Статья № 41 Долженко М.М., Сімагіна Т.В

НМАПО ім.П.Л.Шупика

Доказова база ефективності застосування b-блокаторів при різних формах ішемічної хвороби серця (ІХС), яка на сьогодні існує, доводить призначення препаратів цього класу, як препаратів першого вибору у хворих зі стабільною стенокардією, як без інфаркту міокарда (ІМ) в анамнезі, так і після перенесеного інфаркту, і при наявності дисфункції лівого шлуночка (ЛШ).

Основними завданнями лікування хворих з ІХС і стенокардією напруги є:

• зменшення числа нападів стенокардії і епізодів безбольової ішемії міокарда

• поліпшення прогнозу: зниження ризику ІМ, кардіальної смертності і розвитку серцевої недостатності.

Відомо, що b–блокатори займають одну із провідних позицій у рішенні даних проблем, і є препаратами першого ряду [3,5].

Як здійснюється антиішемічна і аритмічна дія b–блокаторів?

Антиішемічна дія b–блокаторів відбуваєтьсяє двома основними механізмами:

– зниженням потреби міокарда у кисні,

– поліпшенням перфузії міокарда у фазу діастоли.

Впливаючи на b1–рецептори серця, b–блокатори викликають сповільнення частоти серцевих скорочень (ЧСС) і зниження сили скорочень міокарда (негативний хронотропний і інотропний ефекти), що приводить до істотного зменшення потреби міокарда у кисні і є найважливішим механізмом антиішемічної дії b–блокаторів. Оскільки находження крові в коронарні артерії відбувається у фазу діастоли, сповільнення ЧСС і подовження діастоли приводять також до поліпшення перфузії міокарда. Зменшення автоматизму передсердь і шлуночків, а також зниження атріо–вентрикулярної провідності, опосередковано надають антиаритмічну дію b–блокаторів.

На тлі терапії b–блокаторами зменшується частота нападів стенокардії, знижується потреба в прийманні нітрогліцерину, підвищується толерантність до фізичних навантажень [5]. По даним Холтеровського моніторування ЄКГ (ХМ ЄКГ) зменшується кількість і тривалість епізодів транзиторної ішемії міокарда. При проведені навантажувальних проб спостерігається збільшення часу і величини виконаного навантаження, зменшується глибина і тривалість депресії сегмента ST.

Однак, у хворих зі стабільною стенокардією напруги близько 75% епізодів ішемії міокарда є безбольовими [5]. У той же час більшість епізодів безбольової ішемії припадає на ранок, тобто, до приймання ліків. Отже, при одноразовому прийомі на добу, достатній антиішемічний ефект, на протязі доби, буде зберігатися тільки при прийомі препаратів тривалої (24-вартового) дії: бісопролол, карведілол, метопролол CR, небіволол. Можливість однократного прийому лікарського препарату і збереження його єфекту на протязі доби, суттєво підвищує ймовірність регулярного прийому препарата, тобто прихильність пацієнтів до лікування.

Дослідження доказової медицини антиішемічній дії бісопролола

Як показали результати навантажувальних тестів, антиішемічний і ангиангінальний ефекти бісопролола відзначалися як через 3, так і через 24 години після прийому препарату [6].

На тлі терапії бісопрололом відзначалося зменшення частоти нападів стенокардії на 89%, а в 56% хворих, напади стенокардії при лікуванні, припинилися [10].

Бісопролол, також, суттєво зменшував кількість і тривалість епізодів ішемії міокарда за даними 48–годинного амбулаторного моніторування ЕКГ. Так, за даними дослідження TIBBS (Total Ischemic Burden Bisoprolol Study), кількість епізодів транзиторної ішемії протягом 48 годин зменьшилось в групі бісопролола з 8,1±0,56 до 3,2±0,41, тоді як у групі пацієнтів, що приймали ретардну форму ніфедипіна – з 8,3±0,5 до 5,9±0,43 (p<0,001) [11]. У 52% хворих при лікуванні бісопрололом, епізоди транзиторной ішемії були повністю усунуті. При подальшому спостереженні за пацієнтами, що приймали участь в дослідженні ТIBBS, було встановлено, що серед хворих, у яких при лікуванні зберігались епізоди транзиторної ішемії міокарда, ризик розвитку сердцево–судинних ускладнень протягом року був суттєво вище, чим у хворих, у яких епізодів ішемії на фоні лікування не виявлялися: 32,3% проти 17,5% (p<0,01). Отриманий результат, пояснюється тим, що через рік, у групі хворих, що отримували бісопролол, число випадків ІМ і раптової коронарної смерті виявлялося в 1,5 рази менше, чим у хворих, що приймали ретардну форму ніфедипіна: 22,1% проти 33,1% (p<0,05) [8,11].

За даними багатоцентрового клінічного дослідження CIBIS II (більш 55 тис. хворих), при лікуванні бісопрололом, частота нападів стенокардії зменьшилась на 89 %, а в 56 %, випадкі нападів припинилися[4,7].

Останнім часом з'явились вітчизняні роботи, у яких було проведено порівняльну протиішемічну ефективність бісопролола з метопрололом тартратом.

Так, у дослідженні Амосовой К.М. і співавт. на 25-ту добу після гострого ІМ із зубцем Q у хворих із фракцією викиду (ФВ) < 45 % і гострою левошлуночковою недостатністю (ОЛШН) І-ІІ класу спостерігалась більш виражена активація симпатичної нервової системи і зниження активності парасимпатичної нервової системи в стані спокою і при об'ємному навантаженні, ніж у пацієнтів зі збереженої ФВ. Через 6 місяців лікування із включенням бета-адреноблокаторів, ці зміни вегетативного тонусу, у хворих зі збереженої систолічною функцією, практично зникають, а у хворих з постійно зниженою ФВ, значно зменшуються. Лікування протягом 6 місяців хворих, які перенесли Q-ІМ, із ФВ < 45 % із включенням бісопролола, характеризується менш вираженим порушенням вегетативного тонусу, за даними оцінки варіабельності серцевого ритму (ВСР), як у стані спокою так і в умовах антиортостатичної проби, незважаючи на відсутність різниці в частоті серцевих скорочень, ніж при використанні метопролола тартрата[1].

В іншому дослідженні, при лікуванні хворих Q-ІМ із систолічною дисфункцією ЛШ, використання бісопролола в середній дозі 8,9 ± 1,2 мг/доб гальмує розвиток ранньої ( до 28-і доби) і пізньої ( до 6 мес) ділатації ЛШ, ніж, яка спостерігається при терапії метопрололом тартратом у середній дозі 116,7 ± 6,4 мг/доб, при однаковій виразності негативного хронотропного ефекту, як критерію блокади бета 1-адренорецепторів. Терапія таких хворих бісопрололом сприяє стійкому поліпшенню систоличної функції ЛШ, починаючи з 28-і доби, чого не спостерігається при застосуванні метопролола [2].

Метою даного дослідження є оцінка антиішемічної і антиаритмічної ефективності препарату бісопролола фумарат у порівнянні з метопрололом тартратом у хворих з ІХС, стенокардією I-IIф.к., постінфарктним кардіосклероз, СН I-II А.

На кафедрі кардіології і функціональної діагностики НМАПО ім.П.Л.Шупика було обстежено 45 хворих ( середній вік 50,6±5,2 років) з діагнозом ІХС, стенокардія напруги і спокою II-III Ф.К., постінфарктний кардіосклероз, СН I-II A.

Усім пацієнтам було проведено добове Холтеровське моніторування (ХМ) ЕКГ для виявлення ішемії, порушень ритму серця і варіабельності, яке проводилось за допомогою апарата "Кардіотехніка-4000", (Інкарт, Санкт-Петербург). При обстеженні хворих, оцінювали динаміку сегмента ST: тривалість, частоту виникнення епізодів ішемії, глибину депресії сегмента ST, тривалість максимального інтервалу депресії.

У процесі аналізу даних ХМ ЕКГ визначали тимчасові і спектральні показники варіабельності серцевого ритму (ВСР). При дослідженні тимчасових індексів ВСР виявляли середнє значення стандартних відхилень усіх п'ятихвилинних інтервалів протягом доби (SDNN індекс), стандартне відхилення різниці послідовних інтервалів R-R (rmssd) і відсоток послідовних інтервалів R-R, різниця між якими перевищує 50 мс (pnn50). За результатами спектрального аналізу вивчали потужність спектра на високих частотах (0,15 – 0,4 Гц) – HF, потужність спектра на низьких частотах (0,05 – 0,15 Гц) – LF. Крім амплітуди компонентів, вивчали також, співвідношення LF/HF – це чутливий показник балансу симпатичної і парасимпатичної активності.

Усі хворі одержували базове лікування: статини, інгібітори АПФ, ацетилсаліцилову кислоту [5]. 30 пацієнтів, додатково, до базової терапії, одержували бісопролол фумарат (препарат „Коронал” фірма-виробник Zentiva, Чехія). Контрольну групу склали 15 хворих, яким також були проведені всі аналізи, ХМ ЕКГ, але данна група хворих, на фоні базової терапії отримували метопролол тартрат – (препарат «Егілок», фірма-виробник Егіс, Угорщина)

Динаміка стану пацієнтів реєструвалася в ході 3-х візитів: візит 1 – стартова оцінка за допомогою біохімічних аналізів, ХМ ЕКГ, 2 візит - оцінка аналізів, ХМ ЕКГ і призначення бісопролола фумарата в дозі 10 мг/доб, або метопролола тартрата в дозі 50 мг/доб, 3 –й через 30 днів, знову проводилися аналізи і ХМ ЕКГ. Результати оброблені статистично із застосуванням різницевого методу і критеріїв Стьюдента і представлені як M±δ.

Результати і обговорення

Під час проведення клінічного дослідження пацієнтам обох груп призначене лікування, яке вони отримували протягом 30 днів. Випадків вибування хворих з дослідження зафіксовано не було.

Таблиця 1. Динаміка показників порушень ритм серця і варіабельності серцевого ритму залежно від виду лікування

За даними таблиці 1 видно, що в групі хворих, що одержували бісопролол статистично вірогідно поменшала кількість поодиноких, парних суправентрикулярних екстрасистол (ПСВЕ), суправентрикулярних тахікардій (СВТ), а також поодиноких і парних шлуночкових екстрасистол (ПШЕ) не тільки у порівнянні із цими показниками до лікування, але і у порівнянні із хворими, які отримували метопролол. Так, кількість ПСВЕ у групі хворих, які одержували бісопролол склало 3,00±1,21 у порівнянні з 6,00±0,63 у групі хворих, які отримівали метопролол (р<0,0000), СВТ (3,06±1,05 у порівнянні з 8,15±2,35 відповідно, р<0,0000), ШЕ (2,50±0,25 у порівнянні з 7,00±2,47, р<0,0000), ПШЕ (1,51±0,64 у порівнянні з 2,09±0,39, р<0,0000).

У відношенні ВСР також слід зазначити, що за час лікування, ВСР підвищувалась у групі хворих, які отримували бісопролол у порівнянні з контрольною групою. Статистично достовірну різницю було виявлено у найбільш чутливому показнику дисбалансу симпатичної і парасимпатичної частини вегетативної нервової системи відносно потужностей спектрів на низьких частотах до високих частот LF/Hfср. Так, якщо до лікування цей показник дорівнював 2,44±0,26, після лікування бісопрололом - 1,45±0,19, а після лікування метопрололом знизився тільки до 1,91±0,31. Слід зазначити, що спостерігалася статистично достовірна різниця даного показника між групами хворих, які отримували бісопролол і метопролол (1,45±0,19 у порівнянні з 1,91±0,31, р<0,0000) після проведеного лікування.

Таблиця 2

Порівняльна характеристика протиішемічної ефективності бісопролола і метопролола методом оцінки Холтеровського моніторування ЕКГ

Цікава динаміка спостерігалася відносно депресії сегмента ST (табл.2). Так, у групі хворих, що отримували бісопролол були відсутні ознаки ішемії після проведеного лікування, а у групі хворих, що отримували метопролол статистично вірогідно зберігалася депресія сегмента ST (0,58±0,07 у порівнянні з 1,20±0,10, р<0,0000). Крім того, у групі хворих, які одержували метопролол ,сукупна тривалість депресії сегмента ST тривала 8,08±1,56 хв за добу при реєстрації ХМ ЕКГ, тривалість максимального інтервалу депресії сегмента ST - 2,00±0,47 хв, а кількість епізодів депресії сегмента ST 4,08±0,56 (умов. од.), що статистично вірогідно менше, чим до лікування метопрололом (табл.5).

Оцінка переносимості препаратів

З метою оцінки переносимості досліджуваних препаратів були детально проаналізовані, в динаміці, дані об'єктивного огляду пацієнтів, лабораторного і інструментального їхнього спостереження, характер суб'єктивних скарг. У жодному з 45 випадків серйозних побічних реакцій, або побічних явищ, зафіксоване не було.

Так, обстежувані пацієнти не відзначали нудоту, блювоту, болі в животі, сухості в роті, посиленого потовиділення, будь-яких ознак серцевої декомпенсації і алергічних проявів. У двох осіб, які отримували бісопролол фумарат і у одного, в групі хворих, які отримували метопролол тартрат ,при аускультації легенів, наприкінці лікування, було відзначено посилення ознак бронхообструкції, причому ніяких симптомів, які б свідчили про погіршення стану, хворі не пред'являли. Один хворий, який приймав бисопрол фумарат, періодично почував похолодання нижніх кінцівок, у одного - на фоні приймання 50 мг метопролола тартрата, на 15 день лікування, за даним ЕКГ ,реєстрували атріовентрикулярну блокаду I ступеня (PQ=0,22 с). У кожному із цих випадків, побічні реакції були усунуті шляхом зменшення наполовину ( до 5 мг –бісопролола і 25 мг метопролола) дози препарату.

Перераховані побічні реакції були розцінені нами як несерйозні, очікувані, і такі, що не мають потреби в скасуванні препаратів, і пояснювалися нами наявністю у пацієнтів супутньої патології (хронічний обструктивний бронхіт).

Таким чином, переносимість досліджуваних препаратів розцінювалася нами як гарна у 93% хворих, як у групі Коронала, в групі Егілока задовільної – в 7% відповідно.

Таблиця 3. Показники перносимости препаратів Коронал і Егілок у обстежених хворих

Отримані результати засвідчили поліпшення клінічного стану всіх без винятку пацієнтів, включених у дослідження.

Висновки:

1. У пацієнтів з ІХС, стенокардією напруги II-III функціонального класу, серцевою недостатність I-IIA ст. , застосування бісопролола фумарата в дозі 10 мг/доб (препарат «Коронал» виробництва фірма «Zentiva», Чехія) більш ефективно зменшує кількість суправентрикулярних і шлуночкових порушень ритму серця у порівнянні з меторололом тартратом у дозі 50 мг/доб (препарат «Егілок» виробництва фірма «Егіс», Угорщина), що супроводжується регуляцією симпато-парасимпатичного дисбалансу вегетативної нервової системи.

2. Застосування бісопролола фумарата в дозі 10 мг/доб (препарат «Коронал» виробництво фірми «Zentiva», Чехія) у пацієнтів з ІХС, стенокардією напруги II-III функціонального класу, серцевою недостатністю I-IIA ст. більш ефективно зменшує ішемію міокарда при діагностуванні її методом Холтеровського добового моніторування ЕКГ у порівнянні із застосуванням метопролола тартрата у дозі 50 мг/доб (препарат «Егілок» виробництво фірми «Егіс», Угорщина).

3. Досліджуваний бісопролол фумарат у дозі 10 мг/доб (препарат «Коронал» виробництва фірми Zentiva (Чехія) добре переноситься хворими, не викликає патологічних змін лабораторних показників крові, сечі і даних об'єктивного обстеження.

Література

1. Амосова К.М., Безродний А.Б., Андрєєв Є.В. і співав. Порівняльна оцінка варіабельності ритму серця у хворих,

2. які перенесли Q-Інфаркт міокарда, зі зниженою та збереженою

3. систолічною функцією лівого шлуночка в динаміці лікування

4. з включенням β-адреноблокаторів// Серце і судини. -2008. - №3.

5. Амосова К.М., Безродний А.Б., Прудкий І.В. і співав. Порівняльна оцінка впливу бісопрололу та метопрололу

6. на ремоделювання та систолічну функцію лівого шлуночка

7. у хворих на Q-Інфаркт міокарда із фракцією викиду менше 45 %

8. при тривалому спостереженні //Серце і судини. -2007. - №4.

9. Ardissino D., Savonitto S., Egstrup K. Et al. Selection of medical treatment in stable angina pectoris: results of the International Multicenter Angina Exercise (IMAGE) Study. J Am Coll Cardiol. 1995; 25(7): 1516-21.

10. CIBIS Investigators and Committees: Lechat P. H. et al. A randomized trial of b-blockade in heart failure. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS)// Circul. - 1994. - Vol. 90. - P. 1765

11. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary. The Task Force on the management of stable angina pectoris of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2006; 27(11): 1341 – 1381.

12. de Muick E., Wagner G., vd Ven L.L., Lie K.I. Comparision of the effects of two doses of bisoprolol on exercise tolerance in exercise-indused stable angina pectoris. Eur Heart J 1987; 8 Suppl M: 31 – 35.

13. Lechat P. The CIBIS II Scientific committee. Design of the Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS II)// Fundam Clin. Pharmacol. - 1997. - Vol. 11. - P. 138.

14. Schenellbacher K., Bestehorn H.-P., Roskamm H. Hemodinamics and Exercise Tolerance after bisoprolol, nifedipin, and their combination in patients with angina pectoris. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16 (Suppl. 5): S201 – S207.

15. Taguchi M, Nozawa T, Igawa A, Inoue H, Takesono C, Tahara K, Hashimoto Y. Pharmacokinetic variability of routinely administered bisoprolol in middle-aged and elderly Japanese patients. Biol Pharm Bull. 2005 May;28(5):876-81

16. Task Force on the management of stable angina pectoris of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2006; 27(11): 1341 – 1381.

17. Terol I., Plaza L., Rodrigo F. Bisoprolol in the treatment of chronic stable angina pectoris. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16 Suppl 5: S208 – S212

18. The Von Armin T. Prognostic significance of transient ischemic episodes: response to treatment shows improved prognosis. Results of the Total Ischemic Burden Bisoprolol Study (TIBBS) follow-up. J Am Coll Cardiol 1996; 28(1): 20-24.