Долженко М.М., Базилевич А.Я., Перепельченко Н.А.

Національна медична академія післядипломнї освіти ім.П.Л.Шупика, м.Київ

Національний медичний університет ім. Данила Галицького, м. Львів

Відомо, що метаболічний синдром (МС) визначається як комплекс метаболічних, гормональних і клінічних порушень, в основі яких лежить інсулінорезистентність (ІР) і компенсаторна гіперінсулінемія (ГІ). В англомовній літературі в якості синоніма зустрічається термін «синдром Х» [1,2].

ІР є основним маркером МС. ІР - зниження реакції інсулінчутливих тканин до дії інсуліну при його достатній концентрації в крові [3,4,5]. В основі її розвитку лежать генетичні механізми, що викликають ІР на рівні тканинних рецепторів, а також на пре- і пострецепторних рівнях [6,7]. У переважній більшості випадків порушення стосуються пострецепторного рівня, де пов'язаний з рецептором інсулін через систему вторинних посередників регулює внутрішньоклітинний метаболізм глюкози й ліпідів. Слід зазначити, що встановлений частий взаємозв'язок порушень ліпідного та вуглеводного обміну, обумовлених інсулінорезистентністю, з гастроентерологічними захворюваннями ( виразковою хворобою, хронічним гастродуоденітом, панкреатитом, гастроезофагальною рефлюксною хворобою, синдромом подразненого кишечнику) [8, 9,10,11 ].

Морфогенез різних захворювань, пов'язаних з патологією ліпідного обміну, багато в чому обумовлений порушеннями взаємодії гепатоцитів та їх функцією, що забезпечують, систему синусоїдальних клітин, і порушенням кооперативних зв'язків у самій цій системі. Патологія біліарного тракту у хворих з МС становить 41,9 %, патологія - печінки – 64% [12]. При МС печінка є одним з головних органів-мішеней. Пацієнти з МС мають максимальний ризик розвитку жирової хвороби печінки і, як наслідок, неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ), який виявляється в 37,5 % випадків [13].

Окисний стрес, веде до компенсаторної гіперінсулінемії, яка активує симпатичну нервову систему і підсилює подальше надлишкове утворення продуктів вільнорадикального окислення ліпідів. Надлишкова активація ліпідної тріади (активація перекисного окиснення ліпідів, фосфоліпаз і детергентний вплив жирних кислот) на тлі підвищення судинного тонусу, зменшення постачання крові, веностаза неминуче призводить до зниження резистентності слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, ушкодженню паренхіматозних органів, у тому числі підшлункової залози та печінки [14].

Високий ступінь ожиріння та ІР збільшують ризик розвитку НАСГ. Ожиріння 2-3 ступеня майже в 100% випадків сполучається з розвитком жирової дистрофії печінки та в 20-47% - з НАСГ [14]. .

Зниження маси тіла та нормалізація метаболічних порушень є основним завданням у лікуванні МС. Відомі позитивні ефекти від впливу зниження маси тіла на рівень артеріального тиску (АТ), що було продемонстровано в ряді великих багатоцентрових досліджень, таких як ТОНР-1, TAIM, TOMHS, XENDOS [15,16,17].

Мета дослідження: оцінити ефективність застосування ентеросорбції препаратом гідрогелем метилкремнієвой кислоти (ГМК) (препарат Ентеросгель фірми «КреомаФарма», Україна) на тлі стандартної терапії у хворих із МС.

Матеріали й методи дослідження

Всього було обстежено 45 пацієнтів із МС і НАСГ, що одержували базову терапію МС, яка включала інгібітори АПФ. Пацієнтам надавали рекомендації щодо зміни способу життя. На період спостереження не призначалися статини, препарати групи глітазону та метформіну, які б могли впливати на ІР.

Кількість хворих із МС і НАСГ, які додатково до базової терапії протягом 1 місяця одержували гідрогель метилкремнієвої кислоти в дозі 15 мг 2 рази в добу – 30 чоловік. Контрольна група – 15 чоловік, які одержували тільки базову терапію МС.

При постановці діагнозу НАСГ у всіх хворих був проведений докладний збір анамнезу для виключення зловживання алкоголем. При першому обстеженні у 18 хворих було визначене збільшення печінки до 2 см з-під краю реберної дуги без симптомів, характерних для хронічних захворювань печінки та ознак серцевої недостатності. У 32 хворих були виявлено підвищення АЛТ, а в 16 хворих і АСТ. Активність лужної фосфатази була підвищеною у 31 хворого, рівень білірубіну залишався нормальним. Комп'ютерну томографію печінки (КТ) проводили на комп'ютерному томографі «Light Speed-16» («General Electric Company», Японія) з обробкою даних на кардіологічній робочій станції «Advantage Workstation 4.2» («General Electric Company», США) на базі ННЦ «Інститут кардіології ім. акад. Н.Д. Стражеско АМН України». При проведенні комп'ютерної томографії печінки у всіх хворих були виявлені зниження денситометричного показника щільності печінки (менш 40 од АЛЕ), яку оцінювали як жирову інфільтрацію печінки [18]. Крім того, при проведенні ультразвукової діагностики у цих хворих була виявлена гіперехогенність або «яскравість» тканини печінки, що характерно для проявів дифузійної жирової інфільтрації. При серологічному дослідженні - були відсутніми ознаки інфікування вірусами гепатитів В та С.

Табл.1. Характеристика пацієнтів залежно від призначеної терапії

У всіх пацієнтів спостерігалася м'яка або помірна АГ і ознаки МС, згідно із критеріями АТРIII [19]. Усі пацієнти мали підвищений АТ в межах 140-179/90-109 мм рт.ст. і не мали цукрового діабету. З дослідження виключалися пацієнти із серцевою недостатністю (СН) ІІІ-ІV функціонального класу по класифікації NYНА, а також при виявленні при первинному дослідженні рівні глюкози сироватки крові 7,0 ммоль/л і більше, декомпенсованими захворюваннями нирок, печінки, ендокринною патологією, психічними розладами.

Всім пацієнтам на початку дослідження та через 1 місяць лікування проводили такі дослідження: вимір офісного АТ, вимір маси тіла та росту, окружності талії і стегон, добове моніторування АТ (ДМАТ), біохімічний аналіз крові . Вимірювали АТ в положенні сидячи 3 рази з інтервалом 1-2 хвилини за допомогою ртутного сфігмоманометра. Визначали середнє з 3-х вимірів. Частоту серцевих скорочень (ЧСС) визначали після другого виміру.

Індекс маси тіла обчислювали по формулі:

ІМТ = маси тіла/ріст2, кг/м2.

Окружність талії вимірювали на рівні пупка, а окружність стегон — на рівні найбільш виступаючої їхньої частини. Співвідношення окружності талії/окружність стегон більш 0,95 у чоловіків і 0,85 у жінок свідчило про наявність ожиріння по абдомінальному типу [20].

ДМАТ проводили за допомогою апарата АВРМ-04 (Меditech, Угорщина) за стандартною методикою. У процесі обстеження хворих, оцінювали денний АТ: систолічне максимальне ( Д-САТ mах), діастолічне максимальне ( Д-ДАТ mах), систолічне мінімальне ( Д-САТmin), діастолічне мінімальне ( Д-ДАТmin), систолічне середнє ( Д-САТсер), діастолічне середнє ( Д-ДАТсер), а також частоту серцевих скорочень: максимальну (ЧСС mах), мінімальну (ЧССmin), середню (ЧССсер). Крім того враховувалося АТ в нічний час: систолічне АТ максимальне ( Н-САТ mах), діастолічне максимальне ( Н-ДАТ mах), систолічне мінімальне ( Н-САТmin), діастолічне мінімальне ( Н-ДАТmin), систолическое середнє ( Н-САТсер), діастолічне середнє ( Н-ДАТсер).

Моніторування проводили в такому режимі: у денний час — кожні 15 хвилин, уночі (з 22.00 до 6.00) — кожні 30 хвилин. Хворі при проведенні ДМАТ вели звичайний спосіб життя з побутовими фізичними та психоемоційними навантаженнями.

Рівень інсуліну визначали в лабораторії «Діла» м.Київ.

ІР визначали після розрахунків індексу НОМА (гомеостатична модель оцінки ІР) по формулі [6:

НОМА = (глюкоза натще в ммоль/л) х (інсулін натще в мкод/моль) /22,5.

При індексі НОМА 3 і більше вважали, що пацієнт має ІР [21,22]. Про значне погіршення чутливості тканин до інсуліну говорили, коли індекс НОМА на тлі лікування рівнявся 3 і більше. Якщо індекс НОМА на початку включення в дослідження, і наприкінці дослідження був менше 3, то вважалося, що ІР суттєво не змінилася. Якщо ж на початку включення в дослідження індекс НОМА був 3 і більше, а наприкінці дослідження менше 3, то говорили про значне зменшення ІР.

У крові хворих визначали основні показники обміну ліпідів і ліпопротеїдів: вміст загального холестерину (ЗХС), триглицеридів (ТГ), ліпопротеїдів низкої щільності (ЛПНЩ), ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ), показники обміну вуглеводів – вміст у крові глюкози та глікозильованого гемоглобіну (Hba1c). Наявність і активність системного запалення визначали за рівнем СРП у плазмі крові. Усі визначення проведені на напівавтоматичному біохімічному аналізаторі “Cormay Plus” з використанням стандартних наборів фірми “Cormay” (Польща).

Результати оброблені статистично із застосуванням різницевого методу та критерію Стьюдента.

Результати і обговорення.

При проведенні базової терапії для зниження АТ в лікуванні МС спостерігалося достовірне зменшення всіх показників добового моніторування АТ при порівнянні до лікування та після. При цьому не спостерігалося динаміки ЧСС у процесі лікування МС.

При проведенні порівняння в динаміці ДМАТ між групою контролю та хворими, які додатково одержували ЕГ не було виявлено достовірних змін.

Табл.2. Оцінка динаміки ДМАТ у хворих з МС до та після лікування.

• **р<0,05 – при порівнянні показників контрольної групи, до лікування та після.

У відношенні ІР можна сказати, що (індекс НОМА 3 і більше ) відзначався в 15 (33,3%) пацієнтів: 10 (33,3%) у групі ЕГ і 5 (33,3%) у контрольній групі (Р>0,05). Тобто при наявності МС в 1/3 хворих спостерігається ІР.

Був проведений кореляційний аналіз між ІМТ та ІР. Виявилося, що найчастіше ІР спостерігалася у пацієнтів з ІМТ 30 кг/м2 і більш

(r = 0,40, Р = 0,0424), що підтверджує роботи інших авторів [23].

Слід зазначити, достовірне зниження ІМТ у групі хворих, які одержували ЕГ у порівнянні з групою контролю. (табл.4) . Крім того, зниження ІМТ супроводжувалося достовірним зменшенням окружності талії та стегон. Слід зазначити, що у контрольній групі відношення талія/стегна вірогідно збільшилося (0,94 у порівнянні з 0,96, Р=0,0108), що свідчить про приховане збільшення маси тіла по абдомінальному типу.

Табл. 3. Порівняльний аналіз показників розмірів тіла пацієнтів із МС до та після лікування гідрогелем метилкремнієвої кислоти

Виявлена кореляційна залежність ІР та ІМТ дозволяє думати про те, що, впливаючи на зниження ІМТ за допомогою гідрогелю метилкремнієвої кислоти можна додатково зменшити ІР у хворих із МС.

У відношенні наявної дисліпідемії у хворих із МС і НАСГ, яка є одним з її діагностичних ознак, можна говорити про корегуючий вплив гідрогелю метилкремнієвої кислоти на всі ланки даного процесу: достовірне зниження ЗХС, ТГ, ЛПНЩ, ЛПДНЩ, ЛПВЩ, ІА в порівнянні із групою контролю. Крім того, звертає на себе увагу, вплив гідрогелю метилкремнієвої кислоти на С-Реактивний протеїн, який вірогідно знижується у порівнянні з контрольною групою.

Крім того, спостерігається гіпоглікемічний ефект гідрогелю метилкремнієвої кислоти у хворих із МС і НАСГ. Так, виявлене достовірне зниження глюкози крові натще до нормальних величин. Не було виявлено достовірного зниження глікозильованого гемоглобіну при застосуванні досліджуваного препарату.

Виявлений істотний гепатопротекторний ефект гідрогелю метилкремнієвої кислоти в зниженні активності АЛТ, АСТ, лужної фосфатази та білірубіну у хворих із МС і НАСГ (табл.4).

Табл.4. Динаміка показників дислипідемії і функції печінки у хворих із МС і НАСГ при лікуванні гідрогелем метилкремниевой кислоти

Таким чином, отримані дані свідчать про те, що застосування гідрогелю метилкремнієвої кислоти у хворих із МС і НАСГ супроводжується зниженням ІМТ, що корелює зі зниженням ІР, нормалізацією обміну глюкози, а також виразним ліпідкоригуючим ефектом, зниженням активності системного запалення, зменшенням проатерогенного потенціалу плазми крові і гепатопротекторним ефектом.

Висновки.

1. Застосування гідрогелю метилкремнієвої кислоти у хворих з метаболічним синдромом та неалкогольним стеатогепатитом безпечно і ефективно в корекції порушень обміну ліпідів, ліпопротеїдів та глюкози.

2. Отримані дані дозволяють розглядати гідрогель метилкремнієвої кислоти як ефективний препарат для зниження ІМТ, що корелює з інсулінрезистентністю у хворих з метаболічним синдромом.

3. Застосування гідрогелю метилкремнієвої кислоти знижує активність запалення, поліпшує функціональний стан печінки, що дозволяє рекомендувати його у лікуванні хворих з метаболічним синдромом та неалкогольним стеатогепатитом.

Література

1. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease (syndrome X): an expanded definition // Annu Rev Med. - 1993. - Vol. 44. - P. 121-131

2. Мітченко Е.І. Основні аспекти верифікації діагнозу та раціональної терапії метаболічного синдрому// Здоров'я України. - грудень 2009 .-С. 24-25

3. Ferrannini E., Mari A. How to measure insulin sensitivity // J. Hypertens. - 1998. - Vol. 16. - P. 895-906.

4. Mcauley K.A., Williams S.M., Mann J.I. et al. Diagnosing Insulin Resistance in the General Population // Diabetes Care. - 2001. - Vol. 24, № 3. - P. 460-464.

5. Mcneill A.M., Rosamond W.D., Girman C.J. et al. The Metabolic Syndrome and 11-year Risk of Incident Cardiovascular Disease in the Atherosclerosis Risk in Communities Study // Diabetes Care. - 2005. - Vol. 28, № 2. - P. 385-390.

6. Reilly M.P., Wolfe M.L., Rhodes Т. et al. Measures of Insulin Resistance Add Incremental Value to the Clinical Diagnosis of Metabolic Syndrome in Association With Coronary Atherosclerosis // Circulation. - 2004. - August 17. - Vol. 110, № 7. - P. 803-809.

7. Rett K. The relation between insulin resistance and cardiovascular complications of the insulin resistance syndrome // Diabetes Obese Metab. - 1999. - 1 (suppl. 1). - S8-S16

8. Гриневич В.Б., Мехтієв С.Н., Ратніков В.А., Латишева А.Я., Кравчук Ю.А. Виразкова хвороба та метаболічний синдром (механізми формування, клініко-інструментальні прояви та підходи до терапії).- Спб, 2006.- 31 с.

9. Мarceau P, Biron S, Hould F-S et al. Liver pathology and the metabolic syndrome X in severe obesity. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 1513-7

10. Сlaire Z. Larter, Geoffrey C. Farrell Insulin resistance, adiponectin, cytokines in NASH: Which is the best target to treat? Journal of Hepatology Volume 44, Issue 2, Pages 253-261 (February 2006)

11. Elisabetta Bugianesi 1, Arthur J. Mccullough 2, Giulio Marchesini 3, Insulin resistance: A metabolic pathway to chronic liver disease, Hepatology Volume 42, Issue 5, Pages 987–1000 Published Online: 25 Oct 2005

12. Ткаченко Е.І., .Успенський Ю.П, Белоусова Л.Н., Петренко В.В. Неалкогольна жирова хвороба печінки та метаболічний синдром: єдність патогенетичних механізмів і підходів до лікування.//Експериментальна та клінічна гастроентерологія.-2008.- №2.-C. 92-96

13. Лазебник Л.Б., Звенигородська Л.А., Морозов І.А., Шепелева С.Д. Клініко-морфологічні зміни печінки при атерогенній дисліпідемії та при лікуванні статинами // Терапевтичний архів. -2003.- 8.- C. 51-55.

14. Trials of hypertension prevention-i (TOHP-I). Ann Epidemiol 1995; 5:85-107.

15. Wassertheil-Smoller S, Oberman A, Blaufox MD, Davis B, Langford H. The trial of antihypertensive interventions and management (TAIM) study. Final results to blood pressure, cardiovascular risk, and quality of life. Am J Hypertens 1992; 5:37-44.

16. Grimm RH., Grandits GA, Cutler JA, Stewart AL et al. Relationship of quality of life measures to long-term lifestyle and drug treatment in the treatment of mild hypertension study (TOMHS). Arch Intern Med 1997; 157: 638-48.

17. Rumberger J.A., Brundage B.H., Rader D.J. Electron beam computed tomography coronary calcium scanning: a review and guidelines for use in asymptomatic persons // Mayo Clin. Proc. - 1999. - Vol. 74. - P. 243-252.

18. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) // JAMA. - 2001. - Vol. 285. - P. 2486-2497.

19. Sharma A.M., Chetty V.T. Obesity, hypertension and insulin resistance // Acta Diabetologica. - 2005. - Vol. 42. - P. 3-8S.

20. Taskinen M.-R. Diabetic dyslipidemia in NIDDM // In. Diabetes Monitor. - 1996. - Vol. 8. - P. 1-7.

21. Van Zwieten P.A., Mancia G. The metabolic syndrome — the therapeutic challenge. - Van Zuiden Communications B.V.: Amsterdam, 2007. - 99 p

22. Сіренко Ю.М., Павлюк Є.А., Савицький С.В. і співавт. Вплив бета-адреноблокаторів (атенололу та небівололу) на інсулінорезистентність у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та метаболічним синдромом// Артеріальна гіпертензія. - 2008.-№1.

23. Лазебнік Л.Б., Звенигородська Л.А. Метаболічний синдром та органи травлення М.: Анахарсис, 2009