Статья № 48. Долженко М.М.

"Лікувати ліками потрібно тоді, коли не можна не лікувати"

Б.Е. Вотчал [6 ]

В XX столітті людство пережило "фармакологічний бум", що відбувся й в Україні. В останні десятиліття ми спостерігаємо «інформаційний вибух» в області клінічної фармакології, яка стрімко розвивається, що з однієї сторони змушує практичного лікаря добре розбиратися у фармацевтичному ринку препаратів, а з іншого - постійно пам'ятати про чотири найважливіших принципах фармакотерапії (безпека, раціональність, контрольованість і індивідуалізація), ретельно обміркувати призначення при призначенні лікарських препаратів[11].

Старіння населення розвинених країн привели до лавиноподібного зростання кількості призначуваних хворим лікарських препаратів. Зворотним боком медалі стає збільшення числа випадків небажаних взаємодій ліків. Саме тому тема лікарських взаємодій останнім часом так активно обговорюється. Наявний величезний клінічний досвід спільного призначення лікарських препаратів, не виключає помилок у доцільному і безпечному призначенні медикаментів. Практичному лікареві необхідне розуміння основних положень, що стосуються взаємодії ліків, що дозволяє прогнозувати їхню спільна дію в організмі ще до призначення пацієнтові.

Які можливі механізми лікарських взаємодій? В основі більшості лікарських взаємодій, найчастіше, лежать два механізми – зміна фармакодинаміки й фармакокінетики препаратів.[1]

Фармакодинамічна взаємодія

Фармакодинамічна взаємодія лікарських препаратів спостерігається в тих випадках, коли спільне призначення препаратів підвищує ефективність при зменшенні дози й немає зв'язку зі зміною їх концентрації .[1]

Фармакокінетична взаємодія

Фармакокінетична взаємодія має на увазі зміну концентрації одного препарату під дією іншого. На жаль, саме даний механізм відповідає за більшість небажаних лікарських взаємодій.[8]

Що ж є найбільш частою причиною зміни концентрації лікарської речовини? Найчастіше ця зміна швидкості його виведення з організму. Зміна елімінації ліків може означати вповільнення його виведення, так як концентрація препарату відповідно зростає, а терапевтичні й небажані ефекти підсилюються. З іншого боку, при прискоренні метаболізму концентрація препарату і його дія зменшуються.

Більш рідкою причиною зміни концентрації може бути зміна абсорбції препарату і його розподіл в організмі. Основна роль у даних механізмах відіграє система цитохрому Р-450.

Що собою представляє цитохром Р-450?

Цитохром Р-450 – сімейство ферментів, що здійснюють окисну біотрансформацію ЛП і, таким чином, виконує дезинтоксикаційну функцію. Цитохром Р-450 – це комплекс білка з гемом (металопротеіном). Гем забезпечує приєднання кисню. Цифровий індекс 450 показує, що відновлений гем, відрізняється максимумом поглинання світла при довжині хвилі 450 нм. Слід зазначити, що існують значні відмінності в механізмах лікарських взаємодій, опосередкованих різними ферментами сімейства цитохрому Р-450. Сьогодні відомі результати біотрансформації наступних ізоферментів системи цитохром-450: СYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 .[8].

Різні лікарські препарати метаболізуються різними групами цитохромів. Крім того, не всі групи цитохромів однаково піддані впливу індукторів або інгібіторів.

Як впливає біодоступність на взаємодію лікарських препаратів?

Біодоступність – це частка лікарського препарату, що досягає системний кровоток у незмінному виді, яка забезпечує ефект препарату. Біодоступність – швидкість і ступінь, з якими діюча речовина або її активний компонент адсорбується (всмоктується) з лікарської форми й стає доступним в місці дії.[1]

Низька біодоступність

У випадку, коли препарат призначається всередину, то можлива низька біодоступність, внаслідок високого пресистемного метаболізму. Це означає, що супутнє призначення лікарського засобу або інших речовин, що впливають на пресистемний метаболізм ( тобто, що є його індукторами або інгібіторами), може значно змінити його біодоступність, відповідно й дія, і привести до небажаних ефектів. Наприклад, інгібітори цитохрому CYP3A4 можуть різко збільшити біодоступність препарату, підвищити його концентрацію в крові й у такий спосіб підсилити ефект, що може привести до передозування препарату.[1].

Висока біодоступність

Лікарський препарат з високої біодоступністью при прийманні всередину менш підданий ризику подібної взаємодії, оскільки його концентрація в крові у звичайних умовах близька до максимальної. При тривалому паралельному призначенні лікарського препарату, який є інгібітором ізоферменту CYP3A4, також може розвинутись лікарська взаємодія. 100% біодоступність спостерігається тільки при призначенні препарату внутрішньовенно. Слід зазначити, що біодоступність аміодарона - 30-70%.[1 ].

Какой механізм біотрансформації аміодарона в організмі?

Метаболізм аміодарона відбувається в печінці, де від його молекул відщеплюється йод. Препарат виводиться переважно з жовчю, меншою мірою — із сечею. Аміодарон здатний кумулюватись в організмі. Метаболізм відбувається за участю ізоферментів CYP3A4, СYP2D6, СYP2C9.[8].

Які можливі побічні реакції при інгібування аміодароном ізоферменту CYP3A4?

Відомо, що аміодарон є інгібітором ізоферменту CYP3A4 цитохрому Р-450. Спостерігається унімодальний розподіл у популяції ізоферменту CYP3A4, який не залежить від генетичного поліморфізму й локалізується в ентероцитах, гепатоцитах. Крім того, даний ізофермент метаболізує лікарські препарати як з високою так і з низькою біодоступністью.

Що це означає? Наприклад, cумісне призначення аміодарона з ловастатином або симвастатином може приводити до збільшення концентрації даних препаратів у крові в 10-20 раз і розвитку побічних реакцій з боку статинів у тих осіб, у яких метаболізм відбувається за допомогою ізоферменту CYP3A4 . Концентрація аторвастатина, що має біодоступність до 70%, може зрости в 2-4 рази при спільнім призначенні з аміодароном. Слід зазначити, що розувастатин взагалі не метаболізується системою цитохрому Р-450 [.[8]. Також необхідно з обережністю, внаслідок можливості розвитку побічних реакцій, призначати разом з аміодароном і діазепам, лозартан, дилтіазем, ніфедипін, сілденафіл, які також метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP3A4, але для якого аміодарон є інгібітором [8].

Які можливі побічні реакції при інгібуванні аміодароном ізоферменту CYP2D6?

Аміодарон є інгібітором і для ізоферменту СYP2D6. Даний ізофермент бере участь у метаболізмі 15-20% лікарських препаратів Спостерігається генетичний поліморфізм у пВШиренні даного ізоферменту в популяції, тобто існування різних форм (аллелей) гена CYP2D6 у результаті мутацій. Деякі із цих аллелей функціонально повноцінні, активність інших значно знижена.[8].

Клінічно розрізняють два основні фенотипи – швидкі й повільні метаболізатори. У повільних генотип гомозиготен по рецессивному аллелю, тобто несе два погано функціонуючі аллеля. Частота зустрічальності повільних метаболізаторів серед різних популяцій варіює від 5-10% серед європейців до 1% серед монголоідів . Вивчений ряд препаратів, які метаболізуються за допомогою даного ізоферменту, зареєстрованих в Україні. Це амітріптілін, метопролол, кодеїн, рісперідон, сертралін, пароксетін, флуоксетін. Це означає, що спільне призначення даних лікарських засобів разом з аміодароном може привести до передозування не тільки бета-адреноблокатора, але й перерахованих антипсихотичних препаратів. Легко представити можливі побічні реакції, що розвиваються в даній ситуації.

Які можливі побічні реакції при інгібуванні аміодароном ізоферменту СYP2C9?

Аміодарон також є інгібітором ізоферменту СYP2C9 (20% утримується в гепатоцитах), внаслідок наявності поліморфного індукованого гена, даний фермент розповсюджений в 1% населення Європи, 0,1% - Африки й менш 0,1% - Азії [8 ].

Це означає, що спільне призначення аміодарона з рядом препаратів найбільш часто застосовуваних у кардіології може привести до необоротних побічних реакцій. Особлива обережність і моніторування міжнародного віднВШення, що нормалізує ( при неможливості – протромбінового індексу) необхідні при призначенні аміодарона й варфарина. Дана рекомендація є найбільш частою при лікуванні фібриляції передсердь [ 14 ]. Відомо, що варфарин ставиться до препаратів з вузьким терапевтичним інтервалом. Це значить, що невелике збільшення його дози приводить і до значного збільшення ефекту. Крім того, дія індукторів або інгібіторів препарату, що приводить до зміни його концентрації в крові, також може значно знижувати ефективність лікування й збільшувати ризик побічних дій – кровотеч, що набагато небезпечніше. Подібне застереження ставиться до спільного призначення аміодарона із целекоксибом, ірбесартаном, лозартаном, кандесартаном, діклофенаком, ібупрофеном, напроксеном, флювастатином.

Які можливі побічні реакції при інгібуванні аміодароном активності білка-транспортера – глікопротеіна Р?

Є клінічні аспекти порушення транспорту лікарських препаратів внаслідок зміни активності білка-транспортера – глікопротеіна Р під впливом аміодарона, який є інгібітором даного білка. Глікопротеін Р є Атф-Залежним насосом., що транспортує безліч структурно й біохімічно незв'язаних речовин. Локалізуючись у тонкій кишці, він розташовується на зверненій у просвіт поверхні епітеліоцита. Крім того, глікопротеін Р перебуває на мембранах жовчних канальців печінки, проксимальних канальців нирок і ендотеліоцитів, що становлять гематоенцефалічний і гематотестикулярний бар'єри. Глікопротеін Р впливає на розподіл препарату, обмежуючи всмоктування лікарської речовини з кишечнику, полегшуючи його виведення за допомогою секреції в жовч і мочу й знижуючи вступ у мозок і яєчка [8 ].

До яких наслідків це приводить? Може відбутися вповільнення елемінації протипухлинних препаратів, ловастатина, хінідіна, телмісартана, верапаміла, циклоспоріна, дігоксина, дилтіазема, еритроміцина, лопераміда при спільному призначенні з аміодароном, що приводить до розвитку побічних реакцій.

Спостерігаються взаємодії аміодарона й дігоксина, який не метаболіується в організмі людини. Цей препарат екскретується в незміненому виді нирками й з жовчю. Дані взаємодії можуть бути наслідком пригнічення опосередкованого глікопротеіном Р виведення дігоксина через шлунково-кишковий тракт і/або системної елімінації через нирки й з жовчю, тому що аміодарон є інгібітором глікопротеіна Р, аж до збільшення рівня дігоксина в плазмі на 50-300%. Результатом нагромадження дігоксина в організмі можуть бути симптоми дігіталісної інтоксикації.

Слід зазначити, що в більшості випадків існує альтернатива лікарським препаратам, що вступають у взаємодію в результаті зміни активності описаних ізоферментів цитохрому Р-450 і білка-транспортера – глікопротеіна Р. Продумана комбінація препаратів повинна дозволити пацієнтові одержувати всі необхідні ліки при мінімізації ризику їх небажаної взаємодії.

Які є дані доказової медицини про побічні реакції аміодарона?

Висока токсичність аміодарона давно відома [17,18,19,20,21]. На жаль, найчастіше спостережувана висока частота розвитку побічних реакцій викликає необхідність скасування даного препарату, не досягши бажаного антиаритмічного ефекту. В 6 подвійних сліпих плацебо-контрольованих випробуваннях [15] було показано, що аміодарон підвищував ризик розвитку: гіпотиреоза - віднВШення шансів (ВШ) склало 7,3; гіпертиреозу (ВШ=2,5); легеневих інфільтратів (ВШ=3,1); брадикардії (ВШ=2,6) і порушення функції печінки (ВШ=2,7). Через 2 року, у групі пацієнтів, що приймали аміодарон, відмовились від лікування, головним чином через побічні ефекти, більше хворих, чим в групі плацебо (41 і 27% відповідно). У позначка-аналізі ATMAI були використані дані по кожному хворому, на жаль, багатофакторний регресійний аналіз проведений не був.

У дослідженні CAMIAT (1997), також через високу частоту ускладнень при лікуванні аміодароном, до повного закінчення випробування було виключено 42,3% хворих, що одержували препарат і 28,5% що одержували плацебо. Більша частина різниці між цими показниками - 14% була обумовлена побічними ефектами аміодарона [16].

Які відомі клінічні випадки побічних реакцій аміодарона в Україні?

У багатоцентровому дослідженні КОРСАР-СН, проведеному в Україні в 2005 році, частота побічних ефектів аміодарона, що викликали його скасування, склала 4,9 %. Однак, дослідження проводилося протягом трьох тижнів, чого явно недостатньо для достовірної оцінки безпеки тривалого застосування препарату, як у клініці, так і експерименті [5]. Найбільш важкі побічні ефекти аміодарона (нейропатії, фульмінантні гепатити, цирози печінки) відзначалися в осіб, що приймали аміодарон постійно, у середній терапевтичній дозі 200-600 мг протягом 6 місяців і більш [18,21].

З інформаційних повідомлень відділу фармакологічного нагляду ГФЦ МЗ України (зав. відділом фармакологічного нагляду ГФЦ МЗ України А. П. Вікторов, доктор мед. наук, професор) відомі зареєстровані повідомлення про побічні реакції аміодарона. Приводимо наступні клінічні випадки:

350.1 У хворого 62 років із хронічної ІХС, кардіосклерозом, пароксизмами фібриляції передсердь, тиреотоксикозом, хронічним холециститом призначення у вигляді монофармакотерапії кордарона (перорально по 0,6 г у добу) на 7-й день привело до виникнення явищ рефрактерності. Препарат був відмінений, але позитивна клінічна динаміка, пов'язана з тиреотоксикозом, у день повідомлення не спостерігалася.

Аллергологічний анамнез не обтяжений. Які-небудь незвичайні реакції на лікарські засоби або хімічні речовини не відомі.

350.2 У хворого 36 років з міокардитичним кардіосклерозом, пароксизмами ФП, гіперплазією щитовидної залози призначення у вигляді монофармакотерапії кордарона (перорально по 0,2 г у добу протягом 2 років) привело до розвитку гіперплазії щитовидної залози II ст. з ознаками гіпертиреозу. Препарат був відмінений, призначений ритмонорм. У день повідомлення відзначалася позитивна клінічна динаміка, пов'язана зі зменшенням побічної дії лікарського засобу.

Аллергологічний анамнез не обтяжений. Які-небудь незвичайні реакції на лікарські засоби або хімічні речовини не відомі.

350.3 У хворого 52 років із хронічної ІХС, кардіосклерозом, постійною формою миготливої аритмії, хронічним бронхітом, хронічним гепатитом призначення у вигляді монофармакотерапії кордарона (перорально по 0,4 г у добу протягом місяця) привело до виникнення висипань на всій поверхні тіла. Препарат був відмінений. Додаткова фармакотерапія не призначалася.

Аллергологічний анамнез не обтяжений. Які-небудь незвичайні реакції на лікарські засоби або хімічні речовини не відомі.

350.4 У хворого 62 років з міокардитичним кардіосклерозом, тріпотінням передсердь призначення у вигляді монофармакотерапії кордарона (перорально по 0,1 г у добу протягом 2 років) привело до виникнення ознак гіпотиреоза. Препарат був відмінений. У день заповнення карти-повідомлення позитивної клінічної динаміки зазначеного явища не спостерігалося.

Аллергологічний анамнез не обтяжений. Які-небудь незвичайні реакції на лікарські засоби або хімічні речовини не відомі.

350.5 У хворого 50 років з міокардіодистрофією, пароксизмами ФП, остеохондрозом, жовчокам'яною хворобою призначення у вигляді монофармакотерапії кордарона (перорально по 0,2 г у добу протягом 12 місяців) привело до виникнення явищ гіпотиреоза. Препарат був відмінений, додатково призначений корапейс.

У день повідомлення істотних змін стану хворого щодо побічних явищ не спостерігалося.

Аллергологічний анамнез не обтяжений. Які-небудь незвичайні реакції на лікарські засоби або хімічні речовини не відомі.

350.6 У хворого 50 років із хронічної ІХС, кардіосклерозом, змішаним зобом II ст., тиреотоксикозом призначення у вигляді монофармакотерапії кордарона (перорально по 0,1 г у добу протягом 4 років) привело до посилення пароксизмальної миготливої аритмії, погіршенню плину тиреотоксикозу на тлі гіпотиреоза. Препарат був відмінений. Зазначені явища в день повідомлення залишалися без змін.

Аллергологічний анамнез не обтяжений. Які-небудь незвичайні реакції на лікарські засоби або хімічні речовини не відомі.

Інформація отримана від Інституту кардіології ім. академіка Н. Д. Стражеско АМН України.

Який вплив аміодарон виявляє на печінку?

Відомо, що накопичуючись у мітохондріях гепатоцитов, аміодарон пригнічує метаболізм жирних кислот і викликає стеатоз печінки (теорія «первинного поштовху») [13].

Аміодарон також порушує перенос електронів у дихальному ланцюзі, що сприяє виробленню супероксиданіонів, що ініціюють каскад оксидативного стресу, що приводить до ушкодження печінки й розвитку стеатогепатита (теорія «другого поштовху»). Даний препарат значно підвищує продукцію мітохондріями активних форм кисню й в 5-10 разів інтенсифікує активність оксидативного стресу. Активні форми кисню викликають перекісне окиснення ліпідів, вивільняються продукти ПІЛ, що ушкоджують мембрани гепатоцитів і інших кліток печінки. Надалі активні форми кисню й продукти ПОЛ ушкоджують дихальний ланцюг і мітохондріальний геном, виникає енергетичний дисбаланс, що приводить до апоптозу й некрозу. Активні форми кисню виявляють також стимулюючий вплив на зірчасті клітки, що в підсумку викликає фіброз.

При мікроскопічному дослідженні встановлена поява крупнокрапельного ожиріння гепатоцитів на тлі приймання аміодарона. Жирові краплі безпосередньо не ушкоджують гепатоцити, однак, у ряді випадків викликають запальні зміни, подібні алкогольного гепатиту. Спостерігається набрякання гепатоцитів, відкладання в їхній цитоплазмі тілець Меллорі, інфільтрація лімфоцитами й нейтрофілами тканини, з розвитком перицелюлярного фіброзу, що було описано як неалкогольний стеатогепатит. [13].

Враховуючи той факт, що основним патофізіологічним компонентом стеатогепатита є оксидативный стрес, при якім значно знижений рівень супероксиддисмутази, призначення ефективної антиоксидантної і антиапоптичної терапії при призначенні аміодарона представляється актуальним і раціональним [6].

Вхідний до складу тіодарона тіотріазолін має одночасно антитоксичний, мембраностабілізуючий, антиоксидантний, репаративний, протизапальний і иммуномодулюючий вплив на печінку, що значно знижує гепатотоксичність аміодарона [9,12

Як можливо знизити кількість і вагу побічних реакцій при прийманні аміодарона?

На щастя, приймання потенційно взаємодіючих препаратів не завжди супроводжується небажаними реакціями, а можливо фармакодинамічне потенціонування позитивних ефектів і навіть зниження побічних реакцій одного препарату за рахунок іншого. У багатьох випадках розвиток лікарської взаємодії залежить від індивідуальних особливостей організму. В одних пацієнтів небажана взаємодія проявляється важкими симптомами, в інших – протікає субклінічно. Відомо трохи пов'язаних з індивідуальними особливостями пацієнта факторів, що впливають на схильність до лікарських взаємодій. У першу чергу, мабуть, слід назвати генетичні особливості конкретного пацієнта або певної популяції.

Іншим важливим фактором є стан здоров'я конкретного пацієнта. Особлива увага слід звернути на можливі ознаки порушення функції печінки й нирок, що має критичне значення для препаратів з переважно нирковим або печіночним шляхом виведення. Вплив віку пацієнта на схильність до лікарських взаємодій ще недостатньо вивчене.

Особлива група – пацієнти літнього й старечого віку, які одержують найбільше лікарських препаратів. У них найчастіше спостерігається зниження печіночної й/або ниркової функції. Важливо відзначити ще кілька моментів, від яких залежить, буде розвиватися чи ні лікарська взаємодія в конкретного пацієнта. Фармакокінетична реакція в більшості випадків запускається безпосередньо після приймання двох взаємодіючих препаратів. Можливий і інший варіант – зменшення клінічного прояву лікарської взаємодії при доцільному фармакодинамічній комбінації препаратів. Такою комбінацією препаратів, що знижують побічні реакції аміодарона, є препарат Тіодарон, який містить як діючі речовини аміодарона гідрохлориду - 0,2 г і тіотріазоліна - 0,1 г.

Які проведені клінічні дослідження з вивчення ефективності й безпеки тіодарона?

На клінічній базі кафедри терапії стоматологічного факультету Національного медичного університету ім. А.А. Прочаніна під керівництвом д.мед.н. професори І.І. Сахарчука було вивчене застосування тіодарона у хворих з ІХС, стабільною стенокардією напруги II-III функціонального класів і шлуночковими порушеннями ритму (II-III клас по Лауну)[10].

Тіодарон виявляв достовірне антиангінальну, антиішемічну й антиаритмічну дію, що виявилась в достовірнім зменшенні частоти й виразності ангінозних нападів, зниженні потреби в нітратах, зменшенні кількості шлуночкових і суправентрикулярних екстрасистол, підтверджених проведеним холтерівським моніторуванням ЕКГ до й через 28 днів лікування. Переносимість тіодарона в більшості хворих була оцінена як гарна.

На клінічній базі кафедри терапії Харківської медичної академії післядипломної освіти під керівництвом д.мед.н., професора І.Г. Березнякова були вивчені ефективність і переносимість тіодарона у хворих з персистуючою фібриляцією передсердь. Аналіз отриманих результатів показав високу клінічну ефективність тіодарона, що проявляється в здатності відновлювати й утримувати синусовый ритм у пацієнтів з персистуючою фібриляцією передсердь [2] .

Слід зазначити, що в групі пацієнтів, що одержували тіодарон, не було відзначено порушень ритму, у той час як у групі хворих, що одержували референтний препарат Кордарон, виробництва компанії “Sanofi Winthrop” (Франція) частка пацієнтів, у яких не вдалося відновити синусовий ритм, зросла до 14,7%.

Відповідно, ефективність тіодарона у відновленні синусового ритму склала 91,2%, а референтного препарату – 85,3%. Переносимість тіодарона в більшості випадків (94,1%) була гарною й задовільною (5,9%), за час дослідження не було виявлено жодного випадку серйозних небажаних явищ, пов'язаних із прийманням досліджуваного препарату й препарату порівняння. Не було зареєстровано також жодного випадку декомпенсації серцевої недостатності, що дозволило дослідникам рекомендувати застосування тіодарона для купування персистуючих фібриляцій передсердь у хворих із супутньої серцевою недостатністю I-II стадії, а також у випадках неефективності інших лікарських засобів[ 2 ].

На клінічній базі кафедри госпітальної терапії №1 Запорізького державного медичного університету під керівництвом д.мед.н., професора В.А.Візира була вивчена здатність Тіодарона контролювати ЧСС у межах 60-80 ударів у хвилину в спокої й 90-115 ударів у хвилину при помірнім навантаженні або відновлювати синусовий ритм у хворих з постійною формою фібриляції передсердь на тлі ІХС[3].

Отримані результати дослідження свідчили про те, що Тіодарон проявляв виразний антиангінальний і антиаритмичний ефект у пацієнтів зі стабільною стенокардією напруги, що можна пояснити фармакодинамічним потенціонуванням аміодарона й тіотріазоліна. Тіодарон сприяв значимому зменшенню кількості шлуночкових екстрасистол (ШЭС) протягом доби в пацієнтів з фібриляцією передсердь. По ступеню редукції шлуночкових екстрасистол, Тіодарон зіставимо з Кордароном[3]..

Таким чином, у данім дослідженні Тіодарон продемонстрував достатню ефективність у лікуванні найпоширеніших у клінічній практиці аритмій. При цьому в проведених дослідженнях була відзначена тенденція до більш високої ефективності Тіодарона в порівнянні з оригінальним аміодароном по здатності відновлювати й утримувати синусовий ритм, а також контролювати частоту скорочень шлуночків у хворих з фібриляцією передсердь.

Слід зазначити, що поряд з високою антиангиінальною і антиаритмічною ефективністю Тіодарона була продемонстрована безпека його застосування. Не було виявлено достовірних змін при порівнянні даних загального аналізу крові, загального аналізу сечі, рівня загального білірубіну, Алат, Асат, креатиніна й глюкози крові, рівня загального холестерину, сироваткового натрію й калію.. Була відзначена загальна тенденція до зниження ШОЕ, глікемії. Необхідно відзначити, що рівні трансаміназ на тлі застосування тіодарона протягом 28 днів вірогідно не змінювалися. У пацієнтів з постійною формою фібриляції передсердь рівень АЛТ після лікування в основній групі був вірогідно нижче, чим у хворих, що ухвалювали референтний препарат [3]. Серйозних побічних реакцій при прийманні тіодарона не спостерігалося.

Отже, в аптеках України з'явився новий ефективний, антиаритмічний препарат «Тіодарон», що володіє додатковими гепатопротекторними властивостями, які сприяють нівелюванню побічних реакцій, що розвиваються при прийманні аміодарона. Корпорація «Артеріум» організувала промисловий випуск першої партії препарату «Тіодарон».

Література

1. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клінічна фармакологія й фармакотерапія// М.- 2-е изд.

2. Березняків І.Г. Звіт про проведення II фази відкритого порівняльного клінічного дослідження з формуванням паралельних груп «Відкрите дослідження з вивчення ефективності й переносимості препарату Тіодарон, таблетки виробництва АТ «Галичфарм», у порівнянні із препаратом Кордарон, таблетки по 0,2 виробництва компанії “Sanofi Winthrop” (Франція) у пацієнтів, з фібриляцією передсердь на тлі серцевої недостатності». //Фарм. центр МЗ України. - Харків, 2006. - 25 з

3. Візир В.А. Звіт про проведення відкритого дослідження з вивчення ефективності й переносимості препарату Тіодарон, таблетки виробництва АТ «Галичфарм» у порівнянні із препаратом Кордарон, таблетки по 0,2 г виробництва компанії “Sanofi Winthrop” (Франція) у пацієнтів з фібриляцією передсердь на тлі хронічної ішемічної хвороби серця. // Фарм. центр МЗ України. - Запоріжжя, 2006. - 38 с.

4. Вікторов О.П., Порохняк Л. А. Побічний вплив ліків на печінку. //Ліки.- 1996.- № 1.- С. 3-13.

5. Воронков Л.Г., Дзяк Г.В., Целуйко В.І., Полівода С.Н., Тащук В.К., Василенко А.М., Ткач Н.А., Бесага Е.Н., Кремень Л.Н., КинВШенко К.Ю., Соловьюк А.О., Черепок А.А., Динова О.П., Сисенко В.І. Організація й результати багатоцентрового дослідження КОРСАР-СН. //Український кардіологічний журнал.-2005.- №1.- С.62-67.

6. Вотчал Б.Е. Нариси клінічної фармакології. Москва.- Медгиз.-1963.-С.17-39

7. Горчакова НА, Олійник С.А., Гаркавая Е.Г. Антиоксидантні засоби, необхідний компонент комплексної фармакотерапії. //Фітотерапія в Україні.- 2000. - №1.-С.7-12.

8. Кобалава Ж.Д. Клінічні аспекти проблеми лікарських взаємодій у кардіології//Практична ангіологія. - 2005. - №1. - С.10-13.

9. Мазур І.А., Мохорт М.А., ЯрВШ О.К. та ін. Вивчення антиаритмічної активності комбінованого препарату аміодарону з тіотриазоліном. // Матеріали наук.-практ. конф. з міжнародною участю. Тернопіль : Укрмедкнига, 2004. С. 380.

10. Сахарчук І.І. Звіт про клінічне дослідження «Відкрите дослідження з вивчення ефективності й переносимости препарату Тіодарон, таблетки виробництва АТ «Галичфарм» у порівнянні із препаратом Кордарон, таблетки по 0,2 г виробництва компанії “Sanofi Winthrop” (Франція) у пацієнтів з шлуночковими порушеннями ритму серця». // Фарм. центр МЗ України. - Київ, 2006. - 25 с.

11. Федосєєв Г.Б., Крякунов К.Н.Лікарська терапія: що, кому, як, коли, з якою метою? У світі ліків.-2000.-№1.-С.4-8.

12. Лозинка В.Н. Ефективність застосування тіотріазолина при хронічних гепатитах і цирозах печінки. (Клінічний звіт представлений у Фармакологічний комітет України).- Харківський медичний інститут, 1992.

13. Шерлок Ш., Дули Дж. Захворювання печінки й жовчних шляхів: практич. керівництво. :Пер. с англ. / Під ред. З.Г. Апросиной, М.А. Мухіна.- М.: Гэотар Медицина, 1999.-864 с.

14. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines and Policy Conferences (Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation). //Eur. Heart J.- 2001.- Vol. 22.-P. 1852-1923.

15. Amiodarone Trials Meta-Analyssis Investigators. Effect of prophylactic amiodarone on mortality after acute myocardial infarction and in congestive heart failure: meta-analysis of individual data from 6500 patients in randomized trials. //Lancet. - 1997. - Vol. 350. - P. 1417-1424.

16. Cairns J.A., Connolly S.J., Roberts R., Gent M. Randomised trial of outcome after myocardial infarction in patients with frequent or repetitive ventricular premature depolarisations: CAMIAT: Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trial Investigators. //Lancet.- 1997.-Vol. 349.-P.675-682.

17. Flaharty K.K., Chase S.L., Yaghsezian H.M., Rubin R. Hepatotoxicity associated with amiodarone therapy.// Pharmacotherapy.-1989.-Vol.9(1).-P.39-44.

18. Greene H.L., Graham E.L., Werner J.A. et al. Toxic and therapeutic effects of amiodarone in the treatment of cardiac arrhythmias.// J. Am. Coll. Cardiol.-1983 Dec.-Vol.2(6).-P.1114-1128.

19. Deleve L.D., Kaplowitz N. Mechanisms of drug-induced liver disease // Greeneenterol. Clin. N. Am.-1995.-V.24.-P.787-810.

20. Madan K., Batra Y., Panda S.K. et al. Role of polymerase chain reaction and liver biopsy in the evaluation of patient with asymptomic transaminitis: implication in diagnostic approach. //J. Gastroenterol.Hepatol.-2004.-Vol.19.N 11.-P.1291-1299.

21. Reñe J.M., Buenestado J., Pais B., Piñol M.C. Cirrhosis caused by amiodarone. // Rev. Esp. Enferm. Dig.-1995,May.-Vol.87(5).-P.399-402.