Статья № 93. Долженко М.М.
Відомо, що фізіологічна роль тромбоутворення полягає в інактивації локальних дефектів цілісності тканин, внаслідок чого, створення системної гіпокоагуляції може супроводжуватися геморрагічними ускладненнями, особливо у пацієнтів з наявністю потенційних джерел кровотеч. З погляду доказової медицини сучасна антитромботична терапія в ряді клінічних ситуацій повинна складатися з комбінації декількох антитромботичних препаратів, що підвищує небезпеку кровотеч. Визнання атеротромбоза основою патогенезу більшості серцево-судинних захворювань, сприяло розвитку антитромботичної терапії і появі нових препаратів. Сучасні антитромботичні препарати впливають на процес згортання крові, пригнічуючи функцію тромбоцитів і каскад коагуляції, а також здатні руйнувати тромби, що сформувалися, і відновлювати прохідність артерій.
Антикоагулянтна терапія. Який механізм?
До антикоагулянтів відносять препарати, які пригнічують каскад коагуляції, що в остаточному підсумку призводить до зменшення утворення або інактивації ключового ферменту згортання крові – тромбіну. Тромбін є багатофункціональним ферментом і, крім перетворення фібриногену у фібрин, наймогутніший індуктор агрегації тромбоцитів, підсилює сигнал, що стимулює власне утворення. Тромбін також бере участь у процесах загоєння тканин і здатний регулювати систему фібриноліза.
Існують ін'єкційні форми антитромбінів, які представлені нефракціонованим гепарином (НФГ), низькомолекулярними гепаринами (НМГ), пентасахаридами і бівалірудином. (мал 1). Для здійснення антикоагулянтної функції гепаринам і пентасахаридам необхідний кофактор – антитромбін III, тому їх ще називають непрямими інгібіторами тромбіну. Бівалірудин є прямим інгібіторам тромбіну, тому що безпосередньо інгібує тромбін, блокуючи його активний центр.
Із таблетованих антикоагулянтів на Україні є антагоністи вітаміну Д, що традиційно називаються в нашій країні непрямими антикоагулянтами, пригнічують утворення в печінці чотирьох вітамін-Д-залежних білків. Ці препарати на сьогоднішній день є єдиними таблетованими антикоагулянтами, що продемонстрували свою ефективність із погляду медицини доказів.
Яка роль антикоагулянтів при гострому коронарному синдромі без підйому сегмента ST?
Ефективність ін'єкційних форм антикоагулянтів доведена при всіх формах гострого коронарного синдрому (ГКС) і венозних тромбозах. Гепарини і бівалірудин необхідні також при проведенні коронароангіографії (КАГ) і черезшкіряних коронарних втручань (ЧКВ), а також для антикоагулянтної підтримки при кардіоверсії у хворих з фібриляцією передсердь (ФП).
Ефективність антагоністів вітаміну Д доведена при тривалому лікуванні хворих, що пережили епізод тромбозу глибоких вен і/або тромбоемболії легеневої артерії, а також для профілактики інсульту і системних емболій при ФП і у пацієнтів зі штучними клапанами серця.
У цей час немає сумнівів у необхідності призначення антитромбінів хворим на ГКС без підйому ST, а саме: НФГ, еноксапарин, а також фондапаринукс і бівалірудин.
У чому полягає проблема геморагій при призначенні антикоагулянтної терапії?
Як уже згадувалося, основною проблемою, з якою зустрічається лікар при призначенні антикоагулянтів, є геморагічні ускладнення (рис 2). Клінічні дослідження останніх років по вивченню ефективності різних антикоагулянтів і дані міжнародних регістрів, що включали хворих на ГКС, переконливо продемонстрували, що геморагічні ускладнення антикоагулянтної терапії негативно позначаються на наслідках ГКС.
Ризик кровотеч зростає із збільшенням доз і тривалості лікування, при комбінуванні декількох антітромботичних препаратів, зміні антикоагулянтів, у хворих літнього віку, при порушенні функції нирок, малій масі тіла, у хворих жіночої статі, при зниженому рівні гемоглобіну і інвазивних втручаннях.
У хворих з високим ризиком кровотеч слід віддавати перевагу препаратам із мінімальним ризиком геморагічних ускладнень. Експерти ЕSC вважають, що виникнення серйозних кровотеч вимагає припинення лікування навіть за умови адекватно контрольованого гемостазу. Малі кровотечі в більшості випадків не вимагають припинення лікування антикоагулянтами. Відомо, що переливання крові погіршує наслідки ГКС, тому питання про його призначення розглядається індивідуально. Експерти ЕSC рекомендують уникати переливання крові у хворих із стабільними показниками гемодинаміки, за умови, що значення гематокріта перевищують 25%, а гемоглобіну – 8 г/л.
Як впливає стан нирок на розвиток ускладнень антикоагулянтної терапії?
Відомо, що результати рандомізованих контрольованих досліджень із антикоагулянтами вказують, що до 23% хворих на ГКС, включених у дослідження, мали істотні порушення функції нирок (кліренс креатиніна менше 60 мол/хв). За даними міжнародних регістрів GRACE і CRUSADE, частка хворих на ГКС із кліренсом креатиніна 60 мол/хв і менше ще більше і становить36–44%.
Аналіз наслідків хворих на ГКС, включених у регістр GRACE, залежно від функції нирок показав, що частота смерті і серйозних кровотеч перебуває в прямій залежності від зниження функції нирок (і найбільшою мірою виражена у пацієнтів із кліренсом креатиніна менше 30 ммол/хв.
Інформація про кліренс креатиніна важлива не тільки з позиції оцінки прогнозу хворого на ГКС, але і для вибору оптимального антикоагулянту. НМГ і фондапаринукс виводяться з організму нирками, тому у хворих з нирковою недостатністю при використанні цих антикоагулянтів ризик кровотеч підвищується.
Дослідження OASIS-5, метою якого було порівняння фондапаринукса і еноксапарин у хворих з ГКС без підйому ST, ще раз продемонструвало залежність між частотою кровотеч у період лікування антикоагулянтами і смертністю за 30 днів спостереження. Фондапаринукс мав переваги перед еноксапарином відносно частоти кровотеч, що надалі позначилося на частоті несприятливих наслідків. Цікаві результати дослідження Fox і співавт. ( 2007 р.), що зрівняли різницю в частоті, і смерті в групах еноксапарин і фондапаринукса залежно від величини кліренсу креатиніна. Аналізу були піддано 19 979 хворих з ГКС, включених у дослідження OASIS-5, із відомою швидкістю клубочковой фільтрації (ШКФ). Виявилося, що тільки 25% включених хворих з ГКС мали нормальну ШКФ (>86 мол/хв/1,73 м2), а в 50% хворих ШКФ<71 мол/хв/1,73 м2. Частота кровотеч наростала із зниженням ШКФ в обох групах, але в групі фондапаринукса вона була вірогідно менше незалежно від ШКФ. Проте переваги в частоті кровотеч у групі фондапаринукса позначилися на показниках смертності лише у хворих з мінімальної ШКФ (<58 мол/хв/1,73 м2).
Потрібне зниження дози еноксапарин у хворих із кліренсом креатиніна 30 мол/хв, а також і у пацієнтів з II стадією ниркової недостатності. Дослідження VALIDE, метою якого є підтвердження гіпотези про те, що зниження добової дози еноксапарина на 25% у хворих із кліренсом креатиніна 30–50 ммол/хв., забезпечить стабільну анти-Xа фактор активність. Передбачається, що вона буде біоеквівалентна активності, що спостерігалась у пацієнтів з нормальною функцією нирок, що одержують еноксапарин у стандартному дозуванні 1 мг/кг кожні 12 ч.
Отримані результати про зв'язок порушень функції нирок із частотою кровотеч і наслідками у хворих з ГКС без підйому ST знайшли відображення в рекомендаціях ESC, у яких зазначено, що кліренс креатиніна або ШКФ повинні бути досліджені у кожного хворого. Особливу увагу слід звертати на граничні значення креатиніна тому, що вони часто асоціюються зі значимим зниженням кліренсу і ШКФ, особливо у літніх пацієнтів, жінок, а також у хворих з невеликою масою тіла.
Хворі із хронічними захворюваннями нирок при відсутності протипоказань повинні лікуватися аналогічно іншим пацієнтам. Дозування антикоагулянтів у хворих з нирковою недостатністю слід ретельно контролювати. З метою підвищення безпеки лікування у хворих із кліренсом креатиніна менше 30 мол/хв або ШКФ<30 мол/хв/1,73 м2 у якості антикоагулянту рекомендований звичайний НФГ під контролем активованого часткового тромбопластинового часу.
У 2007 р. вперше експерти звернули увагу на високий ризик ішемічних подій у хворих із захворюваннями нирок і кліренсом креатиніна меншого за 60 мол/хв. Подібним пацієнтів рекомендоване виконання ангіографії для розв'язання питання про реваскулярізацію, при цьому звертається особлива увага на використання відомих заходів щодо зниження нефротоксичної дії контрастної речовини.
Для лікування хворих з ГКС без підйому ST у великих дослідженнях показана користь від наступних антикоагулянтів: внутрішньовенної інфузії НФГ, підшкірних ін'єкцій трьох НМГ: еноксапарин, дальтепарина і фраксіпарина, а також пентасахарида – фондапаринукса. Є також докази користі від застосування внутрішньовенної інфузії прямого інгібітору тромбіну – бівалірудіна.
Який антикоагулянт вибрати і у якому випадку?
Визначальним у виборі антикоагулянту є баланс між ризиком ішемічних епізодів і кровотеч. Крім того, вибір антикоагулянту залежить від стратегії лікування («термінова» інвазивна, «рання» інвазивна або консервативна), у свою чергу стратегію лікування визначає ризик кардіоваскулярних ускладнень пацієнта.
Консервативна стратегія використовується у хворих з низьким ризиком, при відсутності рецидивів стенокардії, серцевої недостатності, без змін на ЕКГ і підвищення тропоніна. Застосування еноксапарин схвалене експертами у пацієнтів з низьким ризиком кровотеч. Можливо використовувати фондапаринукс.
Термінова інвазивна стратегія передбачає проведення КАГ або ЧКВ протягом перших 90 хвилин у хворих з високим ризиком розвитку оклюзії коронарної артерії. До хворих високого ризику відносять пацієнтів з рефрактерною стенокардією, що розвиваються дрібно вогнищевим інфарктом міокарда, рецидивуючою стенокардією, наявністю депресій сегмента ST або (-) зубцями T на ЕКГ, ознаками серцевої недостатності, кардіогенного шоку, загрозливими для життя аритміями. При даній стратегії можливе використання трьох антитромбінів: НФГ, еноксапарин і бівалірудіна. Слід зазначити, що у хворих, що вимагають ургентного інвазивного лікування, починати терапію з фондапаринукса не рекомендується. У дослідженнях OASIS-5 і OASIS-6 і їх метааналізі було показано, що виконання КАГ і ЧКВ на тлі фондапаринукса в порівнянні з еноксапарином супроводжується більш частим тромбозом катетерів, причому навіть додаткове введення гепарину під час процедури повністю цю проблему не розв'язало. Через ризик тромбозу катетера фондапаринукс не варто використовувати в якості єдиного антикоагулянту при черезшкірних коронарних втручаннях.
Рання інвазивна стратегія передбачає проведення КАГ/ЧКВ протягом перших 3 діб у пацієнтів середнього і високого ризику. Цю групу пацієнтів становлять хворі, що мають підвищення тропоніна, динаміку сегмента ST або зубця T на ЕКГ, цукровий діабет, зниження ШКФ<60 мол/хв/1,73 м2, зниження фракції викиду менше 40%, ранню постінфарктну стенокардію, інфаркт міокарда, ЧКВ або аортокоронарне шунтування в анамнезі. У таких пацієнтів експертами ЕSC/ACC/AHA рекомендовані фондапаринукс, еноксапарин і НФГ.
Чи варто змінювати антитромбіновий препарат у хворих високого ризику?
Одним з результатів дослідження SYNERGY, у якому порівнювали ефективність і безпеку НФГ і еноксапарин при ЧКВ у хворих високого ризику, виявлені більш часті смерть і інфаркт міокарда, а також потреба в переливанні крові у пацієнтів зі зміною антикоагулянту в процесі лікування. Це дозволило авторам зробити висновок про те, що заміна антикоагулянту у хворих високого ризику, що мали агресивну тактику лікування, не приносить користі, а збільшує ризик кровотеч.
У рекомендаціях ЕSC по веденню хворих з ГКС без підйому сегмента ST (2007) була визначена позиція про те, що під час проведення ЧКВ повинен бути продовжений той антикоагулянт, лікування яким було вже розпочате. Це може бути НФГ, еноксапарин або бівалірудін. У випадку початої терапії фондапаринуксом при ЧКВ додатково вводиться болюс НФГ у дозі 50–100 ОД на 1 кг маси тіла для профілактики тромбозу катетера. Після ЧКВ антикоагулянти повинні бути припинені протягом 24 ч. У випадку застосування консервативної стратегії лікування можливе продовження лікування фондапаринуксом або еноксапарином аж до виписки, але не більш 8 діб.
Антикоагулянтна терапія у хворих з ГКС та підйомом сегмента ST.
Відомо, що раніше гепарин входив тільки до схеми введення тканинних активаторів плазміногена (альтеплаза, ретеплаза і тенектоплаза) і був рекомендований із профілактичною метою у хворих з високим ризиком системних емболій ( при великому передньому інфаркті, ФП, тромбоемболіях в анамнезі, тромбозі лівого шлуночка, кардіогенном шоку, а також для профілактики венозних тромбозів у малорухомих хворих, що і довгостроково перебувають на ліжковому режимі). Результати дослідження EXTRACT TIMI 25 дозволили розширити показання до застосування гепаринів. У дослідження включено більше 20 тис. хворих у перші 6 год інфаркту міокарда, усі пацієнти одержали аспірин і один із чотирьох схвалених тромболітиків: стрептокіназу, альтеплазу, ретеплазу або тенектеплазу – і були рандомізовані в групи еноксапарин і НФГ. Гепарин вводили за схемою: болюс 60 ОД/кг плюс інфузія в дозі 12 ОД/кг/год. Схема призначення еноксапарин складалась із болюса в 30 мг із наступними підшкірними ін'єкціями в дозі 1 мг/кг кожні 12 год. У цьому дослідженні були зроблені два виправлення в дозі еноксапарин, доцільність яких вже обговорювалася: в осіб старше 75 років виключили болюс і знизили разову дозу до 0,75 мг/кг. Друге виправлення полягало в одноразовому введенні еноксапарин у пацієнтів із кліренсом креатиніна меншого за 30 мол/хв. Інфузія НФГ тривала не менш 48 год, а тривалість терапії еноксапарином тривала аж до виписки хворого, максимум до 8 днів.
Результати дослідження переконливо продемонстрували переваги еноксапарин, зниження відносного ризику розвитку первинної кінцевої крапки (смерть або інфаркт міокарда) за 30 днів спостереження в групі еноксапарин в порівнянні із групою НФГ склало 17%, р<0,001. Серед можливих причин, що пояснюють переваги еноксапарин в порівнянні із НФГ, розглядають збільшення періоду лікування до 8 днів, співвідношення анті-Xа-/антітромбінової активності, а також можливість виникнення синдрому відміни в пацієнтів, що одержували НФГ.
Дослідження EXTRACT TIMI 25 підтвердило правильність положення про те, що літні пацієнти потребують зменшення дози еноксапарин. Зниження дози в осіб старшої вікової групи призвело до очікуваних результатів: число повторних інфарктів міокарда, летальних наслідків, реваскуляризацій і великих кровотеч на 1000 проліковані хворих виявилося однаковим у хворих молодше й старше 75 років. Результати EXTRACT TIMI 25 виявилися настільки вражаючими, що використання еноксапарин було схвалено експертами для лікування хворих інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST на ЕКГ. Однак, відповідно до умов протоколу EXTRACT TIMI 25 у дослідження включали хворих з рівнем креатиніна меншого за 200 мг% у жінок і менше 250 мг% у чоловіків.
Мінімальна тривалість антикоагулянтної терапії після тромболізіса становить 48 год, однак вперше в рекомендаціях з лікування інфаркту міокарда 2007 р. вказується на доцільність продовження гепаринотерапії до 8 днів. Що стосуеться можливості використання фондапаринукса при лікуванні хворих на ГКС із підйомом сегмента ST, слід зазначити її доцільність у хворих, що одержали стрептокіназу, а також у пацієнтів, кому тромболізіс не проводився. Так само як і у випадку еноксапарин, ефективність фондапаринукса доведена тільки у хворих з рівнем креатиніна менше 300 мг%. Фондапаринукс має переваги у хворих з підвищеним ризиком кровотеч і гепариніндукованою тромбоцитопенією.
Антикоагулянтна терапія під час ЧКВ. Які особливості проведення?
При проведенні ЧКВ на тлі НФГ необхідно вводити додатковий болюс інгібіторів IIb/ IIIа-рецепторів, можливо також використання бівалірудіна.
Еноксапарин є єдиним із НМГ, для якого відпрацьована схема антикоагулянтного забезпечення ЧКВ. Якщо остання ін'єкція препарату була зроблена менш ніж за 8 год до втручання, то немає необхідності в додатковому введенні, у випадку 8– 12-годинного інтервалу після останньої дози додатково перед ЧКВ уводять еноксапарин у дозі 0,3 мг/кг внутрішньовенно.
Для пацієнтів, що одержували фондапаринукс, необхідно додаткове внутрішньовенне введення антитромбіну.
Також, як і у хворих на ГКС без підйому сегмента ST, через ризик тромбозу катетера, фондапаринукс не можна використовувати в якості монотерапії при коронароангіографії і ЧКВ. У випадку виникнення потреби в ЧКВ у пацієнтів, що попередньо одержували фондаксипаринукс, необхідно додаткове внутрішньовенне введення гепарину.
Ускладнення гепаринотерапії або що таке гепариніндукована тромбоцитопенія?
Гепариніндукована тромбоцитопенія (ГІТ) може виникнути через 5–10 днів лікування гепарином, частіше виникає при використанні НФГ і пов'язана з утворенням антитіл. Критеріями гепариніндукованої тромбоцитопенії є зниження тромбоцитів на 50% від вихідного рівня через 5–10 днів терапії гепарином. Небезпека ГІТ полягає у виникненні тромботичних ускладнень або некрозів шкіри внаслідок тромбозів мікроциркуляторного русла. Тромбози, що виникають на тлі ГІТ, пов'язані з активацією тромбоцитів циркулюючими в кровотоку антитілами і можуть бути як артеріальними, так і венозними. Приблизно в 25–30% від усіх випадків ГІТ рівень тромбоцитів знижуються на самому початку лікування гепарином, як правило, це трапляється у пацієнтів, що недавно одержували гепарин, які і мають антитіла до тромбоцитів.
Діагноз ГІТ підтверджується виявленням антитіл. У випадку підтвердження діагнозу необхідно припинити терапію гепарином. При необхідності продовжувати антикоагулянтну терапію слід застосовувати антитромбіни, що не дають перехресних реакцій з антитілами, що викликали ГІТ . Можливе використання прямих інгібіторів тромбіну (аргатробан, лепірудин, гірудин) і фондапаринукса. Варфарин під час гепариніндукованої тромбоцитопенії не призначають через ризик розвитку венозної гангрени, але до нього можна повернутися після відновлення кількості тромбоцитів. Кровотечі на тлі ГІТ виникають вкрай рідко. Переливання тромбоцитної маси хворим з ГІТ не показане, тому що ризик тромботичних ускладнень перевищує ризик кровотечі, однак воно можливо, якщо тромбоцитопенія викликала геморагічні ускладнення.
Чи всі НМГ однакові по своїй дії?
Три низькомолекулярних гепарини (еноксапарин, дальтепарин і надропарин) продемонстрували свою ефективність при ГКС без підйому сегмента ST на ЕКГ, однак чи навряд можливо говорити про їхню повну ідентичність. По-перше, вони відрізняються за способами одержання і хімічній будові молекули, що, безсумнівно, позначається на їхніх біологічних і фармакологічних властивостях. НМГ різняться по співвідношенню анти-Xа/антитромбінової активності, по здатності активувати тромбоцити і впливати на виділення інгібітору тканинного фактора.
У дослідженні EVET більш, ніж у 400 хворих з ГКС без підйому сегмента ST на ЕКГ в минулому порівняно два НМГ – еноксапарин і тинзапарин – відносно впливу на сумарну частоту рецидивів стенокардії, інфаркту міокарда і серцеву смерть за 7 днів спостереження. У групі еноксапарина частота кінцевої крапки виявилася суттєво нижче, ніж у хворих, що одержували тинзапарин (12,3 і 21,2% відповідно, р=0,015).
Таким чином, слід підкреслити, що для всіх НМГ є «клас»-ефект, пов'язаний із пригніченням каскаду коагуляції, проте кожний із НМГ має унікальні фізичні, фармакокінетичні і фармакодинамічні властивості. Клінічна безпека і ефективність НМГ пов'язані із структурними особливостями НМГ, тому результати, отримані з одним із НМГ, чи навряд можуть бути екстрапольовані на інші.
Антагоністи вітаміну К. Який механізм дії?
Антагоністи вітаміну Д залишаються «золотим стандартом» для профілактики тромбоемболій у хворих із ФП і штучними клапанами серця, а також для тривалого лікування венозних тромбозів. Основна доказова база ефективності антагоністів вітаміну Д була отримана з кумариновими похідними, зокрема з варфарином. При відомій ефективності антагоністи вітаміну Д мають і недоліки, що обмежують їхнє застосування, серед яких слід згадати вузьке терапевтичне вікно і необхідність регулярного лабораторного контролю.
Механізм дії антагоністів вітаміну Д пов'язаний із пригнічнням утворення в печінці чотирьох вітамін Д-залежних факторів згортання крові. Одночасно із цим антагоністи вітаміну Д зменшують утворення печінкою двох компонентів протизгортуючої системи: протеїнів С и S. Початок дії антагоністів вітаміну Д визначається періодом напівжиття факторів, які сильно різняться . Період напівжиття в протеїну І суттєво коротше, чим у протромбіну, тому для пригнічення утворення протромбіну потрібно більше часу, ніж для протеїну С. Більш швидке пригнічення утворення протеїну З на тлі швидкого насичення варфарином може призвести до парадоксальних тромбозів, тому в останні роки відмовилися від більших насичуючих доз варфарина. При необхідності швидкої антикоагулянтної дії слід використовувати ін'єкційні форми антикоагулянтів, а при призначенні варфарина хворим з високим ризиком тромботичних ускладнень доцільно проводити насичення варфарином на тлі гепарину, яке до моменту зниження змісту вітамін Д-залежних факторів згортання крові створить необхідну для хворого антикоагуляцію.
Для чого потрібно визначати генетичну детермінацію у пацієнта, перш ніж призначити варфарин?
Дослідження останніх років показали, що існують генетичні фактори, що впливають на чутливість хворого до варфарину, зокрема поліморфизм генів, що контролюють цитохром P-450 2C9, і фермент епоксідредуктазу VKORC1. Наявність одного і/або більше поліморфізмів CYP2C9*1, CYP2C9*2, CYP2C9*3, CYP2C9*4, CYP2C9*, а також поліморфізми VKORC1 (АА) асоціюються із значним зниженням підтримуючої терапевтичної дози варфарина і збільшенням геморагічних ускладнень у дебюті лікування. Тому при необхідності запланованого тривалого приймання варфарина з метою підвищення безпеки лікування доцільний попередній пошук можливих поліморфізмів генів CYP2C9 і VCORK1. У даний момент, при наявності даних генетичної детермінації, можна розрахувати дозу варфарина залежно від генетичної схильності, що дозволить зменшити ризик кровотеч. Кожний лікар може розрахувати дозу варфарина для свого пацієнта залежно від його генетичних особливостей, використовуючи калькулятор, представлений на даному сайті.
http://www.warfarindosing.org/Source/Home.aspx
Як контролювати дозу варфарина?
Відомо, що величина підтримуючої дози варфарина сильно варіює у різних хворих для чого особливу важливість здобуває контроль системи, що згортає, за допомогою МНВ, терапевтичні значення яких для більшості ситуацій повинні перебувати в діапазоні 2,0-3,0. Як показали дослідження E.Hylek і співавт. ( 2003 р.), субтерапевтичні значення МНВ є предикторами летального результату при виникненні інсульту у хворих ФП.
Антикоагулянтну дію антагоністів вітаміну Д неможливо швидко припинити, тому активний пошук потенційних джерел кровотеч лежить в основі безпеки терапії варфарином. Факторами, що підвищують ризик кровотеч вважають високі цільові значення МНВ, поганий лабораторний контроль і контакт із хворим, взаємодію з лікарськими препаратами і втручаннями, одночасне призначення декількох препаратів і початок лікування антагоністами вітаміну К.