Статья № 26. Долженко Марина Миколаївна, (Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика)

Протягом декількох останніх десятиліть бета-адреноблокатори є одНІМи з основних препаратів для лікування хворих із серцево-судинною патологією: забезпечують ефективний контроль артеріального тиску (АТ) у хворих з артеріальною гіпертензією (АГ), впливають на прогноз у хворих з ІХС до та послу інфаркту міокарда (ІМ), хронічної серцевої недостатності (ХСН), при аритміях серця, застосовуються для профілактики раптової коронарної смерті, для лікування гіпертрофічної кардіоміопатії, пролапсі мітрального клапана, нейроциркуляторної дистонії. Узагальнені дані великих клінічних досліджень тисячі пацієнтів, показують, що тривала терапія бета-адреноблокаторами зменшує ризик розвитку мозкових інсультів, ішемічної хвороби серця (ІХС) і серцево-судинної смертності.

Чи всі бета-адреноблокатори однакові по своєму впливу на серцево-судинну систему?

Визначені клінічно значимі відмінності між бета-адреноблокаторами, що залежать від їхніх фармакологічних, фармакодинамічних і фармакокінетичних властивостей.

Бета 1-селективні адреноблокатори мають істотні переваги як по виразності гіпотензивної дії, так і по зниженій кількості побічних ефектів у порівнянні з неселективНІМи препаратами. Тому клінічне значення має ступінь селективносты бета-адреноблокаторів.

Встановлена додаткова клінічна значимість ліпофільних властивостей бета-адреноблокаторів: ліпофільні препарати мають достовірну кардіопротективну дію та зменшують смертність у хворих, що перенесли гострий інфаркт міокарда. Крім того, ліпофільні кардіоселективні бета 1-адреноблокатори (бісопролол, небіволол, метопролола сукцинат, карведілол) поліпшують виживаність хворих із хронічною серцевою недостатністю (ХСН).

Важливе клінічне значення має тривалість дії бета-адреноблокаторів. Для тривалої терапії хворих переважніше препарати з більшим періодом напіввиведення (Т1/2), що забезпечують стабільність гіпотензивної дії протягом 24 год і більш, що стабільно впливає на симпато-адреналову систему та ЧСС, високу комплаєнтність хворих.

Серед великого числа різних бета-адреноблокаторів метопролол наділений всіма необхідНІМи клінічно значимими властивостями: бета 1-селективністю і високою ліпофільністю. Наявність вираженої кардіопротективної дії, сприятливий вплив на прогноз хворих з кардіоваскулярНІМи захворюваннями було показано в клінічних дослідженнях MAPHY, GMT, SMT, MIAMI, MDC, HAPPHY [3,15,20,21,23, 24].

Які властивості метопролола обумовлюють його потенціал дії?

Метопролол відноситься до найбільш відомих препаратів цього класу і використовується в клінічній практиці вже більше чверті століття. Перший докладний огляд, присвячений фармакологічНІМи властивостям метопролола, з'явився на сторінках журналу Drugs в 1977 р.

Даний селективний блокатор бета1–адренорецептор без внутрішньої симпатоміметичної активності зі слабкою мембраностабілізуючою дією належить до групи жиророзчинних бета–адреноблокаторів [10]. Внаслідок низької розчинності у воді до складу лікарських препаратів метопролол входить у вигляді солі. Звичайні таблетовані форми метопролола з негайНІМ вивільненням (IR – Immediate Release) містять його добре розчинний тартрат (розчинність у воді > 700 мг/мол при 37 °С), у той час як форми метопролола з уповільнеНІМ (SR – Sustained Release) і контрольоваНІМ вивільненням (CR – Controlled Release) – менш розчинні солі (фумарат і сукцинат відповідно з розчинністю у воді ~300 мг/мол) [1, 14].

Ефекти метопролола вивчені на великій чисельності експериментальних і клінічних досліджень, вони були основНІМ предметом для вивчення в багатьох великих багатоцентрових випробуваннях ефективності антигіпертензивної, антиішемічної та протиаритмічної терапії [3,15,20,21 ] .

Прагнення підвищити ефективність і безпеку лікування метопрололом пацієнтів із серцево-судинНІМи захворюваннями призвели до розробки пролонгованих форм препарату.

Удосконаленою системою доставки лікарської речовини стала технологія CR/XL ZOK (Controlled Release/Extended Release, Zero-Order-Kinetics) з використанням метопролола сукцината. Таблетка метопролола сукцината CR/XL (Беталок ЗОК, Astrazeneca, Швеція) містить спресовані сферичні гранули препарату, обкутані етилцелюлозною полімерною мембраною, що контролює вивільнення ліків із гранул. Після приймання всередину таблетка розпадається на окремі гранули, кожна з яких діє як дифузійна камера, забезпечуючи відносно постійну швидкість вивільнення препарату протягом 20 годин незалежно від рн травного соку та інших фізіологічних показників. Таблетка в 100 мг містить 95 мг метопролола сукцината, який по активності еквівалентний 100 мг метопролола тартрата [2].

Чи доцільне призначення бета-адреноблокаторів при АГ у світлі нових даних доказової медицини?

Відомо, що останнім часом виникла дискусія про вплив β-адреноблокаторів і діуретиків - базисних класів антигіпертензивної терапії на кардіоваскулярний ризик [16]. В 1965-1992рр було проведено 17 великих рандомізованих клінічних досліджень ( 47.653 обстежених хворих з АГ), у яких було доведене поліпшення прогнозу у хворих, що одержували діуретики та β-адреноблокатори в порівнянні із плацебо. Поява «нових» класів антигіпертензивної терапії таких, як інгібітори АПФ, антагоністи кальцію і антагоністи рецепторів ангіотензина II (ААII) призвело до порівняння ефективності кардіоваскулярної протекції між «старими» і «новими» класами лікарських засобів. Дискусія про доцільність застосування бета-адреноблокаторів почалась після опублікування результатів досліджень LIFE (атенолол проти лозартана) і ASCOT-BPLA (атенолол+діуретик проти амлодипіна + періндоприла), у яких бета-адреноблокаторів переконливо

« поступились позиціями» при порівнянні із блокаторами кальцієвих каналів (БКК), інгібіторами АПФ і ААII [4,5]. У підсумку в 2006 році Британський національний інститут клінічної майстерності (UK’s National Institute of Clinical Excellence – NICE ) видав нові рекомендації з лікування АГ, в алгоритмі яких тепер указуються тільки три напрямки: для осіб молодше 55 років рекомендується використання інгібіторів АПФ, а старше 55 років – антагоністи кальцію та діуретики. І тільки в якості препаратів 4-й лінії включається в схему лікування β – адреноблокатори.

Чи доцільно це? Як відомо, ні результати дослідження ASCOT, ні Британські рекомендації безпосередньо не свідчать про те, що застосування бета-адреноблокаторів призводить до збільшення частоти розвитку серцево-судинних ускладнень. Необхідно відзначити, що всі критичні зауваження відносно бета-адреноблокаторів стосувались тільки атенолола. Щодо інших β-адреноблокаторів (метопролол, бісопролол, карведілол, небіволол) скільки-небудь вагомі дані доказової медицини про менш виражені сприятливі ефекти не представлені.

Які є докази ефективності гіпотензивної дії метопролола?

На сьогоднішній день проведена достатня кількість рандомізованих багатоцентрових плацебоконтрольованих досліджень по гіпотензивній ефективності метопролола. Так, у дослідженні MAPHY (Metoprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertensives) проведена оцінка впливу метопролола та діуретиків на загальну смертність в 3234 пацієнтів з АГ. Чоловіки у віці 40-64 років протягом 5 років одержували метопролол (n = 1609) або гідрохлоротіазид (n = 1625). Загальна смертність у пацієнтів в групі метопролола виявилась на 48 % нижче, ніж у групі гідрохлоротіазида. Крім того, метопролол знижував ризик розвитку коронарних катастроф на 24 % і раптової смерті – на 30 % [23].

Як приклад можна привести 8-тижневе відкрите дослідження SAFE (Safety After Fifty Evaluation), у якому проводилась оцінка ефективності і безпеки метопролола сукцината пролонгованої дії в якості монотерапії або в комбінації з низькими дозами гідрохлоротіазида в 21692 хворих з м'якою та помірною АГ (ДАТ 90-104 мм рт. ст.) у віці 50-75 років |13|. Метопролол призначався по 100 мг/добу, при необхідності через 4 тижні додавався гідрохлоротіазид у троянді 25 мг/добу. Через 4-тижні лікування середній рівень АТ вірогідно знизився з 162/95 до 148/87 мм рт. ст. До моменту завершення дослідження середній АТ становив 143/84 мм рт. ст. Відповідь на лікування була однаковою у всіх вікових групах. Переносимість використаних ліків була «гарною» і «відмінною» в 94% хворих. Побічні ефекти були відзначені у 4,5% пацієнтів.

Наскільки метопролол запобігає кардіоваскулярному ризику?

У дослідженні GMT (Goteborg Metoprolol Trial) оцінювався вплив метопролола тартрата на величину ІМ і частоту виникнення шлуночкових аритмій. Лікування метопрололом одержували 1395 пацієнт з гострим нефатальНІМ ІМ (НІМ) у віці 47-75 років. Початкова доза препарату склала 15 мг внутрішньовенно, потім протягом перших двох діб – по 50 мг кожні 6 годин, із третьої доби доза збільшилась до 200 мг. Спостереження тривало протягом 3 місяців. Виявлено, що метопролол знизив рівень летальності серед хворих високого ризику після НІМ на 50 %. Особливо ефективним метопролол був у пацієнтів із серцевою недостатністю [15].

У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні SMT (Stockholm Metoprolol Trial) проводилась оцінка впливу метопролола тартрата на рівень летальності і частоту виникнення шлуночкових аритмій після НІМ. У дослідження був включено 301 пацієнт із гострим НІМ у віці до 70 років, при цьому 154 хворих одержували метопролол у дозі 150 мг/добу, а 147 – плацебо. Спостереження здійснювалось з 11-го по 18-й день від початку ІМ з наступним лікуванням метопрололом протягом 3 років. Метопролол знижував рівень смертності від всіх причин за 3 року на 34 %, а від ІХС – на 23 % у порівнянні із плацебо [21].

Дослідження MIAMI (Metorpolol In Acute Myocardial Infarction) було проведено з метою вивчення впливу метопролола тартрата на рівень смертності хворих із ІМ з перших 15 днів захворювання до року. У подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження були включені 5778 пацієнтів з гострим НІМ ( середній вік – 60 років). Згідно із протоколом дослідження, у першу добу розвитку ІМ в 2877 пацієнтів початкова доза метопролола склала 15 мг внутрішньовенно. Протягом перших 2 діб хворі приймали препарат кожні 6 годин по 50 мг, а починаючи із третьої доби метопролол призначали по 200 мг/добу. Проведене дослідження показало, що метопролол у дозі 200 мг/добу знижує рівень смертності у хворих гострим ІМ з високим ризиком ускладнень на 29 % [20].

Які є докази переваги метопролола сукцината над метопрололом тартратом?

У проспективному багатоцентровому подвійному сліпому дослідженні вивчений антигіпертензивний ефект при лікуванні 54 хворих метопрололом сукцинатом 50 мг/добу і 55 хворих – метопрололом тартратом 50 мг 2 рази в добу у хворих м'якої і помірної АГ, після 2-тижневого періоду приймання плацебо. Через 8 тиж терапії САТ і ДАТ вірогідно знизився в обох групах пацієнтів. При цьому антигіпертензивна ефективність обох препаратів у даних дозах була оцінена як рівна. Слід зазначити, що загальна кількість побічних ефектів була нижче на 25% при прийманні метопролола сукцината в порівнянні з метопрололом тартратом. Це було обумовлено як тим, що метопролола сукцинат застосовувався в меншій дозі, так і тим, що при його призначенні не було різких коливань концентрації активно діючої субстанції в крові [18,22 ] .

Чи показане застосування метопролола сукцината в літньому та старечому віці?

У якості основного лікарського засобу метопролол використовувався в декількох великих багатоцкнтрових дослідженнях ефективність гіпотензивної терапії в осіб літнього і старечого віку [6,11]. Це, зокрема, рандомізоване подвійне сліпе, плацебо-контрольоване шведське дослідження Sтор-Нypertension (Swedish Тrial with Old Patients with Hypertension), результати якого були опубліковані в 1991 р.. У ньому оцінювався вплив гіпотензивної терапії на смертність (позасерцеву, серцево-судинну та загальну) в 1627 чоловіків і жінок у віці 70-84 років із САТ 180-230 мм рт. ст. і/або ДАТ 105-120 мм рт. ст. У якості антигіпертензивних засобів використовувались бета-адреноблокатори (метопролола сукцинат 100 мг/добу, атенолол 50 мг/добу або піндолол 5 мг/добу) або гідрохлоротіазид 25 мг/добу у комбінації з амілоридом 2,5 мг/добу протягом 1-4 років (у середньому 25 місяців).

Наприкінці дослідження середній АТ в групі плацебо становив 186/96 мм рт. ст., а в групі активного лікування — 167/87 мм рт. ст. Число випадків інсульту, смерті від нього і смерті від всіх причин у групі активного лікування було істотне нижче, чим у групі плацебо (29, 3 і 36 проти 53, 12 і 63 відповідно). Рівнялось і загальне число таких вторинних кінцевих крапок, як розвиток застійної серцевої недостатності, минуще порушення мозкового кровообігу, епізоди стенокардії і підвищень АТ вище 230/120 мм рт. ст. У групі активної терапії таких кінцевих крапок було 40, а в групі плацебо — 132, тобто в 3, 3 рази більше. Через очевидну ефективність медикаментозного лікування АГ, дослідження було припинено достроково [ 6 ].

Які є дані в порівнянні гіпотензивної ефективності метопролола сукцината, інгібіторів АПФ і блокаторів кальцієвих каналів у літньому та старечому віці?

Досить довго були відомі порівняльні дослідження впливу ліків з доведеним позитивним ефектом (бета-адреноблокатори та діуретики) і більш нових препаратів (інгібітори АПФ і антагоністи кальцію) на виживаність хворих АГ (у т.ч. літнього і старечого віку). Одним з найбільших випробувань такого типу стало рандомізовае, проспективне відкрите (сліпе відносно кінцевих крапок) дослідження Sтор-Нурertension 2, що тривало протягом 4,5 років. Вік хворих становив 70-84 року, вихідний АТ > 180/105 мм рт. ст. У дослідження було включено 6614 хворих, 2213 з яких одержували бета-адреноблокатор/діуретик, 2196 - антагоністи кальцію, 2205 - антагоністи АПФ. У якості бета-адреноблокаторів використовувались метопролол, атенолол і піндолол; антогоністи кальцію (пролонговані дигідропіридини) - фелодипін і ісрадипін; інгібітори АПФ — еналаприл або лізиноприл. Діуретична терапія включала гідрохлоротіазид у комбінації з амілоридом. Фатальні «кардіоваскулярні події» були відзначені в 221 пацієнта в групі традиційного лікування бета-адреноблокатор/діуретик і в 438 пацієнтів, що одержували антагоністи кальцію і інгібітори АПФ. Загальне число фатальних і нефатальних інсультів, інфарктів міокарда і інших «кардіоваскулярних смертей» склало 460 у групі стандартної терапії та 887 — серед пацієнтів, що одержували нові препарати. Хоча відмінності між групами не були достовірними, отримані дані свідчать про те, що по здатності попереджати несприятливі серцево-судинні наслідки терапія, що включає бета-адреноблокатори і діуретики, принаймні, не уступає так званим новим препаратам [7].

Як підібрати оптимальну дозу метопролола сукцината для гіпотензивної терапії?

Доза метопролола сукцината при гіпотензивній терапії або лікуванні стенокардії в ідеальному випадку повинна бути підібрана шляхом титрування, що забезпечує оптимальну ефективність і дозволяє вибрати найбільш підходящий підтримуючий режим. Рекомендована початкова доза метопролола сукцината для пацієнтів з АГ становить 50 мг/добу з подальшим поступовим збільшенням. У більшості випадків гарний ефект досягається при прийманні препарату по 100-200 мг/добу, максимальна доза становить 400 мг/добу 1 раз на добу [8]. Для профілактики стенокардії метопролол сукцинат звичайно призначають по 100-200 мг/добу. Ефективний контроль АГ і стенокардії досягається при щоденному одноразовому прийманні пролонгованої форми метопролола сукцинат (100-200 мг), можливо застосовувати препарат у комбінації з іншими антигіпертензивними засобами.

Чи можливе застосування метопролола сукцината у хворих із цукровим діабетом?

Відомо, що в деяких випадках бета-адреноблокатори негативно впливають на толерантність до глюкози, крім того, вони «можуть затягувати вихід зі стану гіпоглікемії, викликаного введенням інсуліну». Вважається також, що усуваючи симптоми, обумовлені симпатичною гіперактивністю, зокрема, тахікардію — один з найважливіших провісників гіпоглікемії, ці препарати можуть утруднити своєчасне виявлення даного ускладнення інсулінотерапії. Однак бета-адреноблокатори при цукровому діабеті (ЦД), у випадку дотримання необхідних обережностей, не протипоказані. При їхньому застосуванні рекомендують уважно стежити за рівнем цукру в крові та підтримувати його на нормоглікемічному рівні за допомогою специфічних лікарських засобів і дієти.

Оскільки при комбінації цукрового діабету і АГ особливо великий ризик серйозних ускладнень серцево-судинних захворювань, гіпотензивна терапія в цьому випадку повинна бути особливо активною. Можливість успішного застосування бета-адреноблокаторів у хворих цукровим діабетом продемонстрована в ряді великих досліджень.

У дослідженні MERIT-HF метопролола сукцинат не виявляв негативного впливу на плин цукрового діабету, а побічні ефекти у хворих ЦД не відрізнялись від таких плацебо. Так, випадки гіперглікемії були виявлені у 0,2% хворих, гіпоглікемії – 0,1%, утворення діабетичної виразки - 0,1%. Не достовірними були дані по виявленню випадків розвитку знову виявленого ЦД [19].

Чи має метопролола сукцинат безпечний профіль для приймання під час вагітності?

У дослідженнях за участю вагітних жінок зверталась увага не тільки на гіпотензивний ефект метопролола, але і на можливі наслідки його застосування для плода. У подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні показано, що у вагітних цей бета-адреноблокатор у дозі 100 мг/добу м'яко знижує ДАТ і не виявляє патологічного впливу на плід .

Які існують доказу по ефективності застосування метопролола сукцината у хворих із ХСН?

У червні 2005 р. в European Heart Journal були опубліковані рекомендації з діагностики та лікування ХСН, у яких експерти Європейського суспільства кардіологів відбили погоджену точку зору із приводу появи цілого ряду нових даних з моменту виходу у світ рекомендацій 2001 р. [9].

Що принципово нового з'явилось у відношенні бета-адреноблокаторів для лікування даної патології?

Дійсно, в 2001 р. бета-адреноблокатори були рекомендовані для лікування всіх хворих зі стабільною, м'якою, помірною і важкою серцевою недостатністю (СН) ішемічної і неішемічної етіології із зниженою фракцією викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ), II–IV функціональними класами (ФК) ХСН по NYHA, що перебувають на стандартному лікуванні, що включає діуретики і інгібітори АПФ. Крім того, було рекомендовано додавання бета-адреноблокаторів до інгібіторів АПФ для лікування пацієнтів із систолічною дисфункцією ЛШ (із симптомами СН або без таких), розвиток якої відбулось після гострого інфаркту міокарда. Ці рекомендації стали перемогою класу бета-адреноблокаторів, а їх основу склали результати рандомізованних клінічних випробувань, що включили більш 15 000 хворих із ХСН.

Надалі дискусія розвернулась саме з приводу метопролола тартрата, здатність якого поліпшувати прогноз при ХСН ніколи не була доведена. Так, у ході єдиного рандомізованого контрольованого дослідження MDC не було виявлено достовірного впливу метопролола тартрата на смертність, а також на комбінований показник смертності і частоти виконання трансплантації серця.

Крім того, у багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому, у паралельних групах, дослідженні COMET здійснювалось пряме порівняння впливу карведілола і метопролола тартрата на смертність і захворюваність хворих із ХСН. Було встановлено, що застосування карведілола в порівнянні з метопрололом тартратом на 17% (p=0,0017) знизило загальну смертність у хворих ХСН. Крім того, у групі карведілола зареєстроване достовірне зниження серцево-судинної смертності, вторинних кінцевих крапок (комбінований показник, що включає серцево-судинну смерть, трансплантацію серця і госпіталізацію із приводу нефатального інфаркту міокарда або загострення ХСН), смерті і госпіталізації через загострення ХСН, а також більш рідке виникнення нових випадків цукрового діабету та смертельних наслідків від інсульту.

З моменту отримання результатів дослідження COMET розвернулась активна дискусія, предметом якої стали доза і форма метопролола (метопролол тартрат, 50 мг 2 рази в день), обраного в якості препарату порівняння в дослідженні COMET. В 2004 р. експерти Європейського суспільства кардіологів у єднальному документі за значенням бета-адреноблокаторів у лікуванні серцево-судинних захворювань підбили підсумок цієї дискусії, у якому же не згадують метопролол тартрат серед препаратів, рекомендованих для застосування при ХСН. Ця ж позиція зафіксована в Європейських рекомендаціях з діагностики та лікуванню ХСН 2005 р., у яких застережено застосування тільки метопролола сукцината у хворих із ХСН [9].

Так, у дослідженні MERIT-HF було доведена ефективність метопролола сукцината у хворих із ХСН. У дослідженні взяли участь 3991 пацієнтів із ХСН II-IV ФК NYHA, ( середній вік 64 роки), ФВ порівн.28%; Чссср=82 уд.мін. Базова терапія була представлена іАПФ (89% пацієнтів), діуретиками (91% пацієнтів) і дігоксином (63% пацієнтів). Метопролола сукцинат титрували в дозах від 12,5 – 25 до максимальної- 200мг 1 р/добу. Група порівняння одержувала плацебо.

У групі пацієнтів, які одержували метопролола сукцинат на 38% спостерігалось зниження смертності від серцево-судинних захворювань, на

41% - зниження ризику раптової коронарної смерті і на 49% зниження смертності від погіршення плину СН. У тому числі смертність від прогресування серцевої недостатності спостерігалась в 13 пацієнтів важкої ХСН у групі метопролола сукцинат і в 28 пацієнтів у групі плацебо. Це демонструє 55% зниження ризику виникнення смерті від прогресування СН на терапії метопрололом сукцинат у цій групі найважчих хворих ХСН.

У даному дослідженні метопролола сукцинат також показав свою ефективність у плані скорочення строків госпіталізації хворих ХСН. У досліджуваній групі пацієнтів тривалість госпіталізацій, зв'язаних з усіма причинами, із серцево-судинними захворюваннями і особливо із прогресуванням СН значно знижувалась в порівнянні із групою плацебо.

Особлива увага приділялась безпеці препарату. Традиційні побоювання, пов'язані із застосування бета-блокаторів при ХСН, стосуються ризику декомпенсації, брадікардії, гіпотонії, а також екстракардіальних аспектів, таких як порушення (збільшення порушень) вуглеводного обміну, ускладнень із боку легенів (бронхоспазм) і психічних розладів ( у т.ч. імпотенції). Докладний аналіз показав, що кількість всіх побічних ефектів у групі метопролола сукцината склало 13,9%, а в групі плацебо – 15,3% [ 19 ].

Чи має метопролола сукцинат плейотропні властивості?

Слід зазначити, що недавно була доведена антиатеросклеротична ефективність бета-адреноблокаторів, зокрема, метопролола сукцината. В 2001 році в журналі “Circulation” були опубліковані результати дослідження BCAPS – зміна товщини атеросклеротичної бляшки за допомогою визначення товщини відносин інтима/медіа сонної артерії (Imtmax сонної артерії) в 793 пацієнтів при додаванні метопролола сукцината в дозі 25 мг до гіполіпідемічної терапії фловастатином у плині 18 і 36 місяців. Основною метою було виявлення гіполіпідемічних властивостей метопролола сукцината - відсутність прогресування товщини Imtmax сонної артерії, що і було виявлено, але паралельно методом Kaplan-Meier було виявлено достовірне зменшення всіх випадки смерті, включаючи кардіоваскулярні події – ІМ і інсульт - у пацієнтів, які додатково приймали метопролола сукцинат [12].

Чи можна застосовувати метопролола сукцинат при хронічних обструктивних захворюваннях легенів (ХОЗЛ)?

Поширеність АГ у хворих з ХОЗЛ коливається, за даними різних авторів, від 6,8 до 76,3% і в середньому становить 34%. Обидві ці нозологічні одиниці в деяких випадках можуть розвиватись незалежно один від одного під впливом різних факторів ризику. У той же час ХОЗЛ часто можуть служити причиною розвитку симптоматичної АГ. За даними Н.М.Мухарлямова, в 20–25% хворих ХОЗЛ через кілька років плину легеневого процесу розвивається системна АГ. При виникненні АГ через 4–7 років після розвитку легеневої патології і наявності зв'язки між підйомами АТ і загостреннями хронічного легеневого процесу прийнято говорити про “пульмогенну гіпертоніїю», причому таку АГ необхідно відносити до симптоматичних захворювань.

Комбінація таких патологічних станів, як ХОЗЛ і АГ, вимагає більш диференційованого підходу у виборі антигіпертензивної терапії. Така терапія не повинна приводити до посилення бронхообструкції і впливати на ефективність лікарських препаратів, що застосовуються для лікування ХОЗЛ.

Бета-адреноблокатори до останнього часу були, мабуть, єдиним класом антигіпертензивних препаратів, які були протипоказані при ХОЗЛ. Це обумовлене тим, що при їхньому призначенні відбувається блокада не тільки бета 1-адренорецепторів, яка обумовлює антигіпертензивний ефект цих препаратів, але і бета 2-адренорецепторів, що призводить до спазму середніх і дрібних бронхів. Погіршення вентиляції легенів викликає гіпоксемію, а клінічно проявляється посиленням задишки і частішанням подиху.

Проте після створення і впровадження в клінічну практику високоселективних бета 1-адреноблокаторів, застосування яких навіть у більших дозах дозволяє уникнути несприятливих ефектів, викликаних блокадою бета 2-адренорецепторів, судження із приводу їх призначення при ХОЗЛ перестало бути настільки однозначним.

До теперішнього часу є досить великий досвід використання високоселективних бета-адреноблокаторів при захворюваннях легенів у хворих АГ і ІХС, який свідчить про їхню безпеку в плані впливу на дихальну функцію в даної категорії пацієнтів.

В 2002 р. були опубліковані результати метааналіза 19 плацебо-контрольованих досліджень, у яких використовували атенолол, метопролола сукцинат, бісопролол, практолол, целіпролол і ацебутолол. Було встановлено, що застосування цих препаратів не відрізняється від плацебо по впливу на обсяг форсованого видиху за 1-у секунду (ОФВ1) при призначенні бета 2-агоністів і дихальні симптоми. Це дозволило авторам зробити висновок про те, що кардіоселективні бета-адреноблокатори не погіршують дихальну функцію у хворих ХОЗЛ і не зменшують ОФВ1 у відповідь на застосування бета 2-агоністів.

Очевидно, краща переносимість метопролола сукцината, відсутність різких коливань його концентрації в крові і внаслідок цього підтримка постійного рівня селективної бета 1-блокади дозволяє вважати його одним з бета 1-блокаторів, які можливо використовувати у хворих ХОЗЛ. Це було підтверджено при проведенні порівняльного дослідження впливу метопролола сукцината в дозах 100 і 200 мг, атенолола і плацебо на обсяг форсованого видиху. В 8 пацієнтів із бронхіальною астмою на максимумі дії препарату було виявлено, що метопролола сукцинат практично не впливав на бронхіальну прохідність, у той час як атенолол значно знижував її [17] .

Які перспективи застосування в/в форми бета-адреноблокаторів при гострому коронарному синдромі на Україні?

У Європейських рекомендаціях з ведення хворих з підйомом сегмента ST і без підйому (2002, 2003) у всіх хворих при відсутності протипоказань рекомендується застосовувати бета-блокатори, переважно в/в введення при моніторуванні ЕКГ (рівень доказів В). При купуванні шлуночкових аритмій у хворих з ГКС поряд з іншими аритмічними препаратами рекомендується введення в/в бета-адреноблокаторів, які є препаратами першої лінії при відсутності протипоказань. Для сповільнення ритму при суправентрикулярних аритміях також рекомендується бета-адреноблокатори .

На сьогодні в Україні для внутрішньовенного введення є тільки один селективний бета 1-адреноблокатор – без внутрішньої симпатоміметичної активності – метопролола тартрат (фірми Astrazeneka), який зменшує стимулюючу дію катехоламінів на серце, скоротливість міокарда лівого шлуночка, знижує ЧСС і АТ.

Чи можливо застосування в/в форми метопролола для купуваннія гіпертонічного кризу?

Особливої уваги вимагають хворі з гіпертензивним кризом (ГК), що розвився на тлі гострого коронарного синдрому, у випадку розшаровування аорти і при аритміях. За рекомендацією Української асоціації кардіологів по профілактиці і лікуванню артеріальної гіпертензії препаратом першого вибору є в/в форми бета-адреноблокаторів. На сьогодні таким препаратом є в/в форма метопролола тартрата фірми Astrazeneka. Слід зазначити, що виданий інформаційний лист №64 по застосуванню в/в форма метопролола тартрата фірми Astrazeneka для купирования ГК.

Література

1. Abrahamsson B, Regardh C-G, et al. Pharmacokinetic and Biopharmaceutic Aspects of Once Daily Treatment with metoprolol CR/ZOK: A Review Article. J Clin Pharmacol 1990;30:S2-S16.

2. Blomqvist I, Jonsson UE, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of a new controlled-release formulation of metoprolol: A comparison with conventional tablets. Eur J Clin Pharmacol 1988;33(Suppl.): S9.

3. Bristow MR, Swedberg K, et al. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC) Trial Study Group [see comments]. Lancet 1993;342:1441-46.

4. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study. Lancet 2002;359:995–1003.

5. Dahlоf B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366:895-906.

6. Danhlof B. Lindholm LH, Hansson L, et al. Stop-hypertension 2: A prospective intervention trial of "newer" versus "older" treatment alternatives in old patients with hypertension. Blood Pressure 1993:2:136-41

7. Danhlof B, Lindholm LH, Hansson L, et al. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (Stop-hypertension). Lancet 1991:338:1281-5.

8. Expert consensus document on β-adrenergic receptor blockers. The Task Force on Beta-Blockers of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2004; 25: 1341-62.

9. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005): The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005; 26: 1115-40.

10. Frishman W.H., Sonnenblick E.H. Beta-adrenergic blocking drugs. In: R.C.Schlant, Alexander Rweds.Hurst's The Heart. Mcgraw-hill, 1994:1271-1290.

11. Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, et a/. Randomized trial of old and new ant/hypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension -2 study. Lancet 1999:354:1751-6.

12. Hedblad B et al, BACPS//Circulation 2001;103:1721-6

13. Lapalio L. Schork A, Glasser S, Tift C Safety andefficacy of metoprolol in the treatment of hypertension in the elderly; J Am Geriatr Soc 1992;40:354-8.

14. Liau CS, Wong EC, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic comparison of conventional and controlled release formulation of metoprolol in healthy Chinese subjects. Cardiovasc Drugs Ther 1989;3(4):529-33.

15. et al. Goteborg Metoprolol Trial. Am J Cardiol 1997;13:40J-44J.

16. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet

17. Lofdahl CG, Dahlof C, Westergen G et al. Controlled-release metoprolol compared with atenolol in asthmatic patients: interaction with terbutaline. Eur J Clin Pharmacol 1998; Suppl 33:25–32.2005;366:1545-53.

18. Omvik P, Leer J, Istad H et al. Equal Efficacy and Improved Tolerability with 50 mg Controlled-Release Metoprolol Compared with 100 mg Conventional Metoprolol in Hypertensive Patients. Am J Ther 1994; 1 (1): 65-73.

19. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure. Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Ibid 1999; 353: 2001-7.

20. Metoprolol In Acute Myocardial Infarction. Eur Heart J 1985;6:199.

21. Rehnqvist N, Sjogren A, et al. Long-term treatment with metoprolol after myocardial infarction: effect on 3 year mortality and morbidity. J Am Coll Cardiol 1985 5(6):1428-37.

22. Scholze J.,Klein G. Equivalent blood pressure reduction and tolerability with controlled realese metoprolol 50 mg once daily and conventional metoprolol 50 mg twice daily. - Clin Drug. - 1996. - Vol. - 11. - P. 331-339.

23. Tuomilehto J, Berglund G, et al. Primary prevention of sudden cardiac death in hypertensive patients. Mortality results from the MAPHY study. Am J Hypertens 1991;4:151-58.

24. Wilhemsen L. Berglund G, Elmfeldt D, et al. Betablockers versus diuretics in hypertensive men:mjin results from the HAPPHY trial. J Hypertens 1987.5561-72.