Новий препарат, який націлений на продукцію протеїну печінки, що бере участь у обміні ліпідів, здатний значно знизити рівень холестерину низької щільності (ЛПНЩ) у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеролемією (HoFH), свідчать результати другої фази клінічного дослідження GATEWAY.

Дослідження було представлено на конгресі Європейського товариства атеросклерозу (EAS) 2023 року 23 травня.

Препарат ARO-ANG3 є малою інтерферуючою рибонуклеїновою кислотою (міРНК), націленою на гепатоцити з метою приглушення експресії гена ангіопоетиноподібного білка 3 (ANGPTL3).

ANGPTL3 регулює обмін ліпопротеїнів шляхом інгібування ліпопротеїнових і ендотеліальних ліпаз. Було показано, що гіпофункціональні варіанти сприяють збільшенню активності ліпаз, що призводить до зниження рівня ліпідів і ризику розвитку атеросклеротичних серцево-судинних захворювань (АСССЗ), без виявлення явних негативних ефектів.

У дослідженні GATEWAY брали участь пацієнти з HoFH, у яких діагноз був підтверджений генетичним тестування або був поставлений клінічно. Середній початковий рівень холестерину ЛПНЩ натщесерце був >2,6 ммоль/л під час стандартного лікування гіполіпідемічними методами, включаючи аферез. Період скринінгу тривав до 8 тижнів.

18 пацієнтів з HoFH, які вже отримували стандартну терапію зниження рівня ліпідів, випадковим чином розподілили на дві групи, яким було назначено дві ін'єкції ARO-ANG3 з інтервалом у 12 тижнів, дози складали 200 мг та 300 мг.

Середній вік пацієнтів у групі з дозою 200 мг становив 49,6 року, а в групі з дозою 300 мг - 36,3 року. Відсоток жінок склав 77,8% і 66,7%, відповідно.

Середній вихідний рівень ЛПНЩ становив 8,9 ммоль/л в групі з дозою 200 мг і 11,1 в групі з дозою 300 мг.

Поточний проміжний аналіз включав дані про 17 пацієнтів, які пройшли 20 тижнів дослідження.

Як і очікувалося, ARO-ANG3 призвів до значного зниження рівня циркулюючого ANGPTL3. Зниження становило 82,7% при дозі 200 мг і 80,1% у пацієнтів, які отримували 300 мг препарату.

На 20-му тижні рівень ЛПНЩ знизився в середньому на 4,4 ммоль/л від вихідного рівня при дозі 200 мг. Для пацієнтів з дозою 300 мг рівень знизився на 5,0 ммоль/л. Відносні зниження становили 48,1% і 44,0% відповідно.

Результати також показали, що рівень аполіпопротеїну B знизився на 39,2% від вихідного рівня при дозі 200 мг і на 34,5% в групі з дозою 300 мг. Рівень тригліцеридів знизився на 38,8% і 28,3% відповідно.

Рівень ЛПВЩ зріс на 34,5% при дозі 200 мг і на 23,2% при дозі 300 мг.

Що стосується безпеки, не було жодних побічних ефектів, пов’язаних з лікуванням, які призвели б до припинення прийому препарату, перерви в дозуванні, вилучення дослідження або смерті. Не було побічних явищ, пов’язаних із підвищенням рівня аланінамінотрансферази.

Більше того, з погляду пацієнта, привабливість ARO-ANG3 полягає в тому, що замість щомісячної внутрішньовенної інфузії, необхідної для деяких інших методів лікування, 3-місячні підшкірні ін'єкції з цим препаратом "виглядають досить привабливо".

Дослідники зазначають, що ця терапія не призводить до повного припинення продукції ANGPTL3, а зменшує її до "краплі", тому, ймовірно, буде доповнювати існуючі методи зниження рівня ліпідів.

Науковці говорять, що є принаймні два підходи, що націлені на цей білок: один - це моноклональні антитіла (евінакумаб), які знижують рівень циркулюючої форми ANGPTL3.

У 2021 році Евінакумаб був затверджений FDA для використання на додаток до інших засобів зниження холестерину у пацієнтів з HoFH у віці від 12 років і старше; раніше цього року показання розширили на пацієнтів у віці від 5 до 11 років.

Другий підхід - це заглушення генів. Вупанорсен - це антисмисловий олігонуклеотид, спрямований на ANGPTL3. Він випробувався на пацієнтах з гіпертригліцеридемією. Результати дослідження препарату були успішними, але розробку продукту припинили через побічні ефекти на печінку.

Презентуючи дані, спеціалісти пояснили, що ARO-ANG3, який введено підшкірно, призводить до глибокого і стійкого заглушення гену ANGPTL3, уникаючи побічних ефектів.

Причина, чому міРНК краще, полягає в тому, що він потрапляє в маленьку структуру в клітині, яку називають комплексом RISC, і циркулює, що означає, що дозу можна призначити набагато рідше. Іншими словами, це схоже на вакцину.

Літературні посилання знаходяться в редакції Webcardio.org