. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors: A New Mechanism of Action. Circulation 2005; 112 (16): 2436-45.//27

18.Schlueter WA, Battle DC. Renal effects of antihypertensve drugs. Drugs 1989; 37: 900-25.//28

19.Hall J.E. Intrarenal actions of converting enzyme inhibitors. Am J Hypertns 1989; 2: 875-84.//29

20.Nishijama K, Igari T, Nanda S, Ishii M. Long-term effects of delapril on renal function annd urinary excretion of kallikrein, prostaglandin E2, and thromboxan B2 in hypertensive patients. Am J Hypertens 1991; 4:52S-3S.//30

21.Vaughan DE, Lazos SA, Tong K. Angiotensin II regulates the expression of plasminogen activator inhibitor-1 in cultured endothelial cells. J Clin Invest 1995; 95: 995-1001.//32

22. Ridker PM, Gaboury CL, Conlin PR et al. Stimulation of plasminogen activator inhibitor in vivo by infusion of angiotensin II. Circulation 1993; 87: 1969-73.//33

23.Emeis JJ, Tranquille N. On the role of bradykinin in secretion from vascular endothelial cells. Agents Actions 1992; 38: 285-91.//34

24.Brown NJ, Nadeau J, Vaughan DE. Selective stimulation of tissue-type plasminogen activator (t-Pa) in vivo by infusion of bradykinin. Thromb Haemost 1997; 77: 522-5.//35

25. Pitt B. Potential role of angiotensin converting enzyme inhibitors in the treatment of atherosclerosis. Eur Heart J 1995; 16: 49-54.//36

26.Schoelkens BA, Landgraf W. ACE inhibition and atherosclerosis. Can J Physiol Pharm 2002; 80: 354-9.//37

27.Чазова І.Е., Мычка В.Б. Інгібітори АПФ.// Сonsilium medicum -2004. - Т 4. - N 1. - С. 10-12.//4

28.Чазова І.Е., Мичка В.Б. і співавт. Ефективність квінаприла у хворих із множинними факторами серцево-судинного ризику (результати Російського багатоцентрового рандомізованого дослідження «ЕКО»)// Кардіоваскул. тер і профілакт. -2004. - №3. - с.4-10.//5

29.Lonn, E.M., Yusuf, S., Dzavik, V. et al., Effects of ramipril and

vitamin E on atherosclerosis: the Study to Evaluate Carotid Ultrasound Changes in Patients Treated with Ramipril and Vitamin E (SECURE).//Circulation. - 2001. - Vol. 103. - P. 919-25. //31

30.Мичка В.Б., Чазова І.Е. Лікування артеріальної гіпертонії у хворих з метаболічним синдромом.//Сonsilium medicum – 2006. -Том 1. - N 1. - с.14-16.//3

31.Bossaller C, Auch-Schwelk W, Grafe M. Effects of converting enzyme inhibition on endothelial bradykinin metabolism and endothelial-dependent vascular relaxion.// Agents Actions.- 1992.-Vol. 38. - P. 171-177. //12

32.Giverts M.M. Manipulation of the renin-angiotensin system. Circulation 2001- Vol.104.-N5.-P.14-18. //16

33.Griendling K.K, Minieri C.A, Ollerenshow J.D et al. Angiotensin II stimulates NADH and NADH oxydase activity in cultured vascular smooth muscle cells. Circ Res.//1994.-Vol.74.-N.6.-1141-1148. //17

34. Zhuo J, Moeller I, Jenkins T et al. Mapping tissue angiotensin-converting enzyme and angiotensin AT1, AT2 and AT4 receptors. J Hypertens 1998; 16: 2027-37.//40

35.Opie LH. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors. The Advance Continues. Third Edition. Authors Publishing House. New York. 1999.//41

36.І.І.Біканова, О.П.Вікторов. Використання еналаприлу: сучасні проблеми.//Новини медицини і фармації. - 2007. - №5(209). - С.28.

37.The CONSENSUS trial study group Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS) N Engl J Med 1987;316:1429-35

38.The SOLVD investigators Studies of left ventricular dysfunction (SOLVD) - rationale, design and methods: two trials that evaluate the effect of enalapril in patients with reduced ejection fraction Am J Cardiol 1990;66:315-322.

39.Cohn JN, Johnson G, Ziesche S et al A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure N Engl J Med 1991;325:303-10

40.Teo K, Burton JR, Buller C et al. levels Long-term effects of cholesterol lowering and angiotensin-converting enzyme inhibition on coronary atherosclerosis//Circulation 2000;102:1748-54

41.Nissen S.E., Tuzcu E.M. et al. for the CAMELOT investigators // JAMA. - 2004. - Vol. 292. - P. 2217-2226

42.Guidelines on management of stable angina pectoris: Executive summary // Eur. Heart J. - 2006. - Vol. 27. - P. 1341-1381.

43.Barnett AH, Bain SC, Bouter P. et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy// N Engl J Med 2004;351:1952-61

44.Savage S, Nagel NJ, Estacio RO et al. The ABCD (Appropriate Blood pressure Control in Diabetes) trial. Rationale and design of a trial of hypertension control (moderate or intensive) in type II diabetes//Online J Curr Clin Trials 1993 (doc no 104)

45.Expert consensus on angiotensin converting enzyme inhibitors in cardiovascular disease. Europ. Heart J., 2004, 25, 1454-1470

46.Fox K.M. Lancet 2003 Sep 6; 362 (9386): 782-8