Долженко М.Н.

Сегодня в Украине для лечения больных с артериальной гипертензией (АГ) кардиологи руководствуются рекомендациями «Артеріальна гіпертензія. Оновлена та адаптована клінічна настанова, заснована на доказах» (2012), однако в 2013 году кардиологическая общественность получила долгожданные рекомендации по ведению пациентов с АГ Европейского общества кардиологов\Европейского общества по гипертензии (ESC/ESH), Объединенного национального комитета 8 (США) (JNС8) и Американского общества гипертензии/Международного общества гипертензии (ASH\ISH). Следует отметить наличие разницы в лечении АГ в данных рекомендациях. Как украинскому врачу следует оценивать данные рекомендации и лечить больных с АГ в свете обновленных рекомендаций?

Классификация уровней офисного артериального давления (АД) в рекомендациях ESC/ESH.

Классификация уровней офисного артериального давления (АД) в рекомендациях ESC/ESH осталась прежней. Так, оптимальное нормальное АД ≤ 120/80 мм рт ст, нормальное – 120-129/80-84 мм рт ст, высокое нормальное – 130-139/85-89 мм рт ст, первая степень – 140-159/90-99 мм рт ст, вторая 160-179/100-109 мм рт ст, третья ˃180/110 мм рт ст, а также изолированная АГ ˃140 систолическое и ˂ 90 мм рт ст.

Также осталось прежним определение степени кардиоваскулярного риска. Так, например, при первой степени повышения АД при отсутствии факторов риска определяется низкий риск повреждения органов мишений, в тоже время при наличии 1-2 факторов риска, таких как курение, ожирение, дислипидемия, отягщенная наследственность, возраст и т.д., уже определяется средний кардиоваскулярный риск, а при наличии сахарного диабета или хронического заболевания почек 3 стадии уже определяется высокий кардиоваскулярный риск. В том случае, когда у больного диагностируется ИБС на фоне АГ, то в таком случае определяется очень высокий кардиоваскулярный риск.

Какие факторы влияют на прогноз артериальной гипертензии?

Факторами, которые влияют на прогноз АГ являются мужской пол, возраст (мужчины >55 лет; женщины >65 лет), курение, дислипидемия, ОХС >4.9 ммоль/л и/или ЛПНП >3.0 ммоль/л , ЛПВП: мужчины <1.0 ммоль/л , женщины <1.2 ммоль/л , ТГ >1.7 ммоль/л , глюкоза 5.6-6.9 ммоль/л, сниженая толерантность к глюкозе, ожирение [ИМТ >30 кг/м2 (рост2)], абдоминальное ожирение (обхват талии: мужчины >102 см; женщины >88 см) (для европеоидной рассы), ранний семейный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний (М <55 лет; Ж<65 лет), пульсовое артериальное давление (у пожилых) >60 мм рт. ст., наличие электрокардиографических признаков гипертрофии левого желудочка (индекс Соколова-Лайона >3.5 mV;RaVL >1.1 mV; вольтажный индекс Корнелла >244 mV*ms), эхокардиографически подтвержденная гипертрофия левого желудочка [индекс массы миокарда левого желудочка: мужчины >115 г/м2; женщины >95 г/м2 , уплотнение стенки артерии (толщина интим\медиа>0.9 мм), скорость распространения пульсовой волны на бедренной артерии >10 м/с, лодыжечно-плечевой индекс <0.9, скорость клубочковой фильтрации 30-60 мл/мин/1.73 м2 , микроальбуминурия (30-300 мг/24 ч), или отношение альбумин/креатинин (30-300 мг/г; 3.4-34 мг/ммоль) (предпочтительно в утренней моче), сахарный диабет, уровень глюкозы натощак >7.0 ммоль/л (126 мг/дл) по двум повторным измерениям, и/или HbAl (гликозилированный гемоглобин) >7% , и/или концентрация глюкозы в плазме после нагрузки >11.0 ммоль/л, хроническое заболевание почек, цереброваскулярная патология: инсульт, транзиторная ишемическая атака, ишемическая болезнь сердца: инфаркт миокарда; стенокардия; стентирование, аорто-коронарное шунтирование, сердечная недостаточность со сниженной и сохраненной фракцией, периферический атеросклероз сосудов нижних конечностей.

Особое значение в рекомендациях ESC/ESH уделяется измерению АД в домашних условиях, что достоверно улучшает стратификацию сердечно-сосудистого риска у лиц с нормальным АД.

С помощью такого подхода удается выявить пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых и церебро-васкулярных событий. Ключевым моментом исследования является тот факт, что в случае, когда офисное измерение давления свидетельствует об отсутствии или умеренном риске сердечно-сосудистых событий, измерение АД в домашних условиях позволяет достичь более четкой стратификации риска. Однако, в случае тяжелой гипертензии, измерение АД в домашних условиях не улучшает предикцию смерти или сердечно-сосудистых осложнений.

Также с помощью амбулаторного домашнего измерения АД удалось выявить случаи скрытой гипертензии. В случае оптимального, нормального и высокого АД, выявленного при офисном измерении, амбулаторне измерение АД выявило скрытую гипертензию у 5%, 18.4% и 30.3% лиц соответственно.

В европейских рекомендациях уточнено прогностическое значення ночного апноэ, а также определена важность «гипертензии белого халата» и скрытой гипертензии.

Кроме того, подчеркнуто прогностическое значение безсимптомных поражений органов–мишений таких как сердце, кровеносные сосуды, почки, глаза, мозг. Пересмотрен риск повышенного веса и целевого индекса масы тела при АГ.

Важно отметить новые параметры в оценке гипертрофии миокарда в ESC/ESH. Так, индекс массы миокарда мужчин более 115 г\м2, а у женщин – более 95 г\м2 считается гипертрофией миокарда.

Что нового в рекомендациях JNC8 по ведению пациентов с артериальной гипертензией?

Основной целью данных рекомендаций является снижение уровня АД до 150/90 мм рт.ст. у пациентов старше 60 лет и до 140/90 мм рт.ст. у всех остальных. Было принято, что каждый из четырех классов антигипертензивных препаратов имеет свою нишу применения, а главным является достижение целевых значений АД.

Ключевые рекомендации:

Рекомендация 1.

В общей популяции у пациентов 60 лет и старше начало фармакологического лечения с целью снижения АД должно начинаться в случае уровня систолического артериального давления (САД) ≥150 мм рт.ст. или диастолического артериального давления (ДАД) ≥90 мм рт.ст и должно приводить к целевому САД <150 мм рт.ст. и целевому ДАД <90 мм рт.ст.

В общей популяции у пациентов 60 лет и старше в случае, если фармакологическое лечение по поводу повышенного давления приводит к более низким уровням САД (например, <140 мм рт.ст.) и лечение хорошо переносится, и не наблюдаются неблагоприятные воздействия на здоровье или качество жизни, пересматривать терапию не следует.

Рекомендация 2

В общей популяции у пациентов моложе 60 лет следует начинать гипотензивную терапию следует при уровне ДАД ≥90 мм рт.ст. с целевым уровнем ДАД <90 мм рт.ст.

Рекомендация 3

В общей популяции у пациентов моложе 60 лет следует начинать гипотензивную терапию при уровне САД ≥140 мм рт.ст. с целевым уровнем САД <140 мм рт.ст.

Рекомендация 4

В общей популяции у пациентов 18 лет и старше с хронической болезнью почек, начинать фармакологическое лечение следует при уровнях САД ≥140 мм рт.ст. или ДАД ≥90 мм рт.ст., с целевыми уровнями САД <140 мм рт.ст. и ДАД <90 мм рт.ст.

Рекомендация 5

В общей популяции у пациентов 18 лет и старше с сахарным диабетом, начинать медикаментозное лечение следует при уровнях САД ≥140 мм рт.ст. или ДАД ≥90 мм рт.ст., с целевыми уровнями САД <140 мм рт.ст. и ДАД <90 мм рт.ст.

Рекомендация 6

В общей популяции не-афро-американцев, за исключением лиц с сахарным диабетом, начальная антигипертензивная терапия должна включать тиазидные диуретики, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина.

Рекомендация 7

В общей популяции афро-американцев, включая лиц с сахарным диабетом, начальная антигипертензивная терапия должна включать тиазидный диуретик или блокатор кальциевых каналов.

Рекомендация 8

В общей популяции у пациентов 18 лет и старше с хронической болезнью почек начальная (или дополнительная) антигипертензивная терапия должна включать ингибиторы АПФ или сартаны с целью улучшения почечных исходов. Это касается всех пациентов с хронической болезнью почек и АД, независимо от расы или наличия сахарного диабета.

Рекомендация 9

Главной задачей лечения АГ является достижение и поддержание целевого уровня АД. Если целевой уровень АД не достигается за месяц терапии, следует повысить дозу начального препарата либо добавить второй препарат одного из классов, упомянутых в рекомендации 6 (тиазидные диуретики, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ или сартаны). Лечащий врач должен продолжать оценивать АД и корректировать режим гипотензивной терапии до достижения целевых уровней АД. В случае недостижения целевого уровня АД с помощью двух препаратов следует добавить и подбирать дозу третьего препарата из предложенного списка. Не следует совместно применять препараты группы ингибиторов АПФ и сартанов у одного пациента. Если не удается достигнуть целевых уровней АД с помощью препаратов указанных в рекомендации 6 либо имеются противопоказания или необходимость применения более трех препаратов с целью достижения целевого уровня АД, могут быть применены препараты других классов. Направление к специалисту по гипертензии может быть показано для пациентов, у которых не удается дстигнуть целевых уровней АД с помощью вышеупомянутой стратегии лечения, либо с целью терапии пациентов с осложнениями, которым необходима дополнительная клиническая консультация.

Какие различия в рекомендациях ASH/ISH по сравнению с JNC-8?

Как и в JNC-8, в рекомендациях ASH/ISH предлагают алгоритм лечения, однако можно отметить некоторые расхождения в подходах.

Так, в рекомендациях ASH/ISH указано, что граничные уровни артериального давления >150/90 мм рт.ст., при которых стоит начинать лечение, касаются лиц старше 80 лет, в то время как в JNC-8 это относится к лицам старше 60 лет.

В рекомендациях ASH/ISH также поддерживаются различные классы препаратов, указанные в JNC-8 для начальной терапии в зависимости от расы, возраста и уровня артериального давления. Однако, в то время как JNC-8 рекомендует ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), блокаторы кальциевых каналов (БКК) или тиазидные диуретики как препараты выбора для начальной терапии у не-афро-американцев, в положении ASH/ISH рекомендуются иАПФ и БРА для данной категории пациентов моложе 60 лет и БКК и тиазидные диуретики – старше 60 лет.

Для афро-американцев в обоих документах рекомендуются БКК или тиазидные диуретики.

Также, у пациентов с уровнем АД как минимум 160/100 мм рт.ст. в руководстве ISH/ASH рекомендовано сразу начинать терапию с двух антигипертензивных препаратов.

Каким должен быть «идеальный антигипертензивный препарат»?

Этот препарат должен не только быстро и ощутимо улучшить субъективное состояние больного (снизить АД, устранить симптоматику), но он должен также эффективно защищать органы-мишени, улучшая тем самым прогноз пациента. И, наконец, препарат должен быть доступным по цене и удобным для приема (один раз в день). Пациент должен знать и понимать, что лечение будет постоянным и длительным (пожизненным), следовательно, он должен быть уверен, что препарат безопасен и не вызовет у него каких-либо осложнений.

Существует ли «идеальный препарат» для лечения АГ?

К сожалению, идеального средства для лечения АГ пока нет. Прежде всего следует отметить, что несмотря на все разнообразие антигипертензивных препаратов, применяемых для терапии АГ, лечение, проводимое одним лекарственным препаратом (монотерапия), имеет весьма низкую эффективность. При анализе результатов крупных многоцентровых клинических исследований (ABCD, STOP, UKPDS, HOТ) отмечено, что у 35–70% больных, начинающих лечение с одного препарата любой группы, полученный эффект оказывается неудовлетворительным. Причем число таких больных тем больше, чем выше исходное АД, больше сопутствующих осложняющих факторов и т.д.

Какие существуют пути повышения эффективности монотерапии?

Возможны три варианта действий: во-первых, смена одной молекулы на другую; во-вторых, увеличение дозы препарата; в-третьих, добавление к первому препарату второго (комбинация двух и более препаратов). Современные теория и практика лечения АГ однозначно свидетельствуют, что наиболее перспективным путем повышения эффективности контроля за АД является комбинация двух и более антигипертензивных препаратов.

Чем можно объяснить преимущества применения комбинированной терапии в лечении АГ?

Во-первых, это связано с различными механизмами действия, которое могут усилить эффект каждого отдельного препарата. Во-вторых, это активация физиологических компенсаторных механизмов обратной связи, возникающих при взаимодействии препаратов или развитии их побочных эффектов.

Таким образом, комбинируя по законам фармакодинамики два взаимодействующих препарата, возможно потенцировать их влияние на контроль АД и предотвратить развитие побочных эффектов [9]. Многочисленные клинические исследования показали, что контроль АД почти в 2\3 случаев требует назначения двух лекарственных препаратов.

 

Преимущества и недостатки фиксированных антигипертензивных комбинаций

Преимущества

* Простой и удобный режим приема

* Упрощение рецептурной прописи

* Высокая приверженность пациентов к лечению

* Снижение риска использования нерациональных комбинаций

* Уверенность в оптимальном и безопасном дозовом режиме

* Снижение цены

 

Недостатки

* Фиксированность (неизменяемость) доз компонентов

* Ограничение в подборе компонентов

* Трудности в идентификации нежелательных явлений

* Незнание компонентов препарата

 

Комбинированная терапия антагонистами кальция и ингибиторами АПФ. Какие возможны преимущества?

Теоретическим основанием для сочетанного применения дигидропиридиновых антагонистов кальция и ингибиторов АПФ могут служить данные рандомизированных клинических исследований, результаты которых свидетельствуют о более высокой эффективности начальной терапии препаратами этих двух классов по сравнению с монотерапией каждым из них [40].

Обоснованность использования ингибиторов АПФ в составе комбинированных гипотензивных препаратов определяется тем обстоятельством, что их применение не только приводит к снижению АД, но и позволяет достичь других целей терапии, включая регресс гипертрофии левого желудочка [41]. Являясь важным показателем поражения органов–мишеней, масса миокарда левого желудочка считается наиболее информативным прогностическим фактором развития неблагоприятных клинических исходов у больных АГ. По данным сравнительного анализа эффективности диуретиков, антагонистов кальция, бета–адреноблокаторов и ингибиторов АПФ, последние вызывают наибольший регресс гипертрофии [42, 43]. Ингибиторы АПФ оказывают и нефропротективное действие [44]. Сочетанное применение дигидропиридинового антагониста кальция и ингибитора АПФ можно рассматривать как эффективную тактику лечения больных с изолированной систолической АГ, поскольку в этом случае обеспечивается более выраженное снижение систолического АД, чем при монотерапии этими препаратами [46].

Возникновение периферических отеков считается частым осложнением дигидропиридиновых антагонистов кальция [48] и нередко становится причиной отказа от продолжения терапии. Возникновение таких отеков обусловлено выраженным расширением просвета артериол при сохранении неизменным диаметра просвета венул. При этом недостаточный отток крови из периферических тканей вызывает образование отеков. Дополнительное использование диуретиков при этих отеках может быть малоэффективным. Сочетанное применение амлодипина и ингибитора АПФ по сравнению с терапией одним антагонистом кальция позволяет почти в 2 раза снизить частоту развития отеков за счет венодилатирующего действия ингибиторов АПФ [48].

В последнее время стала вызывать интерес комбинация «БКК + ингибитор АПФ» (Компания КРКА зарегистрировала эту комбинацию под названием АМЛЕССА). Этому способствовали результаты исследований ASCOT и ACCOMPLISH [58, 90], в которых такая комбинация оказалась более эффективной в снижении частоты сердечно-сосудистых событий, чем комбинации «бета-адреноблокатор ++ диуретик» и «иАПФ + диуретик» соответственно. В ASCOT параллельно с основным проводилось много дополнительных подисследований, благодаря которым было продемонстрировано, что комбинация «амлодипин + периндоприл» (Компания КРКА зарегистрировала эту комбинацию под названием АМЛЕССА) обеспечивала лучший контроль ночного и центрального АД, значительно уменьшала колебания (вариабельность) АД на протяжении как одного визита, так и от визита к визиту, и имела значительно лучший метаболический профиль. Частота побочных явлений была меньше при использовании указанной комбинации, чем при монотерапии ДАК. Особенно это касалось периферических отеков, частота которых, как указывалось выше, снижается при использовании артериолярных вазодилататоров ДАК совместно с венозными вазодилататорами — ингибиторами АПФ.

Среди БКК в составе фиксированных комбинаций наиболее популярным является амлодипин (Компания КРКА зарегистрировала эту молекулу под названием ТЕНОКС), который как раз и использовался в исследованиях ASCOT и ACCOMPLISH. Популярность амлодипина обусловлена несколькими причинами. Во-первых, данный препарат имеет широкую доказательную базу эффективности в предупреждении кардиоваскулярных событий. Фактически данный препарат «не проиграл» ни одного клинического исследования (результаты были или лучше или такими же, как в группе сравнения). Во-вторых, препарат имеет широкие показания к назначению при АГ, ИБС, СН и поражении почек. В-третьих, препарат имеет наибольший период выведения (при АГ он достигает 64 ч), поэтому пропуск времени приема дозы существенно не сказывается на антигипертензивной эффективности. В-четвертых, препарат не метаболизируется в печени и имеет высокую биодоступность, что позволяет не корригировать его дозу при почечной недостаточности. В-пятых, данный препарат имеет много генериков, что значительно удешевляет его использование.

Какая имеется доказательная база по комбинированной терапии амлодипина и периндоприла?

В исследовании ASCOT отмечалось статистически достоверное снижение количества событий по всем вторичным конечным точкам, а именно:

* Любые проявления коронарной болезни сердца, включая смерть от коронарной болезни сердца, нефатальный острый инфаркт миокарда, процедуры реваскуляризации, обострение стенокардии - на 13%

* Нефатальный инфаркт миокарда и сердечно-сосудистая смертность - на 13%

* Общее количество сердечно-сосудистых событий + реваскуляризация - на 16%

* Сердечно-сосудистая смертность - на 24%

* Общая смертность - на 11%

* Фатальный и нефатальный инсульт - на 23%.

В отношении третичных конечных точек можно сказать, что также было выявлено их статистически значимое снижение в группе больных, получавших блокатор кальциевых каналов+ингибитор АПФ:

* Нестабильная стенокардия на 32%

* Заболевания периферических сосудов на 35%

* Развитие сахарного диабета на 30%

* Развитие почечной недостаточности на 15%

Ретроспективная оценка совокупной конечной точки - сердечно-сосудистая смерть+инфаркт миокарда+инсульт - показала достоверное снижение частоты этих событий в группе, которая лечилась схемой амлодипин+периндоприл на 16%, а первичных конечных точек + реваскуляризация – на 14%.

Кроме того, не следует забывать о результатах исследования EUROPA [10], в котором наблюдалось снижение частоты конечных точек исследования при добавлении периндоприла к блокаторам кальциевых каналов у больных с ИБС:

* Сердечно-сосудистая смертность, нефатальный инфаркт миокарда, остановка сердца на 20%

* Сердечно-сосудистая смертность+нефатальный инфаркт миокарда на 19%

* Фатальный и нефатальный инфаркт миокарда на 24%

* Хроническая сердечная недостаточность на 39%

Таким образом, было выявлено наличие клинической синергии между периндоприлом и блоктором кальциевых каналов. Кроме того, синергизм периндоприла и блокатора кальциевых каналов отмечался независимо от исходного уровня АД, что возможно связано с другими плейетропными механизмами данной комбинации.

 

В проспективном, мультицентровом, прспективном исследовании STRONG у 1250 больных применялась фиксированная комбинация периндоприла 4 мг/амлодипина 5 мг один раз в сутки в течение 60 дней

Целевой уровень АД был достигнут у:

* 66,1% от общего числа пациентов, участвующих в исследовании

* 68,3% нелеченных пациентов

* 68,4% пациентов недостаточно контролируемых с монотерапией и

* 59,9% пациентов неадекватно контролируемых с комбинированной терапией.

* 94% пациентов завершило 60-дневное исследование.

В Украине появился новый препарат Амлесса (фирма «КРКА»), который представляет собой фиксированную комбинацию амлодипина и периндоприла. Следует отметить новые дозы лекарственных веществ в комбинациях: полнодозовая – периндоприл 8 мг и амлодипин -10 мг, низкодозовая – периндоприл 4 мг и амлодипин 5 мг, а также следующие дозирования периндоприла 8 мг и амлодипина – 5 мг; кроме того сочетание периндоприла 4 мг амлодипина 10мг. Широкая палитра возможных дозировок в препарате Амлесса позволяет врачу гибко подобрать соответствующую комбинацию в зависимости от клинической ситуации у конкретного больного.

 

Тестовый контроль

1.Какой уровень оптимального нормального АД?

130/80 мм рт ст

100% 120/80 мм рт.ст

140/90 мм рт ст

150/80 мм рт ст

2.Какой уровень кардиоваскулярного риска у больных с АГ и сахарным диабетом или заболеванием почек?

Средний уровень кардиваскулярного риска

Низкий уровень кардиоваскулярного риска

Отсутствует кардиовсакулярный риск

100% Высокий кардиоваскулярный риск

3.Какой уровень кардиоваскулярного риска у больных с АГ и ИБС?

Средний уровень кардиваскулярного риска

Низкий уровень кардиоваскулярного риска

Отсутствует кардиовсакулярный риск

100% Очень высокий кардиоваскулярный риск

4.Комбинация амлодипин+периндоприл ((Компания КРКА зарегистрировала эту комбинацию под названием АМЛЕССА)) снижает развитие (Выберите все правильные ответы)

33%Нестабильной стенокардии

33%Заболеваний периферических сосудов

33% Сахарного диабета

0% Ретинопатии

5.При добавлении периндоприла к амлодипину (Компания КРКА зарегистрировала комбинацию периндоприл/амлодипин под названием АМЛЕССА) снижается риск развития

50%Фатального и нефатального инфаркта миокарда

50%Хронической сердечной недостаточности

0% Рака предстательной железы

6.При применении фиксированной комбинации периндоприла 4 мг/амлодипина 5 мг (Компания КРКА зарегистрировала эту комбинацию под названием АМЛЕССА) один раз в сутки в течение 60 дней целевой уровень АД можно достигнуть у:

33% Предварительно нелеченных пациентов с АГ

33% пациентов с АГ недостаточно контролируемых монотерапией

33% пациентов АГ неадекватно контролируемых с комбинированной терапией

0% пациентов АГ с резистентной АГ

7.Какая полнодозовая комбинация препарата Амлесса фирма KRKA?

100% периндоприл 8 мг/амлодипин -10 мг и

периндоприл 8 мг/амлодипин -5 мг

периндоприл 4 мг/ амлодипин -10 мг

8.Какая низкодозовая комбинация препарата Амлесса компании KRKA?

100% периндоприл 4 мг/амлодипин -5 мг

Периндоприл 8мг/ амлодипин -5 мг

Периндоприл 4мг/ амлодипин -10 мг

9. Как повысить приверженность к терапии.

Разъяснительная работа с пациентом

Удобная упаковка, позволяющая контролировать прием препарата

Назначение препаратов на короткий курс

Назначение фиксированных комбинаций (простой режим приема)

Доступная цена