Сучасні підходи до застосування діуретиків при ХСН

Бобров В.О., Давидова І.В., Шликова Н.О., Зайцева В.І. Київська медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика

Ключові слова: діуретики, хронічна серцева недостатність, лікування.

Діуретики – ефективні засоби лікування гострої та хронічної серцевої недостатності. що перевірені часом. З одного боку, діуретики можна назвати самими «банальними» засобами, які поряд із глікозидами, напевно, частіше всього застосовуються при серцевій недостатності. З іншого боку, застосування діуретиків при цьому виді кардіологічної патології є, мабуть, найбільш недослідженою частиною в клінічній практиці. Прямі дані щодо впливу діуретиків на клінічний перебіг (частоту розвитку декомпенсації, смертність) відсутні. На думку деяких дослідників (OpieL.H., 1997, TaylorS.H., 1995), такі дослідження на вряд чи будуть проведені, адже важко уявити можливість лікування ХСН лише діуретиками у вигляді монотерапії (та ще з контрольною групою хворих, що одержуватимуть плацебо). Ми достатньо інформовані про негативні сторони застосування діуретиків, проте відмова від них у більшості випадків призведе до збільшення набрякового синдрому і декомпенсації кровообігу.

Якщо при призначенні інгібіторів АПФ або b-блокаторів ми маємо цільові дози, чітко уявляємо етапи титрування препаратів, то в лікуванні серцевої недостатності діуретиками керуємося лише загальними принципами і саме тут змушені «імпровізувати».

Головним символом і основним симптомом серцевої недостатності є затримка рідини в організмі і набряки, чи, точніше, набряковий синдром. Однак, необхідно розуміти, що це визначення перебільшене і не завжди при серцевій недостатності, особливо І да і ІІ функціонального класу (ФК) має місце очевидна затримка рідини, і все ж таки сечогінні засоби, і більш широко – дегідратаційна терапія, займає одне з провідних місць в лікуванні значної кількості пацієнтів з серцевою недостатністю.

Класифікація основних лікарських засобів, що дозволяють підсилити виведення води з організму, тобто тих, що ми можемо віднести до діуретиків або сечогінних засобів, традиційно будується виходячи з локалізації їх дії в нефроні.

До основних діуретиків відносяться препарати, що впливають на проникність канальців для натрію і води і спроможні блокувати процеси реабсорбції. Ці препарати за рахунок свого впливу на реабсорбцію іонів натрію і хлору одержали назву салуретиків.

Більшість сучасних діуретиків (за винятком урегиту) є дериватами сульфаніламідів, точніше сульфомоільної кислоти. Залишок сульфомоільної кислоти присутній у молекулах інгібітору карбоангідрази (ацетазоламіду або діакарбу), тіазидів (гідрохлоротіазиду або гіпотіазиду), петльових діуретиків (фуросеміду, буметаніду або буфеноксу). Як очевидно, різні по силі, механізму дії і локалізації ефекту в нефроні діуретики не мають принципових розходжень у хімічній структурі.

Нижче ми розглянемо лише ті препарати, які найбільш показані при лікуванні застійної недостатності кровообігу. До останнього часу при лікуванні ХСН найширше використовувались петльові діуретики. Однак, за загальною думкою провідних фахівців, їх треба призначати лише тим хворим, які мають виражені прояви недостатності кровообігу, тоді як на ранніх стадіях можуть застосовуватися тіазидні діуретики самостійно, або в комбінації з калійзберігаючими сечогінними препаратами, або комбіновані препарати, такі як діуретидин.

Різниця в дії діуретиків залежить насамперед від локалізації їх дії в нефроні та інтимного механізму впливу на реабсорбцію.

У ділянці проксимальних канальців діють осмотичні діуретики й інгібітори карбоангідрази.

Осмотичні діуретики (манітол) рідко використовують для лікування ХСН, а в багатьох рекомендаціях навіть відзначається, що вони протипоказані при важкій декомпенсації. Хоча досвідчені лікарі, особливо в екстрених ситуаціях, пам'ятають про цей небезпечний, але в деяких випадках останній з можливих засобів лікування критичних хворих із ХСН.

У тій же зоні проксимальних канальців діють і інгібітори карбоангідрази, які одержали свою назву завдяки унікальному механізму дії. З препаратів цієї групи звичайно використовують ацетазоламід (діакарб).

Ацетазоламід (діакарб)- слабкий діуретик із групи інгібіторів карбоангідрази, який діє в ділянці проксимальних канальців. Єдиний із діуретиків, який підвищує РН і підкислює середовище. Застосовують у якості додаткового засобу при тривалому призначенні потужних діуретиків для відновлення РН чутливості до петльових сечогінних. Доза препарату 250 мг 2-3 разу на добу протягом  3-4 днів із наступною перервою у лікуванні.

При нормальному кислотно-лужному стані (при відсутності алкалозу) діуретична дія діакарбу дуже слабка. Інша ситуація виникає при метаболічному алкалозі, коли є надлишок бікарбонатних іонів. Діуретична дія інгібіторів карбоангідрази посилюється і супроводжується активацією іонообміну натрію на водень, блокадою реабсорбції натрію і діурезом. У подібних випадках інгібітори карбоангідрази  стають  важливою  підмогою  в  діуретичній терапії декомпенсованих хворих, про що, на жаль, звичайно забувають практикуючі лікарі.

Тіазидні діуретики діють на кортикальний сегмент петлі Генле та у початковій ділянці дистальних канальців, блокуючи активність спеціального натрій-хлорного транспортера. Їх ефект на реабсорбцію натрію і, отже, діурез помірний (до +30 - +50% від вихідного) і спостерігається лише при збереженій функції нирок (при кліренсі креатиніну більше 30 мл/хв).

Гідрохлоротіазид (гіпотіазид, гідрекс, діклотіазид, дігідрохлоротіазид, езідрекс, оретік, бензотіазид та інш.) - препарат вибору для лікування помірної ХСН. У дозах до 25 мг викликає мінімум побічних ефектів і електролітних порушень. У дозах вище 75 мг число побічних ефектів зростає. Максимальний ефект наступає через 1 год після прийому, тривалість дії 12 год. Засвоюваність препарату (як і всіх інших діуретиків) знижується після споживання їжі, тому рекомендуємий час прийому - ранком натще. Оптимальна комбінація - із ІАПФ, що дозволяє підсилити діуретичну дію при зниженні кількості побічних ефектів.

Індапапамід має більш слабку натрійуретичну дію в порівнянні з тіазидними діуретиками, але на відміну від них, має виражені вазорелаксуючі властивості. Це обумовлено здібністю індапаміду потенціювати судинно-розширюючі гуморальні механізми (синтез простагландину ПГЕ₂) та гальмувати пресорні стимули шляхом зниження чутливості судинної стінки до дії катехоламінів і ангіотензину ІІ. Завдяки високій ліпофільній щільності індапамід селективно накопичується в судинній стінці, що забезпечує його тривалу вазорелаксуючу дію. Призначається 1 раз на добу.

Хлорталідон (гігротон, оксодолін, салуретін, уранділ) – характерна найбільша серед діуретиків тривалість дії – 24-72 год.

Клопамід (бринальдікс, аквекс)– на відміну від інших діуретиків не знижує, а підвищує тонус вен, завдяки чому не викликає ортостатичних реакцій.

Метолазон (зароксолін) -за хімічною структурою є похідний квіназолину, за механізмом дії належить до групи тіазидних діуретиків. Метолазон - жиророзчинний препарат, який легко проникає в епітеліальні клітини кортикального сегменту висхідної частини петлі Генле, незважаючи на виражені явища ниркової і серцевої недостатності. Це позитивно відрізняє його від інших тіазидних діуретиків. Іншою перевагою метолазону є його тривалий (до 24 год) ефект. Все це зробило метолазон у сполученні з петльовими діуретиками одним з найбільш ефективних комбінацій у лікуванні ХСН.

Найбільш потужними є петльові діуретики (фуросемід, урегит, буметанід), що блокують активність спеціального Na⁺/2Сl^-/K⁺ транспортера в клітинах канальців протягом усього висхідного сегмента петлі Генле. Діуретична дія цих препаратів найбільш сильна (приріст діурезу при адекватній дозі перевершує 100% від вихідного) і зберігається навіть при зниженій функції нирок (при кліренсі креатиніну не нижче 5 мл/хв).

Додатковими властивостями петльових діуретиків є спроможність помірно знижувати активність карбоангідрази і стимулювати синтез ниркових вазодилятуючих простаноїдів, насамперед простагландину Е₂ (PГE₂). Збільшення синтезу PГE₂ супроводжується додатковим посиленням реабсорбції натрію у висхідній частині петлі Генле і зниженням реабсорбції вільної води в збірних трубочках. Завдяки такому комплексу ефектів петльові діуретики по праву вважаються незамінними в лікуванні вираженої ХСН.

Фуросемід (лазикс)- найбільш відомий із потужних петльових діуретиків. Початок ефекту через 15-30 хв після прийому, максимум через 1-2 год і тривалість вираженого діуретичного ефекту 6 год. Виводиться з організму нирками в такому співвідношенні: 60% - самий препарат і 40% - метаболіти. Застосовують одноразово (ранком натще). У випадках вираженої ХСН дози варіюють від 20 до 500 мг і вище при рефрактерних набряках.

Урегит (етакринова кислота)- також петльовий діуретик, який застосовується з тією ж метою і по тим же показанням, як і фуросемід. Має схожі фармакодинамічні властивості, але впливає на інші ферментні системи у висхідній частині петлі Генле. Виводиться нирками в співвідношенні: 65% - самий препарат і 35% - метаболіти. Тому при важких набряках заміна фуросеміду на урегит або їхнє спільне застосування можуть дати додатковий ефект. Звичайні дози 50-100 мг, при необхідності можуть підвищуватися до 200 мг.

Буметанід (буфенокс) -сильний діуретик, що порушує реабсорбцію натрію і хлору в товстому сегменті висхідної частини петлі Генле. Звичайно використовується в дозах 0,5-2 мг (максимальна доза 10 мг/доб). Призначають, як і всі інші сечогінні, ранком натще. Початок діурезу через 15-30 хв, максимум через 1-2 год, тривалість до 6 год. Виводиться нирками в співвідношенні: 60% - самий препарат і 40% - метаболіти. Можна заміняти на фуросемід або урегит і застосовувати в комбінації з ними у хворих із важким набряковим синдромом при ХСН III - IV ФК.

Торасемід (демадекс)- найефективніший  із сучасних петльових діуретиків. Біодоступність торасеміду у 2 рази вища, ніж фуросемід (досягає 80-90% навіть при ХСН). Препарат на 80% метаболізується у печінці, тому ниркова недостатність майже не впливає на його фармакодинамічні властивості.

У ділянці дистальних канальців відбувається активний іонообмін, в основному іонів натрію на калій, який регулюється насамперед впливом альдостерону на специфічні рецептори, розташовані в цій зоні. Тому препарати, які впливають на дистальні ниркові канальці, одержали назву калійзберігаючих сечогінних. Ці діуретики  викликають досить слабкий діурез (+ 20% до вихідного) за рахунок блокади реабсорбції натрію. При цьому сповільнюється виділення із сечею калію.

До цієї групи в першу чергу відноситься єдиний конкурентний антагоніст альдостерону, доступний у широкій клінічній практиці - альдактон.

Альдактон (верошпірон, спиронолактон-Дарниця)- власне сечогінна дія не дуже сильна, тому що в дистальних канальцях реабсорбується мала кількість натрію. При застосуванні разом із петльовими і тіазидними сечогінними дія альдактону істотно посилюється. Доцільність тривалого застосування великих доз препарату пацієнтам із початковою і помірною ХСН не доведена. У період загострення декомпенсації не викликає сумніву корисність і необхідність застосування альдактону у високих дозах в комплексі з іншими сечогінними засобами. Проте питання про тривале застосування альдактону, особливо на фоні інгібіторів АПФ, викликає сумніви

Альдактон застосовують у дозах 150-300 мг (6-12 таблеток), причому всю дозу краще призначати ранком, у крайньому випадку в два прийоми у першій половині дня, коли рівень альдостерону в крові максимальний.

Крім того, у цю групу входять прямі блокатори натрієвих каналів в апікальних клітинах дистальних ниркових канальців - тріамтерен і амілорид. Неконкурентний антагоніст альдостеронутріамтерен (амтерен, діреніум, дітекс, норіділ)  застосовують у добовій дозі 50-150 мг. Початок дії - 2 год після прийому, тривалість - 12 год. Діурез, натріємія зростають у межах 20% при одночасному зменшенні виділення калію (до 30%). Оптимальним є сполучення тріамтерену з тіазидними діуретикуми в співвідношенні 2:1. На цій основі був зроблений препарат діуретидин, який містить в одній таблетці 12,5 мг гіпотіазиду і 25 мг тріамтерену. Мінімальна доза при ХСН - 2 таблетки, оптимальна - 4, максимальна - 8 таблеток на добу.

Вибір діуретиків при ХСН. При початкових стадіях серцевої недостатності (I ФК; 1-а стадія ХСН за класифікацією В.Х.Василенко і М.Д.Стражеско) діуретики застосовувати не слід.

При помірній ХСН (II, іноді навіть III ФК; ІІА стадія за класифікацією В.Х.Василенко і М.Д.Стражеско) і збереженій функції нирок препаратами вибору є тіазидні діуретики.

З наростанням ваги декомпенсації варто переходити до застосування більш сильних петльових діуретиків або комбінації двох препаратів і більше. Завжди корисна комбінація тіазидних або петльових діуретиків з інгібіторами карбоангідрази. Після 2 тижнів лікування активними сечогінними розвивається метаболічний алкалоз. У цих умовах ефективність тіазидів і петльових сечогінних падає, а діуретичні властивості інгібіторів карбоангідрази збільшуються. Тому призначення діакарбу в дозі 0,25 мг 3 рази в день протягом 3-4 діб може бути вдвічі корисним.

Дуже ефективною може бути і комбінація активних діуретиків із калійзберігаючими препаратами. Альдактон або тріамтерен запобігають розвитку електролітних розладів і так само як інгібітори карбоангідрази, підкислюють середовище, що посилює ефект активних діуретиків. Прикладом такої комбінації може бути препарат діуретидин.

У найважчих стадіях доцільно сполучення петльового діуретику з тіазидним (найкраще  з метолазоном) або двох петльових сечогінних плюс антагоніст альдостерону плюс 1 раз у 2 тиж по 3 дня інгібітор карбоангідрази.

Тактика лікування діуретиками.Лікування сечогінними препаратами хворих із ХСН проходить дві фази - активну і підтримуючу.

Задачею активної фази лікування є усунення надлишково накопиченої в організмі рідини, що виявляється у виді набряків. У цій фазі необхідно створити форсований діурез із перевищенням виділяємої сечі над споживаною рідиною на 800 мл - 1 л у добу. Паралельно маса тіла повинна щодня знижуватися на 750 г -1 кг за добу.

Принцип дозування діуретиків - quantum satis або доза збільшується до досягнення потрібного ефекту. Терапія починається з малих доз діуретиків (до 50 мг гіпотіазиду або 20-40 мг фуросеміду, до 50 мг урегиту або до 1 мг буфеноксу), які потім, при необхідності, можуть бути збільшені. Необхідно пам'ятати, що сечогінні препарати завжди доцільно призначати на фоні інгібіторів АПФ. Така комбінація дуже ефективна, тому що обидва компоненти потенціюють і посилюють дію один одного, і безпечна, що дозволяє уникнути багатьох побічних реакцій, властивих діуретичній терапії.

Важливу роль в адекватному застосуванні сечогінних грають анамнестичні дані, які дозволяють оцінити успішність діуретичної терапії в минулому. Проте необхідно пам'ятати, що анамнестичні вказівки на застосування петльових діуретиків (наприклад, у хворих із помірною декомпенсацією) не суперечать тому, що тіазидні препарати, які вважаються більш слабкими, можуть виявитися достатньо ефективними засобами дегідратаційної терапії. З іншого боку, у хворих з IV ФК ХСН, який щодня приймає по 80 мг фуросеміду без достатнього ефекту, спроба застосування 50 мг гіпотіазиду є недоцільною.

Після досягнення оптимальної дегідратації хворого переводять до підтримуючої стадії лікування. У цей період кількість випитої рідини не повинна перевищувати об’єм сечі, що виділяється (оптимально пацієнт повинний виділяти на 200 мл більше) і маса тіла залишатися стабільної. Головним у цій фазі лікування є щоденне застосування підібраних сечогінних препаратів, що дозволяють підтримувати стабільний діурез і масу тіла хворого. Практика призначення "ударних" доз сечогінних разом протягом декількох днів порочна і тяжко переноситься хворими. Краще рекомендувати хворому 12,5-25 мг гіпотіазиду на добу, чим 40-80 мг лазиксу 1 раз у 5 днів.

Характеристика рефрактерності до сечогінних

Оскільки практично всі сучасні діуретичні препарати є похідними сульфомоільної кислоти, то є загальні принципи розвитку рефрактерності до терапії діуретиками і загальні принципи виходу із ситуації, яка створилася.

Причинами, які призводять до рефракторного набрякового синдрому, є:

1. Прогресування ХСН.

2. Поява і прогресування ниркової недостатності.

3. Гіпотонія.

4. Гіперактивація нейрогормональних систем.

5. Наявність дисбалансу електролітів і порушення кислотно-лужного стану.

6. Дис- і гіпопротеінемія.

7. Розвиток толерантності до дії діуретику.

"Рання" рефрактерність одержала назву "гальмування" і розвивається буквально через декілька днів активної діуретичної терапії. Причиною є активація нейрогормонів (АІІ, альдостерону, катехоламінів, вазопресину) і реакція на гіповолемію, що різко  розвилася. Небезпека "ранньої" рефрактерності тим вище, чим більш вперто лікар починає дегідратаційну терапію свого пацієнта. Діурез із перевищенням кількості сечі над випитою рідиною 2,5 л і більш у добу гарантує одержання "рикошетної" рефрактерності до лікування. Для подолання ранньої рефрактерності необхідно поєднати сечогінні з інгібіторами АПФ.

"Пізня" рефрактерність до лікування сечогінними розвивається через декілька місяців безупинного лікування і пов'язана з гіпертрофією епітеліальних клітин у відповідь на постійно підвищену абсорбцію електролітів.

Подолання рефрактерності до діуретиків

Для подолання рефрактерності до лікування сечогінними засобами необхідно застосовувати комплекс методів.

1. Суворе обмеження прийому солі (а не рідини !).

2. Призначення сечогінних засобів тільки внурішньовенно.

3. Застосування високих доз сечогінних.

Є відомості про подолання рефрактерності до терапії при призначенні до 2000 мг лазиксу. В особливо складних випадках рекомендується болюсне введення лазиксу внурішньовенно в дозі 40-80 мг із наступним краплинним уведенням із швидкістю 10-40 мг/год протягом 48 год.

4. Створення умов для нормалізації тиску:

- відмова від прийому вазодилятаторів, найбільш часто нітратів, які призначаються без показань, лише через діагноз ІХС;

- при необхідності використовувати стероїдні гормони (преднізолон внурішньовенно до 180-240 мг і перорально до 30 мг), кордіаміну;

- у критичних ситуаціях застосовується внутрішньовенна краплинна інфузія допаміну

5. Нормалізація нейрогормонального профілю (призначення інгібітоорів АПФ і антагоністів альдостерону, також альдактону/верошпирону).

6. Нормалізація білкового профілю - застосування альбуміну (200-400 мл/доб), можна разом із діуретиками.

7. При достатньому рівні АТ можливо додаткове призначення препаратів, що збільшують швидкість клубочкової фільтрації (позитивні інотропні препарати, еуфілін).

8. Комбінування декількох діуретиків.

Комбіноване застосування активних діуретиків.Формально всі три найбільш часто призначуваних петльових діуретика - лазикс, урегит і буметанід - мають високу і приблизно однакову діуретичну активність. Хоча в даний час у світі велика кількість досліджень рекомендує до застосування новий і, судячи з літератури, найбільш сильний петльовий діуретик -торасемід, достатнього досвіду по використанню цього препарату в Україні немає.

Вигідним є поєднання петльових діуретиків із тіазидними, які блокують реабсорбцію натрію на різноманітних ділянках нефрону. Ця комбінація більш виправдана, чим застосування поєднання двох петльових діуретиків, наприклад фуросеміду з урегитом або буфеноксом. Звичайно, комбінація двох петльових діуретиків може дозволити подолати толерантність до тривалого використання одного з них, але тіазидні діуретики діють на більш дистальні відділи нефрону і при комбінації лазикс + гіпотіазид зона блокади реабсорбції натрію в канальцях розширюється. Крім того, така комбінація впливає на два різноманітних транспортери електролітів в апікальних клітинах канальців.

Найбільш популярною у світі є комбінація лазиксу з метолазоном. Як уже згадувалося, метолазон - самий ліпофільний і довготривало діючий тіазидний діуретик, який забезпечує додаткову ефективність зазначеної комбінації, особливо при порушенні функції нирок. Проте і сполучення петльового діуретику (частіше всього лазиксу) із гіпотіазидом і, мабуть, із індапамідом (на жаль, цей діуретик при ХСН не досліджувався) теж може підвищити ефективність дегідратаційної терапії.

Таким чином, оптимальний принцип комбінованої діуретичної терапії при рефракторному набряковому синдромі в хворих із ХСН розуміє сполучення високих доз лазикса, вводимого внурішньовенно з тіазидним діуретиком і верошпироном, а раз у 2 тиж до терапії повинний додаватися на 3-4 дні інгібітор карбоангідрази (діакарб).

На закінчення слід зазначити, що навіть подібні міри не завжди дозволяють перебороти рефрактерність до дегідратаційної терапії. Тоді слід вдаватися до механічного видалення надлишкової рідини з порожнин (плевральна, перікардіальна пункція і парацентез) або екстракорпоральним методам дегідратації (ізольована ультрафільтрація, гемодіаліз).

Необхідно сказати, що дегідратаційна терапія являє собою одну із складових успішного лікування хворих із серцевою недостатністю. Варто пам'ятати, що в розвитку набрякового синдрому задіяні складні нейрогуморальні механізми і бездумна дегідратація викликає лише побічні ефекти і рикошетну затримку рідини. Застосування сечогінних препаратів повинно бути суворо обгрунтованим, обов'язково поєднувати з  використанням  нейрогуморальних модуляторів, таких як інгібітори АПФ і антагоністи альдостерону, бути лише одною із ланок раціональної комбінованої терапії декомпенсованих хворих.

Література

1. Воронков Л.Г. Современные рекомендации по лечению хронической сердечной недостаточности: комментарий в свете доказательной медицины. Пособие для врачей.- Киев, 2003.-«Четверта хвиля».-65 с.
2. Дзяк Г.В., Дрыновец Й., Васильева Л.И., Ханюков А.А. Недостаточность кровообращения. Методическое пособие в таблицах и схемах.- «Изд. Борисов».- Днепропетровск, 1999.
3. Липницкий Т.Н. Хроническая сердечная недостаточность.–Винница. «Континент-ПРИМ».-1996.-106 с.
4. Мареев В.Ю. Диуретики в терапии сердечной недостаточности // Сердечная недостаточность.-Том.2.-№1.-2001.-С.1-18.
5. Несукай Е.Г., Березняк Ю.В. Оценка эффективности и безопасности применения этакриновой кислоты в лечении больных с сердечной недостаточностью по данным многоцентрового исследования // Укр. кардіол. журн.-2004.-№1.- С.97-100.
6. Актуальні питання діагностики та лікування серцевої недостатності. Під ред. проф. Нетяженка В.З.  // Клінічна фармакологія, фізіологія, біохімія.-№3.-1997.-С.123-153.
7. ACC/AHA Guidelines for the Evaluation and Management of Chronic Heart Failure in the Adult. A report of the American College of Cardiology / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2001, by the American College of Cardiology and the American Heart Association, Inc.-55 p.
8. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Task Force for Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure, European Society of Cardiology: W.J.Remme and K.Swedberg (Co-Chairmen) // Eur. Heart J.-2001.-Vol. 22.-P.1527-1560.
9. Pitt B., Zannad F., Remme W.J. et al. The effect of spironolactone on mortality in patients wirh severe heart failure // Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators // New Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 341. - P. 709-717.
10. Coletta A., Thackray S., Nikitin N., Cleland J.G.F. Clinical trials update: highlights of the scientific sessions of the American College of Cardiology 2002: OVERTURE and OCTAVE // Eur. J. Heart Failure. - 2002. - Vol. 4. - P. 381-388.
11. Coletta A.P., Dark A.L., Banarjee P., Cleland J.G.F. Clinical trials update: RENEWAL (RENAISSANCE and RECOVER) and ATTACH // Eur. J. Heart Failure. - 2002. - Vol. 4. - P. 559-561