Сравнительная оценка безопасности разных схем дезагрегантной терапии.

Селюк М.Н.¹,  Козачок Н.Н.¹, Ливинская О.Г.², Рудаков Н.И.²         

Украинская военно-медицинская академия ¹ Ирпенский военный госпиталь²

  Ключевые слова: кардиоваскулярные  заболевания,  распространенность, смертность, профилактика,  полокард, кардиомагнил, безопасность применения

  Резюме:

  Введение

  Необходимость длительного применения дезагрегантов   в качестве профилактики развития кардиоваскулярных осложнений уже давно стандартизирована в  ряде рекомендаций  лечения кардиовакулярной патологии. Сегодня большое внимание уделяется безопасности различных форм препаратов. 

  Учитывая  интерес к данной проблеме нами было произведено прямой сравнений   различных форм ацетилсалициловой кислоты (АСК)  -  АСК в  энтеросолюбильной оболочке и АСК+ гидроксид магния.

  Материалы и методы.

  Мы провели наблюдение за  48 пациентами с  ишемической болезнью сердца (ИБС: стабильной стенокардией), мужчины  в возрасте 45,2±1,8 лет, которым была назначена дезагрегантная терапия.  Пациенты обеих групп были сопоставимы по возрасту и по наличию сопутствующей патологии.

  В результате полученных данных, было установлено, что оба изучаемые препараты вызывают нежелательные реакции, которые клинически проявляются различными симптомами диспепсии  и изменением структуры слизистой оболочки желудка, выявляемые при  ФГДС.   Однако на фоне приема Полокарда, количество пациентов, предъявляющих  жалобы на   тошноту , изжогу  и боль в эпигастрии было меньше, чем  в группе больных, получавших Кардиомагнил.  При проведении фиброгастродуоденоскопии выявлено, что на фоне приема Кардиомагнила гиперемия слизистой оболочки желудка  отмечалась  у  48% пациентов, а  эрозии диагностированы  у 28% пациентов против 26% и 17,4%  соответственно в крупе  Полокарда.  Оказалось, что безопасность  препарата  в энтеросолюбильной оболочке  более выраженная, чем  безопасность АСК в  соединении   с гидроксидом  магния.

   Ключові слова: кардіоваскулярні захворювання, поширеність, смертність, профілактика, Полокард, Кардіомагніл, безпека застосування
   Резюме:
   Введення
  Необхідність тривалого застосування дезагрегантов в якості профілактики розвитку кардіоваскулярних ускладнень вже давно стандартизована в ряді рекомендацій лікування кардіовакулярной патології. Сьогодні велика увага приділяється безпеці різних форм препаратів.
  Враховуючи інтерес до даної проблеми нами було вироблено прямий порівнянь різних форм ацетилсаліцилової кислоти (АСК) - АСК в ентеросолюбільной оболонці і АСК + гідроксид магнію.
   Матеріали і методи.

  Ми провели спостереження за 48 пацієнтами з ішемічною хворобою серця (ІХС: стабільною стенокардією), чоловіки віком 45,2 ± 1,8 років, яким була призначена дезагрегантну терапія. Пацієнти обох груп були порівнянні за віком і по наявності супутньої патології.
  У результаті отриманих даних, було встановлено, що обидва досліджувані препарати викликають небажані реакції, які клінічно проявляються різними симптомами диспепсії і зміною структури слизової оболонки шлунка, які виявляються при ФГДС. Однак на тлі прийому Полокард, кількість пацієнтів, що пред'являють скарги на нудоту, печію і біль в епігастрії було менше, ніж у групі хворих, які отримували кардіомагніл. При проведенні фиброгастродуоденоскопии виявлено, що на тлі прийому Кардіомагнілу гіперемія слизової оболонки шлунка відзначалася у 48% пацієнтів, а ерозії діагностовані у 28% пацієнтів проти 26% і 17,4% відповідно в крупі Полокард. Виявилося, що безпека препарату в ентеросолюбільной оболонці більш виражена, ніж безпека АСК в з'єднанні з гідроксидом магнію.

  Keywords: cardiovascular disease prevalence, mortality, prevention, polokard, kardiomagnil, security applications
  Summary:
  introduction
  The need for long-term use as an antiplatelet prophylaxis of cardiovascular complications has long been standardized in the treatment of a number of recommendations kardiovakulyarnoy pathology. Today, much attention is paid to safety of different formulations.
Given the interest in this problem we have made ​​direct comparisons of different forms of acetylsalicylic acid (ASA) - enteric-coated aspirin and aspirin + magnesium hydroxide.
   Materials and methods.

  We have observed in 48 patients with ischemic heart disease (coronary artery disease: stable angina), men aged 45,2 ± 1,8 years, who was appointed to antiplatelet therapy. Patients in both groups were comparable in age and presence of comorbidities.
  As a result, the data obtained, it was found that both the studied drugs cause adverse reactions are clinically manifest symptoms of dyspepsia, and various changes in the structure of the gastric mucosa revealed by EGD. However, in patients receiving Polokarda, the number of patients complaining of nausea, heartburn and epigastric pain was less than in the group treated with Cardiomagnyl. In conducting fibrogastrocopy found that in patients receiving cardiomagnyl hyperemia of the gastric mucosa was observed in 48% of patients, and erosion were diagnosed in 28% of patients versus 26% and 17.4%, respectively, in the rump Polokarda. It was found that the safety of the drug in the enteric coated more pronounced than the safety ASA in conjunction with magnesium hydroxide.

 Актуальность   

  Кардиоваскулярные заболевания   являются одной  из основных причин  смерти и потери трудоспособности  населения практически всех стран мира.  В Украине,     также сердечно-сосудистые заболевания ( ССЗ)  занимают первое место  в структуре болезней, приводящих к смерти  и нетрудоспособности  населения.  По данным Министерства здравоохранения Украины, в 2010 году  удельный вес  ССЗ в структуре общей заболеваемости составил  30,63%, а смертность   - 66 , 6% .Наиболее  распространенной патологией в Украине является  ишемическая болезнь сердца (ИБС). За  последние 10 лет   в Украине наблюдается рост  данной нозологии, несмотря на  проводимые лечебно-профилактические меры. [1,2,3].  По данным официальной статистики в Украине в 2010 г, зарегистрировано 8 843 165 больных с ИБС, а смертность от этого заболевания составила 687,3 на 100 тыс. населения [1].  

  Столь большая распространенность  данной нозологии требует особого внимания как врачей, так и исследователей.   В Украине существуют стандарты курации  пациентов с  ИБС,  в  которые  включены  основные  принципы диагностики и лечения,  основанные на  базе доказательной медицины. Согласно данным рекомендациям, лечение производится с учетом не только улучшения симптоматики, но  главное  с учетом прогноза течения  заболевания.   Лекарственные средства, влияющие на  ход болезни,  относятся к препаратам первой линии. На сегодня известно только четыре группы препаратов, которые влияют на течение  ишемической болезни сердца (ИБС).  К ним относятся  антитромбоцитарные препараты (ацетилсалициловая кислота (АСК), статины, блокаторы бета-адренорецепторов (ББ) , и ингибиторы  ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ).  Второй очень важные вопрос, с которым сталкиваются врачи – это развитие  нежелательных реакций  (НР) при применении различных   лекарственных средств (ЛС). Особенно остро   проблема безопасности проводимой  терапии стоит при лечении кардиовакулярнох заболеваний, так как  применение практически всех препаратов  длительное, порой  постоянное, и только дозы ЛС могут изменяться.  Краеугольным камнем является применение антитромбоцитарных препаратов,  длительный прием  которых сопряжен с  развитием некоторых  НР. Но, учитывая их огромную роль  в профилактике развития грозных осложнений, необходимость назначения данного класса препаратов не вызывает сомнения.  Их эффективность, как в первичной, так и во вторичной профилактике   доказана  в ряде исследованиях. 

  Данные крупнейшего мета-анализа рандомизированных клинических исследований Antithrombotic Trialists' Collaboration (2002 г.),  в которых принимали участие 135 тысяч  пациентов с высоким риском развития   кардиоваскулярных осложнений, показали, что назначение ацетилсалициловой кислоты ( АСК)  позволяет снизить риск развития серьезных сердечно-сосудистых событий (нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) + нефатальный инсульт + смертность от сердечно-сосудистых заболеваний) примерно на 25%.

  В 2006 году J. Berger совместно с коллегами  провели метаанализ 6  рандомизированных исследований, в которых изучалась эффективность АСК у 9853 больных со стабильными формами сердечно-сосудистых заболеваний, и у пациентов, перенесших инфарктом миокарда, или инсульт/транзиторную ишемическую  атаку. Применение  АСК у данной категории пациентов  снизило риск  нефатального инфаркта миокарда — на 26 %, инсульта — на 25 % и смерти от любых причин — на 13 %. [4]

   Еще один  метаанализ Antithrombotic Trialist's Collaboration (7 рандомизированных исследований, в которых принимали участие около 3 тысячи пациентов со стабильной стенокардией)  продемонстрировал, что назначение АСК сопровождается  снижением риска  развития  сердечно-сосудистых событий таких как: ИМ + инсульт + сердечно-сосудистая смертность на 33%. Назначение АСК в течение длительного времени после перенесенного ИМ снижает частоту нефатального инсульта на 42%, смертность на 31%, частоту повторного нефатального ИМ  на 31%.  На основании полученных данных, был сделан вывод,  что все пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе должны получать АСК в дозе 75-150 мг/сут.  Также, согласно  анализу результатов 4 рандомизированных  исследований  (Antithrombotic Trialists' Collaboration),  назначение АСК пациентам с  фибрилляцией предсердий  приводило к снижению риска серьезных сердечно-сосудистых событий (нефатальный ИМ + нефатальный инсульт + смертность от сердечно-сосудистых причин) на 24%  [5]

  В 2009 г. завершен очередной этап работы  Antithrombotic Trialists’ Collaboration по изучению эффективности и безопасности  АСК в впервичной и вторичной профилактике  сердечно-сосудистых осложнений [5] ,  в котором были проанализированы данные  исследований 17 тыс. больных  высокого риска. Прием АСК приводил к абсолютному снижению риска сосудистых осложнений(6.7% на фоне АСК и 8.2% без за год наблюдения, р<0.0001), включая все инсульты и коронарные события.

  Так, назначение АСК позволяет предотвратить 5 нефатальных инсультов на каждые 1000 леченых пациентов, а также 18 повторных нефатальных ИМ, 14 смертей от сердечно-сосудистых причин. [6]

  А назначение АСК  пациентам с нестабильной стенокардией сопровождается высокодостоверным (p<0,0001) снижением риска серьезных сердечно-сосудистых осложнений на 46% (метаанализ Antithrombotic Trialists’ Collaboration). В метаанализ включены результаты 12 рандомизированных исследований, в которых принимали участие более 5 тысяч пациентов с нестабильной стенокардией.

  Очень интересные данные были получены при изучении эффективности АСК у пациентов после  проведения коронарной ангиопластики.   У больных, получавших АСК, риска серьезных сердечно-сосудистых осложнений  снизился на 53%. (p<0,0001)  Antithrombotic Trialists’ Collaboration (2002).

  В метаанализе Antithrombotic Trialists’ Collaboration, в который были включены данные 7 исследований (около 1600 пациентов), снижение риска у больных после операций на клапанах сердца на фоне применения АСК составило 45%

   В исследования HOT, (18 790 пациентов с  артериальной гиперетензией)  применение  АСК в дозе 75 мг   снизило частоту возникновения сердечно-сосудистых событий на 15%, а частоту развития инфаркта миокарда — на 36%.[7]

   В Swedish Aspirin Low-Dose Trial  малые дозы АСК ( 75 мг/сут), применяемые  у больных, перенесших некардиоэмболический инсульт и транзиторную ишемическую атаку  (1360 пациентов)  привело к снижению риска развития инсульта и смерти от любых причин на 18 % (р < 0,02).      Целесообразность  длительного применения малых доз АСК доказана в большом количестве исследований.

   В 2011 году  группа Европейских ученых представила результаты последствий прекращения лечения ацетилсалициловой кислотой. В исследование были включены пациенты в возрасте 50–84 лет, которые получали лечение ацетилсалициловой кислотой в дозе 75–300 мг/день для профилактики вторичных сердечно-сосудистых осложнений. После прекращения терапии за пациентами наблюдали в среднем 3,2 года и фиксировали все случаи нефатального инфаркта миокарда или смерти от ишемической болезни сердца.

   В результате исследования было обнаружено, что через 31–180 дней после прекращения приема ацетилсалициловой кислоты  достоверно увеличивался комбинированный риск развития нефатального инфаркта миокарда и смерти от ишемической болезни сердца (относительный риск (ОР) 1,43; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,12–1,84) и изолированный риск развития нефатального инфаркта миокарда (ОР 1,63; 95% ДИ 1,23–2,14). Было подсчитано, что после прекращения терапии на каждую 1000 пациентов в течение 1 года приходилось примерно на 4 нефатальных инфаркта миокарда больше по сравнению с пациентами, которые продолжали терапию.[8]

  Таким образом, назначение низких (75–150 мг) доз ацетилсалициловой кислоты, при отсутствии противопоказаний, рассматривается в настоящее время как обязательная составляющая лечения пациентов с кардиоваскуляными заболевания. 

   Но вопрос безопасности применения любого препарата, столь же важен, как  и вопрос эффективности.  Частота побочных эффектов  имеет прямую корреляцию с  дозой препарата. Долгое время   изучали возможность  использования  более низких доз  АСК. Оказалось, что  более низкие дозы АСК являются высокоэффективными. Согласно данных мета–анализа Antithrombotic Trialists Collaboration, снижение риска сердечно–сосудистых осложнений  при приеме ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах 500–1500 мг составило 19%, в средних дозах 160–325 мг – 26%, а в низких дозах 75–150 мг – 32%.

  Но все же, даже  низкие дозы АСК  приводят к ряду побочных эффектов, требующих внимания врачей.  Наибольшую опасность представляют церебральные (геморрагический инсульт или внутричерепные кровоизлияния) и желудочно-кишечные кровотечения, однако данные осложнения достаточно редки (менее 1%). [9]

  Одними из наиболее  распространенных  осложнений   являются  поражения  желудочно-кишечного тракта ( эрозивно-язвенные поражения ЖКТ и диспептические симптомы).  Эти осложнения обусловлены   угнетением функции простагландинов, в результате чего уменьшается секреция слизи и бикарбонатов, ухудшается кровоток в слизистой оболочке желудка и снижается пролиферация  эпителиоцитов. Снижение синтеза простагландинов –  основная, но не единственная причина гастропатии.  Как дополнительные факторы риска возникновения осложнений со стороны ЖКТ  рассматривают  активизацию перекисного окисления липидов и индукцию апоптоза эпителиоцитов.  На сегодня клиницисты выделяют  ряд состояний,  которые и являются предикторами  поражения СОЖ.

  К факторам риска  возникновения  гастропатий относят:

• Возраст > 60 лет
• Язвенная болезнь в анамнезе
•  Одновременный прием нескольких НПВС
• Совместное применение с  глюкортикоидами
• Сочетание с антикоагулянтами
• Длительный прием  НПВС
• Наличие Helicobacter  pylori  (Нр)
• Диспепсия при приеме НПВС в анамнезе
• выраженная почечная и/или печеночная недостаточность
• повышенная чувствительность к НПВП;
• тяжелая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации

  Учитывая  высокую клиническую значимость АСК , частоту ее применения , разрабатываются схемы  лечения, уменьшающие  количество побочных эффектов. Так,  Американский союз гастроэнтерологов (American College of Gastroenterology) в 2009 году издал специальное руководство по предотвращению  гастропатии, вызванной применением нестероидных противовоспалительных средств ( НПВС).

  Пациенты были распределены на группы по степени риска токсического воздействия НПВС на желудочно-кишечный тракт.

1. Пациенты, с высоким риском развития гастропатий: больные, у которых в анамнезе была осложненная язвенная болезнь или имеется несколько (две и более) из приведенных факторов риска.
2. Пациенты, с умеренным риском развития гастропатий: больные, у которых в анамнезе была неосложненная язвенная болезнь, возраст старше 65 лет, большие дозы принимаемых НПВС, а также одновременный прием ацетилсалициловой кислоты вместе с кортикостероидами или антикоагулянтами.
3. Пациенты, с низким риском развития гастропатий: это пациенты, у которых на момент приема НПВС отсутствуют все вышеперечисленные факторы риска.

  Назначение АСК считается оправданным, когда  очень  тщательно взвешены риск и польза. При высокой степени риска возникновения осложнений  препарат следует отменить. Но это бывает крайне редко. Если риск менее выражен для нивелирования   нежелательных реакций  в дополнение к АСК назначают  блокаторы протоновой помпы.

  Очень важен вопрос роли H. pylori  в потенцировании кровотечений и  желудочно-кишечных кровотечений при приеме АСК. Это объясняется тем,  что и  H. pylori  и прием любых  НПВС  являются двумя разными факторами риска повреждения гастродуоденальной слизистой оболочки.

  О необходимости проведения эрадикационной терапии H. pylori при приеме АСК говорится в Маастрихтском консенсусе-III. Основное положение  данного вопроса:

   При необходимости длительного приема АСК и при наличии кровотечения в анамнезе следует проводить тест для определения инфекции H. pylori и при положительном результате назначать антигеликобактерное лечение.  Но все же, и сегодня вопрос о безопасности длительного применения АСК  остается  актуальным, хотя и решается не первое десятилетие.

   Одним из ключевых факторов решения проблемы  снижения побочных эффектов явилась разработка быстрорастворимых форм препарата в энтеросолюбильной оболочке, что  в значительной мере снижает вероятность развития серьезных побочных реакций в пищеварительном тракте. Вторым направлением явилось  соединение  ацетилсалициловой кислоты с гидроокисью магния . Основанием для этого явилось, что  гидроокисью магния как  невсасывающийся антацид адсорбирует соляную кислоту и снижает протеолитическую активность желудочного сока . Результаты ряда исследований доказали, что гидроокись магния не оказывает влияния на всасываемость  собственно  АСК.  Таким образом, достигается эффективность  и безопасность препарата. Но,  врачу не обходимо помнить, что длительный прием  магний содержащих молекул  может  усиливать двигательную функцию кишечника, или  быть причиной брадикардии.   На сегодня оба подхода к уменьшению  риска возникновения гастропатий  широко   используются в клинической практике.  Несмотря на столь длительное применение  АСК в энтеросолюбильной оболочке и в комбинации  с гидроокисью магния,  еще мало работ, посвященных прямому сравнению безопасности этих двух форм АСК.

  Цель.

  Учитывая  интерес к данной проблеме нами было произведено прямой сравнений  Полокардат( АСК энтеросолюбильной оболочке) и Кардиомагнила  ( АСК+ гидроксид магния).

  Материалы и методы.

  Нами обследовано  48 пациентов с  ишемической болезнью сердца (ИБС: стабильной стенокардией), мужчины  в возрасте 45,2±1,8 лет, которым была назначена дезагрегантная терапия.   Препаратами выбора были  Полокард  (1 группа -23 пациента) и Кардиомагнил ( 2 группа - 25 человек).  Пациенты обеих групп были сопоставимы по возрасту и по наличию сопутствующей патологии. Больные, имеющие  жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта в исследование не включались.  До включения в исследования и на протяжении всего  периода наблюдения пациенты не принимали   нестероидные противовоспалительные препараты  или глюкокортикоиды.  Назначение дезагрегантной терапии было первично при  назначении терапии.   

  Результаты

  При первичном осмотре и через 4 недели прима препаратов  обращали внимание на  наличие жалоб со стороны ЖКТ и отсутствие каких-либо симптомов при пальпации живота.   Обязательно   вначале лечения и через четыре недели всем пациентам производили ФГДС. В исследования включали пациентов, у который при  первичной ФГДС   слизистая желудка и ДПК была бледно-розовая, перистальтика по всем стенкам  была  равномерной, луковица ДПК  не изменена и отсутствовали рефлюксы.

  После четырехнедельного курса терапии пациенты были осмотрены терапевтом ,и была произведена ФГДС. При наличии болевого симптома в эпигастрии  его оценивали по бальной шкале 0-1-2-3, ( 0 – отсутствие болевого симптома,   1 боль слабо выраженная, 2 боль средней интенсивности,  3 сильная боль.)

  При повторном осмотре через 4 недели диспептический синдром  отмечался у 10 пациентов (43,4%), принимавших Полокард и  у 14 больных (56%), которым был назначен Кардиомагнил.  Структура диспептического синдрома представлена в таблице №1

  Таблица1 Диспептические явления на фоне различной дезагрегантной терапии

  Интенсивность болевого синдрома после 4 недельного курса терапии  была различна в  группах.  (Рис.1)

   Рис 1 Интенсивность болевого синдрома

  Так, при приеме кардиомагнила  на сильную боль предъявляли жалобы  5 пациентов (20%), боль средней интенсивности возникла  у 1 больного (4%) и 1 больного (4%) беспокоила  выраженная боль во время повторного осмотра. На фоне лечения Полокардом  - боль слабой интенсивности отмечалась   у  4 пациентов (17,4%), и у 1 больного (4,3%)  беспокоила боль средней интенсивности. Жалоб на выраженный болевой синдром за весь период наблюдения   в группе Полокарда не  было.

   При проведении фиброгастродуоденоскопии (ФГДС)  гиперемию слизистой оболочки желудка было выявлено  у 6 (26%)  больны на фоне лечения Полокардом и у 12 пациентов. (48%) – получавших в качестве дезагрегантной терапии Кардиомагнил. Эрозии были диагностированы у   4 пациентов (17,4%) , принимавших Полокард  и у 7 пациентов (28%), получавших  Кардиомагнил.(Рис 2)

   Рис 2 Эрозии, выявленные при ФГДС

  Обсуждение.

  Изучив  безопасность 4 недельного курса  различных дезагрегантов  Полокардат ( АСК энтеросолюбильной оболочке) и Кардиомагнила  ( АСК+ гидроксид магния), были сделаны выводы: что оба препарата вызывают нежелательные реакции, которые клинически проявляются различными симптомами диспепсии  и изменением структуры слизистой оболочки желудка, выявляемые при  ФГДС.   Однако на фоне приема Полокарда, количество пациентов, предъявляющих  жалобы на   тошноту , изжогу  и боль в эпигастрии было меньше, чем  в группе больных, получавших Кардиомагнил. Более того  степень выраженности болевого синдрома  была большей при приеме Кардиомагнила. Клинические данные подтверждены результатами ФГДС. Так, на фоне приема Кардиомагнила гиперемия слизистой оболочки желудка была выявлена  48% пациентов, а  эрозии диагностированы  у 28% пациентов против 26% и 17,4%  соответственно в крупе  Полокарда.  Очевидно, соединение  активного вещества с гидроксидом  магния  не достигает   безопасности препарата  в энтеросолюбильной оболочке.

  Выводы

  Длительное применение ацетилсалициловой кислоты в энтеросолюбильной оболочке (Полокард) вызывало меньшее число гастропатий чем, применение комбинации АСК с гидроксидом  магния  (Кардимагнил).  Следовательно, Полокард является препаратом первого выбора при применении   у пациентов с кардиоваскулярной патологией.

  Литература

1. Горбась И.М.  Ішемічна хвороба серця: епідеміологія і статистика //  Здоров'я України.- № 14/1.- 2009.-с. 34-35
2.   Горбась М.М  Епідеміологічна ситуація щодо серцево-судинних захворювань в Україні: 30-річне моніторування .// Практическая ангіологія № 7-8 (46).-  2011.  м. Київ
3. Коваленка В.М., Корнацького В.М  Регіональні особливості рівня здоровя народу України. Аналітично-статистичний посібник.  . – Київ, 2011 – с. 45
4. Berger J. Low-dose aspirin in patients with stable cardiovascular disease: a meta-analysis / J. Berger, D. Brown, R. Becker // Am. J. Med. — 2006. — Vol. 121, № 1. — Р. 43-49.
5. Antithrombotic Trialists’ Collaboration: Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high-risk patients // B.M. J. — 2002. — Vol. 324. — Р. 71-86
6. Baigent C, Blackwell L, Collins R et al. Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomized trials. Lancet 2009; 373 (9678): 1849-60.
7.  Jonsson B., Hansson L., Stalhammar N.O. Health economics in the Hypertension Optimal Treatment (HOT) study: costs and cost–effectiveness of intensive blood pressure lowering and low–dose aspirin in patients with hypertension // J. Intern. Med. – 2003. – Vol. 253. – P. 472–480.
8.  Discontinuation of low dose aspirin and risk of myocardial infarction: case-control study in UK primary care / Rodrнguez L.A., Cea-Soriano L., Martнn-Merino E., Johansson S. // BMJ. — 2011. — V. 343, № d 4094. — doi: 10.1136/bmj.d4094.
9. Лагута П.С.,.Панченко Е.П Применение Аспирина у кардиологических больных Consilium Medicus  № 15  2007