Долженко М.М.

1 вересня 2009 року на Європейському конгресі кардіологів в Барселоні були представлені результати нового проспективного багатоцентрового рандомізованого дослідження KYOTO Heart Study «Ефекти Валсартана на захворюваність і смертність у пацієнтів з неконтрольованою гіпертензією та високІМ ризиком серцево-судинних подій», яке викликало живу дискусію. Результати дослідження представляв професор Matsubara Hiroaki з Японії. Що ж викликало особливий інтерес?

По-перше, ціль дослідження полягала в тому, щоб оцінити вплив валсартана на зниження захворюваності та смертності в пацієнтів високого кардіоваскулярного ризику. Кінцева первинна крапка дослідження: розвиток фатальних і нефатальних серцево-судинних подій.

По-друге, виявилось, що серед 3031 чоловік японського пацієнта з неконтрольованою гіпертензією в тих, які одержували валсартан у порівнянні з пацієнтами не лікувались валсартаном, відносний ризик розвитку стенокардії на 49%, інсульту на 45% менше, а в цілому розвиток первинної кінцевої крапки відзначався в 83 у порівнянні з 155 пацієнтами відповідно (HR 0.55, 95% CI 0.42-0.72, p=0.00001).

Отже, контроль АТ за допомогою валсартана призвело до достовірного зниження захворюваності і смертності в пацієнтів високого кардіоваскулярного ризику [1].

Чи є питання БРА-парадокса на сучасному етапі розвитку медицини?

У статті M. Strauss і A. Hall [2] була висунута концепція БРА-парадокса, яка полягає в тому, що немає доказів того, що БРА підвищують ризик розвитку ІМ, але немає і доказів того, що вони знижують ризик розвитку ІМ. Після чого проблема впливу БРА на частоту розвитку ІМ викликала широкомасштабні дискусії і обумовила появу великої кількості метааналізів. Вірогідно відомІМ на сьогодні є той факт, що БРА ефективно знижують артеріальний тиск (АТ) [3, 4, 5], поліпшують сімптоматику при серцевій недостатності (СН) [6,7], зменшують прогресування поразки нирок при цукровому діабеті [8,9,10], знижують частоту розвитку інсульту [3], нових випадків цукрового діабету [11] і пароксизмів фібриліяції передсердь [3, 4].

Ще в 2004 році по даному питанню були опубліковано два метааналіза. Так, по данІМ V.C. Lee і співавт. було доведено, що в пацієнтів із СН і високим ризиком виникнення ІМ приймання БРА сприяло зниженню смертності від усіх причин і госпіталізацій із приводу СН у порівнянні із плацебо. Крім того не було виявлено відмінностей між впливом БРА та ІАПФ на кінцеві крапки [12].

З іншої сторони в метааналізі G. Strippoli і співавторів були отримані результати, що при діабетичній нефропатії ІАПФ вірогідно зменшують загальну смертність (OR = 0,79; P = 0,04), у той час як не був виявлений вплив БРА на загальну смертність (OR = 0,99; P = 0,95) [13].

У той же час у вересні 2005 р. у журналі British Medical Journal були опубліковані результати метааналіза M. Mcdonald і співавт., який включав дані 19 досліджень [14]. Аналізувався вплив БРА на частоту розвитку ІМ у порівнянні із плацебо та ІАПФ. Не було виявлено достовірного впливу БРА на розвиток ІМ у порівнянні із плацебо (OR = 0,94; Р = 0,55) і в порівнянні з ІАПФ (OR = 1,01; P = 0,91).

У метааналізі P. Verdecchia і співавт. [15] і коментарі до нього M. Strauss і співавт. [16] не було виявлено достовірної різниці у впливі на розвиток ІМ між БРА та іАПФ (OR = 0,99; НД), БРА та плацебо (OR = 0,96; НД).

Автори роблять висновки, що дані проведеного метааналіза не підтверджують гіпотезу про те, що БРА мають який-небудь негативний вплив, необхідні результати.

В 2007 році були опубліковані результати дослідження, у якому аналізувалась частота виникнення гострого коронарного синдрому (ІМ і нестабільна стенокардія) в 1,4 млн. літніх пацієнтів (вік старше 65 років) на тлі приймання БРА та іАПФ протягом 2-х років. [17]. Стандартизований ризик госпіталізації із приводу гострого коронарного синдрому для пацієнтів, що вживали БРА, вірогідно не відрізнявся від тих, хто споживав іАПФ і навіть був на 11 % менше (OR = 0,89; CI 0,76-1,04).

При проведенні регресійного ретроспективного дослідження T. Delea і співавт. [18] виявилось, що пацієнти, що приймали валсартан, мали вірогідно менший ризик розвитку кардіоваскулярних і ниркових подій (OR = 0,70; P = 0,0015), чІМ пацієнти, що приймали метопролол. У порівнянні з лізиноприлом цей ризик був також меншІМ (OR = 0,89), однак недостовірно (Р = 0,198).

До речі, у дослідженні ONTАRGET [19] відзначалась відмінність по впливу на розвиток окремих кінцевих крапок, у тому числі і ІМ БРА та ІАПФ.

У липні 2008 року опубліковані результати аналізу G. Reboldi і співавт.

Згідно з його результатами, ризик розвитку ІМ на тлі БРА становить 1,01 (CI 0,96-1,07), ризик же розвитку інсульту на тлі застосування БРА склав 0,92 (CI 0,85-0,99), а це значить, що БРА вірогідно (Р = 0,036) у порівнянні з ІАПФ знижують ризик розвитку інсульту на 8 % [20] .

У метааналізі W. Elliott і S. Basu, у якому були включені дані обстеження 276 396 пацієнтів з АГ [21] не було отрІМано даних, що вказують на достовірний негативний вплив БРА на розвиток коронарних подій.

В іншому метааналізі було виявлено, що стосовно плацебо ризик розвитку ІМ на тлі приймання БРА склав 0,94 (CI 0,841-1,060) [22]. ТакІМ чином, з одного боку, накопичені в цей час дані не дозволяють говорити про те, що БРА збільшують частоту розвитку ІМ.

З іншої сторони у пацієнтів з АГ (особливо при наявності гіпертрофії лівого шлуночка, фібриляції передсердь) або з нефропатією та цукровІМ діабетом 2-го типу [23] можливо призначати БРА як препарати першої лінії. Завдяки своїм нейропротекторнІМ властивостям вони також можуть бути основою для первинної і вторинної профілактики інсульту.

Крім того, враховуючи дані останнього дослідження KYOTO Heart Study по впливу валсартана на захворюваність і смертність у пацієнтів з неконтрольованою АГ, можна говорити про те, що валсартан знижує ризик розвитку нестабільної стенокардії і інсульту.

ТакимІМ чином, сьогодні ми можемо відповістити на запитання про проблему БРА-парадокса даної проблеми не існує

Досвід використання БРА у пацієнт, що перенесли ІМ. 

Ефективність БРА у пацієнт, що перенесли ІМ, вивчались в двух дослідах - OPTIMAAL (Optimal Therapy in Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan) та VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial). Вперше порівнювали вплив каптопріла та лозартана на виживаніст хворих, що перенесли ІМ. У дослідженні взяли участь 5477 пацієнтів з ішемічною хворобою серця c клінічними проявами серцевої недостатності та/або ознаками систолічної дисфункції лівого шлуночка в гострій фазі ІМ, або недавній ІМ передньої стінки лівого шлуночка із зубцем Q, або повторний ІМ без ознак серцевої недостатності. Протягом перших 10 днів з моменту появи симптомів захворювання пацієнтам призначали лозартан у дозі 12,5-50 мг/добу або каптопріл 12,5-50 мг 3 рази в день. Спостерігали пацієнтів у середньому протягом 2,7 року.

Первинною кінцевою крапкою дослідження була загальна смертність, рівень якої був недостовірно вище в групі лозартана в порівнянні із групою каптопріла (18 і 16% відповідно). Серцево-судинна смертність також була вище в групі лозартана (15 і 13% відповідно). Достовірних відмінностей у здатності препаратів запобігати раптовій смерті та сповільнювати прогресування ХСН виявлено не було. Так званий аналіз non-inferiority ( тобто «препарат не гірше») показав, що лозартан виявляє менш виражений позитивний вплив, чим каптопріл, на всі кінцеві крапки, у тому числі на загальну смертність. Однак терапія лозартаном характеризувалась кращої переносимістю, високою прихильністю до неї пацієнтів зберігалась протягом більш тривалого періоду часу [24]. Дослідження OPTIMAAL не підтвердило доцільність призначення лозартана хворим, що перенесли ІМ.

У міжнародному багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому дослідженні VALIANT, проведеному в 3-х паралельних групах порівняння, навпаки, вдалось показати, що всі досліджувані атеросклеротичні події відбувались з подібною частотою в групах каптопріла та валсартана. Ефективність валсартана в зниженні частоти атеросклеротичних подій за результатами даного клінічного випробування була порівняна з такою іАПФ навіть у випадках, коли їх застосовували на додаток до базисної терапії, спрямованої на вторинну профілактику.

Чи дійсно эффективно і безпечно приймати валсартан пацієнтам, що перенесли ІМ із підйомом сегмента ST на фоні СН та/або систолічної дисфункції ЛШ: результати дослідження VALIANT?

VALIANT - одне з найбільших багатоцентрових досліджень, проведене в 931 центрі 24 країн миру. У ньому взяли участь пацієнти, що відповідали критеріям включення кожного із трьох базових досліджень — SAVE (Survival and Ventricular Enlargement), AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) або TRACE (Trandolapril Cardiac Evaluation). Усі вони були включені та рандомізовані в період між 12 год і 10 днями від початку гострого ІМ при наявності систолічної дисфункції лівого шлуночка, клінічних ознак серцевої недостатності або комбінації цих станів. Приймання іАПФ або БРА був припинений, щонайменше, за 12 год до включення. Хворі були рандомізовані в групи приймання каптопріла ( до 50 мг 3 р/добу), валсартана ( до 160 мг 2 р/добу) або комбінації цих двох препаратів (каптоприл до 50 мг 3 р/добу і валсартан 80 мг 2 р/добу). Тривалість спостереження склала в середньому 24,7 мес. Цільова доза препарату досягалась поетапно шляхом титрування; кожне наступне підвищення дози здійснювалось за рішенням дослідника з урахуванням стану пацієнта [25].

У результаті у всіх групах порівняння були отримані практично однакові показники смертності. Відносний ризик смерті з будь-якої причини в групі валсартана в порівнянні із групою каптоприла склав 1,0 (97,5% ДИ 0,9-1,11; р=0,98), у групі комбінованої терапії в порівнянні із групою каптоприла - 0,98 (97,5% ДИ від 0,89 до 1,09; р=0,73).

Частота вторинної кінцевої крапки, що включала випадки серцево-судинної смерті, повторного ІМ і госпіталізації у зв'язку із серцевою недостатністю, у всіх 3 групах також відрізнялась незначно. Деяка тенденція до зменшення кількості пацієнтів з ГІМ і інсультом була відзначена в групі комбінованої терапії, хоча відмінності не були статистично достовірною (мал.), а загальна кількість інсультів була невеликою (всього приблизно в 4% пацієнтів). Така ж тенденція спостерігалась в співвідношенні показників частоти госпіталізації із приводу ІМ і серцевої недостатності. Відмінностей між трьома групами лікування відносно загальної кількості епізодів стенокардії виявлено не було. Не відзначалось і статистично достовірної різниці між групами лікування по частоті проведення коронарних реваскуляризацій, яким піддалися після включення приблизно 25% пацієнтів [26,27,28].

За критерієм ефективності non-inferiority терапія валсартаном не уступала такий каптоприлом. Результати фінальних підрахунків дозволили укласти, що БРА не уступає каптоприлу - препарату з доведеною ефективністю - по впливу на загальну смертність і інші кінцеві крапки. Загалом, терапія валсартаном дозволяє знизити ризик смерті від будь-якої причини на 25% [27].

Результати, отримані в дослідження VALIANT, мають велике значення для клінічної практики. Фармакотерапевтичний арсенал препаратів для лікування пацієнтів, що перенесли ІМ поповнився ще одним високоефективним засобом – валсартаном. Важливо підкреслити, що мова іде більшою мірою про терапію пацієнтів з ГІМ в анамнезі, а не тільки про терапію гострого ІМ, оскільки дослідження VALIANT починалось в гострому періоді ІМ і тривало в середньому близько 2 років. Валсартан став першим БРА, серед показань до застосування якого вказується перенесений ІМ. В Україні валсартан існує за назвою Вальсакор (KRKA, Словенія). Початкова доза Вальсакора при гострому ІМ становить 20 мг 2 р/добу, а цільова - 160 мг 2 р/добу. Цільової дози слід досягати шляхом поетапного титрування, режим якого прямо визначає клінічний стан пацієнта. При гарній переносимості препарату необхідно прагнути до досягнення цільової дози, яка дозволяє забезпечити максимальне зниження смертності і серцево-судинної захворюваності. Для порівняння при артеріальній гіпертензії Вальсакор призначається по 80 мг 1 раз на добу, при необхідності титрується до 160 мг 1 раз у добу або комбінується з діуретиком.

Підводячи підсумок, слід зазначити, що РААС є однією з основних мішеней фармакотерапевтичного впливу при кардіоваскулярній патології, і БРА, що діють на рівні АТ 1-рецепторів, мають певні переваги перед іАПФ. У цей час виявляється усе більше нових показань до призначення БРА. На даний момент практично всі БРА довели свою ефективність при АГ, нефропатії.

Клінічні випробування VALIANT стало першим дослідженням, результат як підтвердили ефективність та безпеку застосування одного з БРА - валсартана - у пацієнтыв, що перенесли ІМ із підйомом сегмента ST на фоні серцевої недостатності та/або систолічної дисфункції лівого шлуночка.

Згідно з міжнародними рекомендаціями валсартан призначали пацієнтам, що перенесли ІМ, хворим із ХСН при непереносимості іАПФ. Якщо при виборі препарату для систематичного приймання керуватись критеріями доведеної ефективності та безпеки, то призначення Вальсакора таким пацієнтам представляється більш ніж доцільним.

Література.

1. http://www.escardio.org/congresses/esc-2009/congress-reports/pages/708001-708002-matsubara-ruschitzka.aspx

2. Strauss M., Hall A. Angiotensin Receptor Blockers May Increase Risk of Myocardial Infarction: Unraveling thttprb-miParadox//Circulation.-2006.-vol.114.-P.838-854.

3. Dahlofb.,Devereuxr.B.,Kjeldsens.E.etal.Cardiovascular morbidityandmortalityinthelosartaninterventionforendpoint reductioninhypertensionstudy(LIFE):arandomisedtrialagainst atenolol//Lancet.-2002.-vol.359.-P.995-1003.

4. Juliuss.,Kjeldsens.E.,Weberm.etal.Outcomesin hypertensivepatientsathighcardiovascularrisktreatedwwwh regimensbasedonvalsartanoramlodipine:thevaluerandomised trial//Lancet. - 2004. - Vol. 363. - P. 2022-2031.

5. Weber M.A., Julius S., Kjeldsen S.E. et al. Blood pressure dependent and independent effects of antihypertensive treatment on clinical events in the VALUE Trial // Lancet. - 2004. - Vol. 363. - P. 2049-2051.

6. Dalby A., Mcmurray J. VALIANT trial results support use of valsartan in acute myocardial infarction // Cardiovasc. Journal of South Africa. - 2003. - Re-publication 5 December 2. - P. 1-3 (www.cvjsa.co.za).

7. Demers C., Mcmurray J.J., Swedberg K. et al. Impact of candesartan on nonfatal myocardial infarction and cardiovascular death in patients with heart failure // JAMA. - 2005. - Vol. 294. - P. 1794-1798.

8. Brenner B., Cooper M., de Zeeuw D. et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 345. - P.861-869

9. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease // www.kdoqi.org.

10. Parving H., Lehnert H., Brochner-Mortensen J. et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 345. - P. 870-878.

11. The Task force members. Guidelines in diabetes, prediabetesand cardiovascular disease: full text // Eur. Heart J. doi:10.1093/ eurheartj/ehl261.

12. Lee V., Rhew D., Dylan M. et al. Meta-analysis: angiotensin A receptor blockers in chronic heart failure and high risk acute myocardial infarction // Ann. Intern. Med. - 2004. - Vol. 141. - P. 693-704.

13. Strippoli G.F., Craig M., Deeks J.J., Schena F.P., Craig J.C. Effects of angiotensin converting enzyme inhibitors andangiotensin II receptor antagonists on mortality and renal outcomes in diabetic nephropathy: systematic review // BMJ. - 2004 Oct 9. - Vol. 329. - P. 828.

14. Mcdonald M., Simpson S., Ezekowitz J. et al. Angiotensin receptor blockers and risk of myocardial infarction: systematic review // BMJ. - 2005. - Vol. 331. - P. 873-879.

15. Verdecchia P., Angeli F., Gattobigio R., Reboldi G.P. Do angiotensin II receptor blockers increase the risk of myocardial infarction? // Eur. Heart J. - 2005. - Vol. 26. - P. 2381-2386.

16. Strauss M., Lonn E., Verma S. Is the jury out? Class specific differences on coronary outcomes with Ace-inhibitors and Arbs: insight from meta-analysis and The Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration // European Heart Journal. - 2005. - Vol. 26. - P. 2351-2353.

17. Verma S., Mamdani M., Al-Omran M., Melo M., Rouleau L. Angiotensin receptor blockers vs. angiotensin converting enzyme inhibitors and acute coronary syndrome outcomes in elderly patients: a population-based cohort study (UMPIRE study results) // J. Am. Soc. Hypertens. - 2007. - Vol. 1. - P. 286-294.

18. Delea T., Taneja C., Moynahan A. et al. Valsartan versus lisino pril or extended-release metoprolol in preventing cardiovascular and renal events in patients with hypertension // American Journal of Health-System Pharmacy. - 2007. - Vol. 64. - P. 1187-1196.

19. The ONTARGET Investigators. Telmisartan, Ramipril, or Both in Patients at High Risk for Vascular Events // New Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358. - P. 1547-59.

20. Reboldi G., Angeli F., Cavallini C. et al. Comparison betweenangiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptorblockers on the risk of myocardial infarction, stroke and death: a meta-analysis // J. Hypertens. - 2008. - Vol. 26. - P. 1282-1289.

21. Elliott W., Basu S., Meyer P. Initial drugs for coronary heart disease prevention in hypertensive patients: network and Bayesianmeta-analysis of clinical trial data // J. Clin. Hypertension. - 2009. - Vol. 11. - P. A7.

22. Volpe M., Tocci G., Sciarretta et al. Angiotensin II receptor blockers and myocardial infarction: an updated analysis of randomized clinical trials // J. Hypertens. - 2009. - Vol. 27. - P. 941-946.

23. The Task force members. Guidelines in diabetes, prediabetes and cardiovascular disease: full text // Eur. Heart J. doi:10.1093/ eurheartj/ehl261.

24.Tsuyuki RT, Mcdonald MA//Circulation.-2006.-Vol.114-P.855-860

25.Casas JP et al //Lancet.-2005.-Vol.366.-P.2026-2033

26.Dickstein K., Kjekshus J. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan. Lancet 2002; 360: 752-760.

27.Pfeffer M.A., Mcmurray J., Leizorovicz A. et al. Valsartan in acute myocardial infarction trial (VALIANT): rationale and design. Am Heart J 2000; 140: 727-750.

28.Pfeffer M.A., Mcmurray J.J., Velazquez E.J. et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med 2003; 349: 1893-1906.

29.Mcmurray J., Solomon S., Pieper K., Reed S., Rouleau J., Velazquez E. et al. The Eff ect of Valsartan, Captopril, or Both on Atherosclerotic Events After Acute Myocardial Infarction An Analysis of the Valsartan in Acute Myocardial Infarction (VALIANT). J Am Coll Cardiol 2006; 47 (4).