Згідно з даними дослідження ARCHES-2, препарат зодасіран (раніше ARO-ANG3), який пливає на вироблення білка в печінці, значно знижує рівень тригліцеридів і ряд ліпопротеїнів у пацієнтів зі змішаною гіперліпідемією, які стабільно отримують оптимальну терапію статинами.
Мала інтерферуюча (si) РНК, націлена на гепатоцити, була розроблена для придушення експресії гена ANGPTL3 .
Дослідники зазначають, що зменшення рівня ліпідів і ліпопротеїнів у сироватці крові та сприятливий профіль безпеки, який спостерігається в ARCHES-2, підтверджують потенціал зодасірану для лікування залишкових атеросклеротичних серцево-судинних захворювань у пацієнтів із підвищеним рівнем тригліцеридів.
Білок ANGPTL3 регулює метаболізм шляхом інгібування ліпопротеїнів і ендотеліальних ліпаз. Відомо, що варіанти втрати функції збільшують активність ліпази, що призводить до зниження рівня ліпідів та ризику атеросклеротичних серцево-судинних захворювань без явних побічних ефектів.
За словами науковців, комбінація зниження рівня тригліцеридів, холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ), залишкового холестерину та аполіпопротеїну B, серед іншого, на основі нових даних, повинна суттєво знизити ризик серцево-судинних захворювань у пацієнтів зі змішаною дисліпідемією. Більше того, зниження залишалося ефективним навіть через 24 тижні після останнього лікування.
Зменшення вмісту жиру в печінці, яке спостерігається при застосуванні зодасірану, підвищує можливість позитивного впливу на стеатотичну хворобу печінки, пов’язану з метаболічною дисфункцією.
Попередня фаза 2 дослідження GATEWAY показала , що зодасіран помітно знижував рівень холестерину ЛПНЩ у пацієнтів із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією на 44–48,1 % залежно від прийнятої дози.
У фазі 2b дослідження ARCHES-2 брали участь пацієнти зі змішаною гіперліпідемією, які мали рівень тригліцеридів натще 150-499 мг/дл і або рівень холестерину ЛПНЩ ≥ 70 мг/дл, або рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) ≥ 100 мг/дл. Вони також отримували стабільну оптимальну терапію статинами.
Після періоду введення до 6 тижнів учасники були випадковим чином розподілені на зодасіран 50 мг, 100 мг або 200 мг або плацебо з ін’єкціями, які робили на початку та на 12-му тижні. Первинною кінцевою точкою була зміна рівня тригліцеридів у відсотках від вихідного рівня до 24 тижня.
Усім учасникам дослідження була запропонована можливість зареєструватися у відкритому продовженні після 36 тижнів спостереження.
З 204 пацієнтів, рандомізованих для розширеного дослідження, 47% були жінками, 96% були білими, середній вік становив 61 рік, а середній індекс маси тіла становив 33. Був «дисбаланс» у частці пацієнтів з діабетом тип 2, який коливався від 37% до 49% у групах лікування.
Як і очікувалося, всі три дози зодасірану були пов’язані зі суттєвим і тривалим зниженням рівнів ANGPTL3 порівняно з вихідним рівнем, з різницею середніх значень найменших квадратів щодо плацебо на 24 тиждень у 54% при дозі 50 мг, 70% при дозі 100 мг та 74% при дозі 200 мг, які в основному зберігалися до 36 тиждень.
Ці зниження відображалися дозозалежними зниженнями рівня тригліцеридів від початкового рівня, з різницею середніх значень найменших квадратів щодо плацебо на 24 тиждень у 51% при дозі 50 мг, 57% при дозі 100 мг та 63% при дозі 200 мг (P < .0001 для всіх), що також зберігалися до 36 тижня.
Схожі зниження спостерігалися у рівнях залишкового холестерину, не-ЛПВЩ, холестерину ЛПНЩ та рівнів аполіпопротеїну B, хоча ці зниження були менш послідовними та зберігалися до 36 тижня.
Серед 61 пацієнта зі стеатозом печінки понад 8% на початку прийом зодасірану був пов’язаний із середнім зменшенням жиру в печінці порівняно з плацебо на 24-му тижні: 10% при дозі 50 мг, 16% при дозі 100 мг і 27 % при дозі 200 мг.
У пацієнтів, які отримували зодасіран, зниження рівня холестерину ЛПВЩ коливалося від 12,0% до 24,5% на 24-му тижні, і, відповідно до механізму блокування ендотеліальної ліпази, науковці повідомили про незалежне від дози зниження рівня ліпопротеїну (a) від 7,0% до 20,0%.
Результати щодо безпеки відповідають очікуваним для цієї популяції.
Незважаючи на те, що дослідження не було розроблено для перевірки ефективності у зниженні ризику ішемічної хвороби серця, докази вказують на менше випадків ішемічної хвороби серця.
Проте прогрес, який спостерігається при застосуванні зодасірану та інших методів лікування на основі siRNA, підкреслює важливість вивчення різноманітних популяцій, оскільки виняткові алелі неоднаково поширені серед расових та етнічних груп.
Літературні посилання знаходяться в редакції Webcardio.org