Статья № 25. Долженко М.М.

(За даними посібника з лікування артеріальної гіпертензії ESH/ESC 2007)

У червні 2007 року в Мілане на конференції European Society of Hypertension (ESH) був представлений новий посібник з лікування артеріальної гіпертензії (АГ). Рекомендації, створені спільно ESH і ESC (European Society of Cardiology) [1 ].

Яка мета медикаментозної терапії відповідно до рекомендацій ESH/ESC 2007 року?

У рекомендаціях ESH/ESC 2007 р. підкреслюється необхідність зниження АТ як основної мети лікування пацієнтів з АГ. Слід зазначити, що практично всі антигіпертензивні препарати, рекомендовані попередніми документами (2003 ESH/ESC і JNC 7) зберегли свою актуальність відносно попередження ускладнень АГ, у тому випадку, якщо при лікуванні досягався цільовий рівень АТ <140/90 мм рт. ст. Важливо не рекомендувати тільки певний тип терапії, а рекомендувати дотримуватись «твердого» цільового рівня АТ для попередження розвитку ускладнень АГ і зниження кардіоваскулярного ризику. У зв'язку із цим у рекомендаціях 2007 р. підкреслюється положення про те, що як початкова, так і підтримуюча антигіпертензивна терапія може проводитись різними класами препаратів. Крім того, більшість пацієнтів для досягнення цільових рівнів АТ потребує комбінованої терапії, що нівелює необхідність спеціального вибору якого-небудь особливого препарату для початкового антигіпертензивного лікування. Отже, для лікування пацієнтів з АГ можуть бути використані тіазидні діуретики, інгібітори АПФ, блокатори кальцієвих каналів, блокатори рецепторів ангіотензина ІІ та β-блокатори. Саме комбінована терапія є основою сучасної терапії ведення пацієнтів, забезпечуючи досягнення цільовий рівень АТ. Стратегія ведення пацієнтів (початок медикаментозного лікування, визначення цільового рівня АТ, використання комбінованої терапії, визначення показань до призначення інших кардіоваскулярних препаратів) цілком залежить від вихідного рівня кардіоваскулярного ризику і його змін у процесі лікування пацієнта. Усі пацієнти високого ризику потребують обов'язкового включення в терапію антитромбоцитарних (аспірин) і ліпідознижуючих (статини) препаратів, що значно поліпшує їхній прогноз.

Який клас антигіпертензивних препаратів і в якому випадку доцільно призначати?

Слід зазначити, що в цей час уже чітко позначені класи антигіпертензивних препаратів, які є кращими при певних захворювань, що супроводжуються підйомом АТ на підставі даних доказової медицини.

Тіазидові діуретики рекомендується застосовувати у хворих літнього і старечого віку з ізольованою систолічною гіпертензією, при серцевій тижостатності (СН) і осіб негроїдної раси ( із практичного досвіду до даної категорії можна віднести осіб арабської і єврейської народностей, у яких застосування діуретиків показує особливу ефективність у досягненні і утриманні цільового АТ ).

Інгібітори АПФ показані хворим при СН, дисфункції і гіпертрофії лівого шлуночка (ЛШ), інфаркті міокарда і постінфактному кардіосклерозі, цукровому діабеті та метаболічному синдромі, діабетичній нефропатії та хронічних захворюваннях нирок, протеінурії і мікроальбумінурії, фібриляції передсердь, атеросклеротичному ураженні каротид.

Блокатори рецепторів ангіотензина II 1 типу (сартани) насамперед рекомендуються призначати тим хворим, які, внаслідок індукування брадикініном кашлю, не можуть приймати інгібітори АПФ. Крім того, є особлива рекомендація Aмериканської діабетичної асоціації для застосування сартанів у хворих з діабетичною нефропатією [2], а також при хронічних захворюваннях нирок, мікро- і протеінурії. Доцільне призначення даної групи препаратів у хворих із СН, особливо резистентної із збереженою систолічною функцією, а також при гіпертрофії ЛШ, фібриляції передсердь, постінфарктну кардіосклерозі, метаболічному синдромі і цукровому діабеті тип 2.

Блокатори кальцієвих каналів доцільно призначати при стенокардії, гіпертрофії ЛШ, каротидному і коронарному атеросклерозі, вагітності, у хворих літнього і старечого віку з ізольованою систолічною гіпертензією, а також осіб негроїдної раси ( із практичного досвіду також до даної категорії можна віднести осіб арабських і єврейської народностей, у яких застосування антагоністів кальцію виявляє особливий ефект у досягненні цільове АТ ).

Антагоністи альдостерону рекомендуються при інфаркті міокарда і постінфарктну кардіосклерозі, СН.

Бета-адреноблокатори зберігають свої позиції у хворих з інфарктом міокарда, постінфактним кардіосклерозом, СН, тахіаритміях, вагітності, глаукомі.

Чи можливе застосування бета-адреноблокаторів у хворих із цукровим діабетом і метаболічним синдромом?

Відомо, що в 33% хворих АГ має місце тахікардія, тим часом ЧСС 80 уд/хв у спокої є чинником ризику кардіоваскулярних ускладнень. Із цього випливає висновок, що антигіпертензивна терапія повинна мати ще і ритмоуповільнюючим ефектом. Крім того, АГ у більшості випадків супроводжується факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, а частина пацієнтів має в анамнезі перенесений інфаркт міокарда. Участь у патогенезі АГ при цукровому діабеті і метаболічному синдромі підвищеної активності симпатичної нервової системи диктує необхідність застосування β-блокаторів у лікуванні АГ у даної категорії пацієнтів. Однак протягом тривалого часу застосування β-блокаторів у хворих з порушеннями вуглеводного і ліпідного обміну було обмежено і навіть протипоказане. Зв'язане це було з несприятливим впливом неселективних β-блокаторів на вуглеводний і ліпідний обмін [3,4,5]. Багато селективних β-блокаторів втрачають свою селективність у більших дозах і їх антагонізм проявляється і у відношенні β 2-адренорецепторів, що призводить до розвитку гіпоглікемічних станів і маскують симптоми гіпоглікемії. У ряді випадків вони призводять до гіперглікемії і навіть до гіперглікемічної коми, блокуючи β-адренорецептори підшлункової залози, і, таким чином, гальмують вивільнення інсуліну. Негативно впливаючи на ліпідний обмін, β-блокатори призводять до підвищеної атерогенності.

Після дослідження ASCOT і прийнятих Британських рекомендацій BHS-NICE в 2006 році [6 ] використання β-блокаторів при лікуванні АГ стало лише 4 лінією в схемі медикаментозного лікування АГ. У зв'язку із цим останні рекомендації Європейського суспільства кардіологів ( 2007 р.) вже не розглядають комбінацію β-блокаторів з діуретиками як оптимальну. Так, β-блокатори і тіазидні діуретики не повинні розглядатись як препарати першої лінії в пацієнтів з метаболічним синдромом або його окремими компонентами, такими як абдомінальне ожиріння або порушення толерантності до глюкози. Але відзначене, що даний постулат не відноситься до вазодилатуючих β-блокаторів, таких як небіволол і карведілол, оскільки цим препаратам не тільки не властиві дисметаболічні ефекти, але і число нових випадків діабету на тлі їх приймання не збільшується, а зменшується в порівнянні із класичними β-блокаторами. Слід додати, що крім метаболічної нейтральності, відзначається їхній мінімальний вплив на бронхіальну прохідність [7,8,9].

Який механізм вазодилятуючого ефекта небіволола?

Наявні результати досліджень по застосуванню небіволола у хворих з АГ досить оптимістичні. Небіволол не тільки являє собою високоселективний b 1-адреноблокатор, але і має модулюючі властивості відносно вивільнення NO ендотелієм судин з наступною фізіологічною вазодилатацією. Небіволол збільшує продукцію NO як великими (ємнісними), так і дрібними (резистивними) артеріями при участі кальцийзалежного механізму [10]. В експериментальних роботах на собаках небіволол також виявляв вазодилатуючу дію на венозний відділ судинного русла. Препарат, з одного боку, збільшує активність No-Синтетази, а з іншого – знижує руйнування NO супероксидними радикалами [11]. Зовсім тижавно був висловлений ряд нових припущень щодо механізмів дії небіволола. Так, в експериментальній роботі C.Dessy і співавт. після ідентифікації b 3-адренорецепторів у коронарних мікросудинах людини, при активації яких відбувається ендотелійзалежна і No-Залежна вазодилатація, було висловлене припущення про те, що небіволол впливає саме на ці рецептори. Небіволол, дійсно, розширював коронарні мікросудини, даний ефект залежав від функціональної здатності ендотелія та активності No-Синтетази і не усувався при блокаді b1, b 2-адренорецепторів, призначення небіволола стимулювало також неоангіогенез [12].

Крім того, ендотелійзалежна відповідь судин на Небіволол частково пов'язана з його взаємодією з естрагеновими рецепторами, за допомогою чого також реалізується швидкий судинорозширювальний ефект [13]. Позитивний ефект небіволола також полягає і у розширенні клубочкових капілярів опосередковано через зниження позаклітинного рівня АТФ із наступною стимуляцією P2 Y-Пуринорецептора, який призводить до вивільнення NO з ендотелія ниркових клубочків [14].

Слід зазначити, що Небіволол на відміну від інших b-адреноблокаторів інгібує проліферацію гладком»язевих ендотеліальних клітин коронарних судин і сприяє помірному апоптозу клітин. Більше того, небіволол підсилює продукцію NO і знижує секрецію потужного вазоконстриктора ендотеліна-1 ендотеліальними клітинами судин серця, що може відкрити нові обрії використання даного препарату в лікуванні серцево-судинних захворювань [15].

Які є дані про гемодинамічні ефекти небіволола?

У результаті маштабного дослідження (n=6376), присвяченого з'ясуванню ефективності небіволола в дозі 2,5-5 мг/добу у пацієнтів з АГ, середній вік яких перевищував 65 років, через 6 тиж монотерапії небівололом було відзначене зниження систолічного АТ в середньому на 29 мм рт. ст., ДАТ – на 16 мм рт. ст., частоти серцевих скорочень (ЧСС) – на 11 уд/хв. А крім того, небіволол показав також позитивний вплив на ліпідний і вуглеводний обмін. На тлі терапії відбулося зниження рівня тригліцеридів (ТГ) на 13%, загального холестерину (ЗХС) – на 8%, причому в пацієнтів із супутнім СД це зниження було ще більш вражаючим: ТГ – на 18%, ЗХС – на 9%. Крім того, у пацієнтів із СД було відзначене зниження показника глюкози натще на 16%[16].

При вивченні динаміки офісного АТ було показано, що небіволол так само ефективно знижує офісний артеріальний тиск, як і атенолол, але його дія є більш плавною і тривалою (більше 24 годин). Крім того, у порівнянні з атенололом відзначався більш сприятливий вплив небіволола на кардіальний індекс, вірогідно збільшувався індекс ударного обсягу і знижувався середній тиск у легеневій артерії як у стані спокою, так і при навантаженні. Подібні результати були отримані в дослідженні гемодинамічних ефектів небіволола і метопролола або бісопролола. Можливо це пояснюється тим, що препарат не пригнічує утвір вільних жирних кислот, які є енергетичним субстратом, у такому ступені, як інші β-блокатори [ 23 ].

При порівнянні ефективності небіволола і бісопролола в 45 хворих АГ I–II ступені протягом 6 мес лікування на тлі однакової для обох препаратів ступеня зниження АТ (по даним добового моніторування АТ), небіволол приводив до більш вираженого зниження швидкості ранкового підйому АТ. Обоє препарату вірогідно знижували індекс маси міокарда лівого шлуночка на 6-му місяці терапії, але зменшення товщини інтими-медії в сонній і плечовій артеріях і підвищення ступені ендотелій залежної дилатації було зареєстровано тільки в групі пацієнтів, що одержували небіволол [17]. При оцінці загального периферичного судинного опору (ЗПСО) під впливом небіволола та бісопролола було показано, що обоє препарату однаковою мірою знижували рівень систолічного та діастолічного АТ, однак ЗПСО вірогідно знизився тільки при лікуванні небівололом, у групі бісопролола статистично значимих змін даного показника не відбулось [18]. При порівнянні впливу небіволола і метопролола на ендотеліальну дисфункцію в пацієнтів з АГ виявилось, що Небіволол підвищував активність ендотеліальної No-Синтетази і поліпшував вазомоторні показники ендотелія, а застосування метопролола не приводило до подібних ефектів.[19]. При визначенні антиоксидантних властивостей небіволола було виявлено, що в порівнянні з атенололом небіволол приводив до збільшення концентрації гідропероксідов у ліпопротеідах низкою щільності (ЛПНЩ) і плазмі, 8-ізопростанів, окиснених ЛПНЩ, підвищенню чутливості ЛПНЩ до окиснення. Більше того, у групі небіволола зниження продукції базального і стимульованого NO у культурі ендотеліальних клітин, підданих оксидативному стресу, було достовірне нижче, чим у групі атенолола [20].

Які є дослідження з метаболічної нейтральності небіволола?

У новому аналізі даних дослідження SENIORS, де оцінювалися ефекти Небіволола в порівнянні із плацебо в 2128 пацієнтів старше 70 років із СН (тривалість терапії 36 міс.) був зроблений висновок, що при прийманні Небіволола в пацієнтів похилого віку зі СН не відзначається ріст числа нових випадків цукрового діабету, відзначена тенденція до їхнього зниження, яка, щоправда, не досягла статистичної вірогідності. Крім того, небіволол не виявляє впливу на масу тіла в пацієнтів як із СН, так і без неї [ 24 ].

Rizos і співавт. провели дослідження, метою якого було визначення впливу Атенолола і Небіволола, у комбінації із правастатином або без, на метаболічний профіль. У групі приймання атенолола рівень тригліцеридів у сироватці крові збільшився на 19 %, ліпопротеіна— на 30 %, тоді як при прийманні Небіволола відзначалася тенденція до збільшення рівня холестерину ліпротеідів високої щільності та до зменшення рівня тригліцеридів. При прийманні Небіволола рівень глюкози в плазмі крові не змінювався, а рівень інсуліну знизився на 10 %. Таким чином, Небіволол є кращим препаратом для лікування артеріальної гіпертензії в пацієнтів з гіперліпідемією або порушенням толерантності до вуглеводів [23 ].

При порівнянні Небіволола із плацебо у хворих із цукровим діабетом і АГ протягом 8 тижнів було виявлено значне зниження рівня тригліцеридів [21].

При дослідженні Небіволола у хворих з АГ протягом 6 тижнів не було відзначено ніякого впливу на ліпідний і вуглеводний профіль[ 22 ].

При дослідженні впливу небіволола і лізиноприла на АТ і рівні глікемії та ліпідів у сироватці крові при прийманні цих препаратів протягом 12 тижнів виявлене, що обидва препарати однаковою мірою знижують АТ, однаково добре переносяться і не виявляють якого-небудь несприятливого впливу на показники ліпідного і вуглеводного обміну [23 ].

При дослідженні метаболічних ефектів Небіволола і ніфедипіна тривалого вивільнення було доведено, що в пацієнтів, які приймали небіволол, рівні загального холестерину і холестерину ЛПНЩ у плазмі вірогідно знижувалися на 5 і 8 % відповідно, а в пацієнтів, які приймали ніфедипін, — на 3 %. На підставі цього зроблений висновок, що обоє препарату впливають на ліпідний профіль. [26 ].

Не було відзначено змін показників ліпідів, ліпопротеідів, аполіпопротеідів при прийманні одного небіволола в порівнянні з гідрохлортіазидом і небівалола з гідрохлортіазидом в 240 хворих з АГ, які протягом 12 тижнів приймали дані препарати. У групі хворих, що одержували тільки гідрохлортіазид спостерігалось підвищення рівня трігліцеридів [ 27 ]

Висновки:

1. Бета-адреноблокатор III покоління, що володіє No-опосередкованою вазодилатуючою активністю, — небіволол відрізняється від інших β-блокаторів, внаслідок наявності широкого метаболічного профілю, що є клінічно значимим у лікуванні пацієнтів з АГ на тлі цукрового діабету і метаболічного синдрому.

2. Наявність вазодилятуючою властивістю у високоселективного β-блокатора небіволола призводить до гальмування процесу атерогенеза, тому що No-залежна вазодилатація відіграє важливу роль у пацієнтів з АГ у запобіганні впливу кардіоваскулярних факторів ризику, особливо відносно розвитку атеросклерозу.

3. Вплив небіволола на метаболічний профіль полягає в зниженні рівня ліпідів сироватки крові, підвищення чутливості до інсуліну і відсутність нових випадків розвитку цукрового діабету. Подібні ефекти відзначаються і при його застосуванні в пацієнтів з метаболічним синдромом, який часто сполучається у хворих з АГ. Застосування Небіволола один раз на добу забезпечує дозозалежний антигіпертензивний ефект при добовій дозі 5 мг.

4. Наявність антиоксидантних властивостей небіволола, його нейтральний або сприятливий вплив на вуглеводний і ліпідний обмін доведене рядом досліджень. У той же час відповідно до принципів доказової медицини необхідне проведення більших тривалих досліджень у хворих неускладненої АГ з визначенням твердих кінцевих крапок (інфаркт міокарда, мозковий інсульт).

Література

1. Guidelines Committee. 2007 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1101-1187.

2. American Diabetes Association Clinical practice recommendations 2006//Diabets Care. - 2006. - Vol.29., Ssuppl.1-P.S1-S.85.

3. Zanchetti A .Clinical pharmacodynamics of nebivolol: new evidence of nitric oxide-mediated vasodilating activity and peculiar haemodynamic properties in hypertensive patients.// Blood Pressure 2004; 13 (Suppl 1): 18-33.

4. The HDFP cooperative group. Persistence of reduction in blood pressure and mortality of participantesin the Hypertension Detection and Folloiw-up Program. JAMA 1988; 259: 2113-22.

5. Carlberg B, Samuelsson O, Lindholm LH. Atenolol in hypertension: is it a wise chouse? Lancet 2004; 364: 1684-9.

6. New BHS-NICE guidelines (June 2006). Prescription guidelines in cardiology. Editions Frison-Roche. 2006.

7. Maphy and the Two Arms of Happhy. JAMA 1989; 262 (23): 3272-4.

8. Овчаренко С.І., Літвінова І.В., Маколкін В.І. Застосування суперселективного бета-адреноблокатора небіволола в пацієнтів із серцево-судинною патологією в комбінації із бронхообструктивним синдромом. Рос. кардіол. журн. 2006; 2 (58): 78-82

9. Matthys H, Giebelhaus V, Von Fallois J. Nebivolol (nebilet) a beta-blocker of the third generation – also for patients with obstructive lung diseases? Z Kardiol 2001; 90 (10): 760-5.

10. Maffei A, Vecchione C, Aretini A et al. Characterization of nitric oxide release by nebivolol and its metabolites. Am J Hypertens 2006; 19 (6): 579-86.

11. Ignarro LJ. Experimental evidences of nitric oxide-dependent vasodilatory activity of nebivolol, a third-generation beta-blocker. Blood Press Suppl 2004; 1:2-16.

12. Dessy C, Saliez J, Ghisdal P et al. Endothelial beta-3-adrenoreceptors mediate nitric oxide-dependent vasorelaxation of coronary microvessels in response in response to the third-generation beta-blocker nebivolol. Circulation 2005; 112 (8): 1198-205.

13. Garban HJ, Buga GM, Ignarro LJ. Estrogen-receptor mediated vascular responsiveness to nebivolol: a novel endothelium-related mechanism of therapeutic vasorelaxation. J Cardiovasc Pharmacol 2004; 43 (5): 638-44.

14. Kalinowski L, Dobrucki LW, Szczepanska-Konkel M et al. Third-generation beta-blockers stimulate nitric oxide release from endothelial cells through ATP efflux: a novel mechanism for antihypertensive action. Circulation 2003; 107 (21): 2747-52.

15. Brehm BR, Wolf SC, Bertsch D et al. Effects of nebivolol on proliferation and apoptosis of human coronary artery smooth muscle and endothelial cells. Cardiovasc Res 2001; 49 (2): 430-9.

16. Von Fallois J, Faulhaber HD. Nebivolol, a beta-blocker of the 3rd generation: modern therapy of arterial hypertension. Results of a multicenter observation study. Schweiz Rundsch Med Prax 2001; 90 (11): 435-41.

17. Глезер М.Г., Бойко Н.В., Абільдинова А.Ж., Соболєв К.Є. Порівняльна ефективність лікування небівололом і бісопрололом хворих артеріальною гіпертензією. Кардіоваск. тер. і проф. 2004; 3 (5): 43-50.

18. Brett SE, Forte P, Chowienczyk PJ et al. Comparison of the effects of nebivolol and bisoprolol on systematic vascular resistance in patients with essential hypertension. Clin Drug Invest 2002; 22 (6): 355-9.

19. Бувальцев В.І., Спаська М.Б., Небієрідзе Д.В. і ін. Фармакологічна модуляція синтезу NO у пацієнтів з артеріальною гіпертензією і ендотеліальною дисфункцією. Клін. мед. 2003; 81 (7): 51-5.

20. Fratta Passini A, Garbin U, Nava MC et al. Nebivolol decreases oxidative stress in essential hypertensive patients and increases nitric oxide by reducing its oxidative inactivation. J Hypertens 2005; 23 (3): 589-96.

21. Дідів І.І., Бондаренко І.З. Метаболічні ефекти небіволола у хворих інсулінзалежним цукровим діабетом. Кардіологія. 2001; 5: 35-37.

22. Маколкін В. І. Вибір бета-блокаторов при артеріальній гіпертонії в комбінації із цукровим діабетом: принцип розумної доцільності Матеріали науково-практичної конференції «Метаболічні аспекти артеріальної гіпертонії» 5 грудня 2002 року Москва

23. Agabit Rosei, Enrico Damiano. Metabolic Profile of Nebivolol, a [beta]-Adrenoceptor Antagonist with Unique Characteristics. Current Opinion// Drugs. 2007. - -7(8):1097-1107.

24. Flather M., Shibata M., Coats A. Fast Track randomized trial to determinate the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly people with hear failure (SENIORS)//Europ. Heart .J.- 2005.-Vol.26.-215-225.

25. Lacourciere Y. et al. Multicentre clinical evaluation of antihy-pertensive efficacy and safety of the combination of Nebivolol and hydrochlorothiazide: HANS. JRF Clinical Res Report on NEB-CAN-3. July 1994.

26. Lacourciere Y. et al. A double-blind crossover comparison of Nebivolol and lisinopril in the treatment of ambulatory hypertension. Am J Therapeutics 1994;1:74-80.

27. Predoli H.G., Mainka W., Schillings W. et al. I ntegrated effects of the vasodilating beta-blocker nebivolol on exercise performance, energy, metabolism, cardio-vascular and neurohormonal paraments in physically active patients with arterial hypertens//J.Hum.Hypertens. -2001. - Vol.15 (10). - P.715-721.

28.