Батушкин В.В., д.м.н., профессор кафедры внутренних и профессиональных болезней Киевского медицинского университета УАНМ

В современном украинском обществе сложилась иллюзия, что самое страшное заболевание — это инфаркт миокарда. На самом деле острая сердечная недостаточность (ОСН; острая декомпенсированная сердечная недостаточность (ОДСН), острая левожелудочковая недостаточность (ОЛЖН)) гораздо опаснее (1-4).

При почти одинаковой встречаемо­сти острой сердечной недостаточности и острого коронарного синдрома (ОКС) догоспитальная, внутрибольничная и 3-месячная летальность при ОСН гораздо выше, чем при ОКС (табл. 1).

По мнению ряда кардиологов, цели терапии при ОДСН не такие понятные, как при инфаркте или нестабильной сте­нокардии, результаты международных клинических исследований минималь­ные или противоречивые, а уровни доказательств основных медикаментозных вмешательств в отличие от острых форм ишемической болезни сердца основыва­ются по большей части на мнениях экс­пертов [1, 5—7].

Лечение ОДСН в первые часы с мо­мента госпитализации зависит от регио­нальных особенностей (табл. 2). Так, в США на 13,5 % достоверно реже, чем в Восточной Европе, используются пет­левые диуретики, внутривенные вазодилататоры — в 8 раз, а инотропы — в 6 раз реже, чем в Западной Европе (Collins S.P. et al, 2010).

Современная стратегия лечения ОСН на догоспитальном этапе и в приемном отделении стационара представлена на рис. 1 [8].

Как видно на рис. 1, диуретик являет­ся препаратом первой линии в лечении острой сердечной недостаточности лю­бого генеза. Решение о дальнейшей ме­дикаментозной стратегии принимается согласно текущим значениям артериаль­ного давления (АД).

A. Maggioni et al. (2011) проанализи­ровали результаты лечения 5118 боль­ных из 136 медицинских центров Ев­ропы и США, задействованных в EUR Observational Research Рrogramme. Из них 1892 (37 %) имели острую сердечную не­достаточность, остальные — острую декомпенсированную СН [9]. Фуросемид в/в в средней дозе 60 мг получали 84,6 % больных, нитраты в/в — 18,5 %, инотро­пы — 10,5 % (добутамин — 4,6 %, левосимендан — 2,4 %, другие — 3,5 %). В ре­зультате интенсификации лечения общая смертность у таких больных уменьшилась с 6,7 % в 2005 г. до 3,8 % в 2009-2010 гг. Любопытно, что снизилась смертность во всех этиологических группах ОСН: при кардиогенном шоке — с 39,5 до 22,0 %, отеке легких — с 9,1 до 5,6 %, гипертен зивной ОЛЖН — с 1,5 до 1,2 %, право­желудочковой ОЛЖН — с 8,0 до 6,1 % [10-13].

Частота использования диуретиков при всех формах ОСН как на догоспитальном этапе, так и в стационаре наибольшая и составляет 78-100 % (рис. 2) [14].

Необходимость применения петлевых диуретиков в терапии неотложных состо­яний на сегодняшний день не вызывает никаких сомнений [1, 3, 12, 13]. Важным является вид диуретика и режимы его ис­пользования.

Целью нашей статьи была сравни­тельная оценка эффективности и пере­носимости современной внутривенной диуретической терапии торасемидом при лечении острой левожелудочковой недо­статочности, обусловленной гипертензивными кризами, у больных артериаль­ной гипертензией (АГ).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Нами проанализирована терапия 96 пациентов с ОЛЖН (класс III по Кіllір) на фоне ОДСН, находившихся на лече­нии в кардиологическом отделении для больных с инфарктом миокарда с блоком кардиореанимации КГКБ № 5 с января 2011 по март 2013 года. Среди включен­ных в исследование были только больные с хронической СН, отек легких у которых развивался на фоне декомпенсации имев­шихся ранее нарушений систолической и/или диастолической функции левого желудочка (ЛЖ). При этом исключались лица с отеком легких на фоне острого ин­фаркта миокарда, митрального стеноза, гипопротеинемии (различного генеза), пневмоторакса, острой обструкции воз­духоносных путей, пневмоний, действия токсических веществ.

Все больные получали следующую терапию: бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, адекватную антикоагулянтную те­рапию. Методом случайной выборки все больные были распределены на две груп­пы. Различия между группами состояли в выборе петлевого диуретика.

В I группу вошло 42 пациента, которые получали торасемид (Трифас®, «Берлин-Хеми АГ») 10—20 мг внутривенно болюсно с последующей инфузией препарата (максимально до 100 мг в сутки) при не­обходимости. II группу (группу сравне­ния) составили 54 пациента, которые по­лучали фуросемид 40—80 мг внутривенно болюсно, при необходимости с последу­ющей инфузией препарата (максимально до 400 мг в сутки) [14].

Терапия ОЛЖН (отека легких) в на­шем исследовании проводилась по следу­ющей схеме (рис. 3).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В результате лечения петлевыми диу­ретиками в обеих группах отмечалось из­менение общего состояния больных.

Более быстрое уменьшение симптомов одышки, сердцебиения, хрипов в легких, исчезновение периферических отеков в сочетании с эффективным контролем АД отмечалось среди пациентов из группы торасемида (табл. 3). У них наблюдалось более полное восстановление оксигенации периферических тканей, усиление диуреза, сокращение времени пребыва­ния в палате интенсивной терапии.

Общее состояние по шкале Ликерта улучшилось у 73,8 % больных I группы и у 61,1 % — II группы (относительный риск (ОР) 0,63; р = 0,03). Количество больных без улучшения состояния или с ухудшением было достоверно большим во II группе — у 33,3 % больных про­тив 21,4 % больных I группы (ОР 0,71; р = 0,04).

В течение первого месяца умер 1 боль­ной в группе фуросемида и ни одного — в группе торасемида.

Согласно нашему наблюдению, ком­позитной конечной точки (смерть плюс повторная госпитализация в течение 6 месяцев после выписки из стационара) достигло 3 (7,2 %) больных I группы и 6 (11,2 %) больных II группы (р = 0,23).

Длительность диуретического дей­ствия фуросемида составила в среднем 2,2 ч с момента инъекции, а торасемида — около 6 ч. Титрация дозы для дости­жения стабилизации состояния досто­верно чаще была необходима больным II группы. Коррекция дозы диуретика про­исходила у 27 (50,0 %) пациентов в груп­пе фуросемида и у 14 (33,4 %) — в группе торасемида. По мнению А.Э.Багрия, А.И.Дядыка (2008), использование то­расемида вместо фуросемида в терапии отека легких на фоне гипертонического криза в дополнение к опиатам, кислороду и дигоксину снижает на 36,5 % (р < 0,05) частоту кумулятивной конечной точки (документированная смерть от всех при­чин плюс повторный отек легких) [15].

Суточный диурез в нашем исследова­нии составил 2,84 и 2,66 л/сут соответ­ственно по группам торасемида и фуросемида (различия недостоверны). Гипокалиемия (К+ менее 3,5 ммоль/л) через сутки отмечалась более чем в 2 раза реже в I группе — у 3 (7,2 %) больных, тогда как в группе фуросемида — у 9 (16,7 %) боль­ных.

В более ранних исследованиях (Stringer K.A., Watson W, 1994) у пациен­тов с кардиогенным отеком легких также была доказана эффективность и безопас­ность внутривенного введения торасемида. Так, на фоне внутривенного введения торасемида в дозе 20—40 мг (при необ­ходимости — с последующей титрацией в течение 24 часов) средняя фракцион­ная экскреция натрия увеличивалась в 2,35 раза, средний объем мочи возрастал с 134 до 375 мл в час (р = 0,0034). Введе­ние торасемида сопровождалось значи­тельным снижением количества хрипов в легких и выраженным уменьшением диспноэ. Важно, что ни у одного из па­циентов не было серьезных побочных реакций, потребовавших исключения из исследования. Авторами сделан вывод о том, что внутривенное введение торасемида является эффективным и хорошо переносится у больных с острым кардиогенным отеком легких [15-18].

На фоне интенсивной диуретической терапии мы наблюдали нарушения сер­дечного ритма в виде экстрасистолической аритмии. В группе торасемида желудочковая экстрасистолия возникла у 1 (2,4 %) пациента и у 4 (7,4 %) паци­ентов — в группе фуросемида. Средняя длительность пребывания в стационаре пациентов I группы была на 14.3 % мень­ше — 9,4 ± 2,6 дня против 10,1 ± 2,8 дня в группе фуросемида.

ОБСУЖДЕНИЕ

Фуросемид и торасемид обладают сильным натрийуретическим и, соответ­ственно, диуретическим эффектом, что дает основание рассматривать этот класс диуретиков как наиболее эффективный при лечении отечного синдрома [9—13]. Кроме того, петлевые диуретики обла­дают прямым антигипертензивным дей­ствием, которое связано со стимуляцией синтеза почечных вазодилатирующих простаноидов (в первую очередь простагландина Е2) [16, 17].

Торасемид не уступает по диуретиче­скому эффекту фуросемиду и оказыва­ет дополнительное выраженное анти-альдостероновое действие (табл. 4). Он дает более длительный диуретический эффект и реже вызывает гипокалиемию. Важно, что в отличие от других петлевых диуретиков — фуросемида и буметани да – торасемид не влияет на экскрецию в проксимальных канальцах и поэтому вы­зывает меньшую потерю фосфатов и би­карбонатов [19—21]. Кроме того, торасемид отличается от фуросемида меньшим сродством к альбумину, что обеспечивает сохранение диуретического эффекта при гипоальбуминемии. Данное свойство препарата важно для пациентов с про­явлениями острой левожелудочковой недостаточности на фоне хроническо­го использования петлевых диуретиков, особенно в ситуациях, требующих оказа­ния неотложной помощи при отсутствии данных об уровне сывороточного альбу­мина [21].

Способность торасемида предупреж­дать нарастание нарушений сократимости миокарда левого желудочка прояв­ляется при хроническом использовании препарата и вряд ли может иметь суще­ственное значение в терапии неотложных состояний. Как показало исследование DUEL, частота побочных реакций на фоне использования торасемида в 14 раз достоверно меньше, чем при использова­нии фуросемида [22, 25].

Интересны результаты публика­ции по применению петлевых диу­ретиков при ОДСН в США (Vats V., DiDomenico R.J., 2007). Так, анализ ока­зания помощи в 107 госпиталях штата Иллинойс показал, что при назначении петлевых диуретиков торасемид исполь­зуется в 69,2 % случаев [26].

В/в введение петлевых диуретиков в целом и торасемида в частности оказыва­ет одновременно вазодилатирующее дей­ствие, проявляющееся быстрым (через 5—30 мин) снижением давления в правом предсердии и давления заклинивания легочной артерии, а также уменьшением легочного сосудистого сопротивления. При болюсном введении высоких доз фу­росемида > 1 мг/кг существует риск реф­лекторной вазоконстрикции. Этот риск значительно ниже у торасемида, так как препарат обладает вазодилатирующими свойствами за счет частичной блокады рецепторов ангиотензина II и уменьше­ния содержания кальция в гладкомы­шечных клетках сосудистой стенки [27, 28]. Это необходимо учитывать в первую очередь у больных с острым коронар­ным синдромом, когда особое значение имеют вазодилатирующие свойства. При тяжелой декомпенсации СН диуретики способствуют нормализации давления заполнения камер сердца и могут доста­точно быстро уменьшить нейрогормональную активность [1, 9, 13, 29]. Если у фуросемида это обусловлено исключи­тельно гемодинамическими эффектами, то торасемид благодаря своим анти-альдостероновым и анти-ангиотензиновым свойствам имеет явные преимущества в отношении нормализации нейрогормональных показателей [30—32].

Лечение ОЛЖН обычно начинают с болюсного введения торасемида в дозе 10—20 мг. В дальнейшем следует титровать дозу до достижения клинического эф­фекта и уменьшения симптомов острой задержки жидкости. Введение ударной дозы препарата с последующей инфузией более эффективно, чем повторное болюс­ное введение [33]. Максимальная суточ­ная доза торасемида при парентеральном использовании составляет 100 мг в сутки. Препарат Трифас 20 ампулы, согласно инструкции, нельзя смешивать с другими препаратами для проведения внутривен­ных инъекций и/или инфузий.

Исходя из приведенных особенностей фармакологических эффектов фуросемида и торасемида, следует сделать такие важные в практическом отношении вы­воды:

1.  Сила диуретического эффекта пет­левых диуретиков зависит от дозы пре­паратов: чем больше доза, тем сильнее диуретический эффект.

2.  Диуретик фуросемид имеет преиму­щества перед торасемидом только по ско­рости развития диуретического эффекта.

3.  Петлевой диуретик торасемид име­ет существенные и принципиальные пре­имущества перед фуросемидом:

·      по влиянию на метаболически-электролитный профиль (не вызывает существенной потери К+, Мg²+, фосфатов и бикарбонатов, в меньшей степени спо­собствует задержке уратов), что обуслов­ливает более благоприятный профиль фармакологической безопасности торасемида и большую приверженность к ле­чению. Доказано отсутствие отрицатель­ного влияния торасемида на показатели теста толерантности к глюкозе, уровня глюкозы натощак, гликозилированного гемоглобина, инсулина, С-пептида. Особого внимания заслуживают данные исследований, доказывающие полное от­сутствие отрицательного влияния торасемида на показатели углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2-го типа и показатели липидного обмена при дли­тельном применении;

·      по биодоступности, характеру вса­сывания и связи с пищей (имеет значи­тельно более высокую липофильность и биодоступность, полное всасывание и отсутствие зависимости от приема пищи) торасемид более эффективен у тяжелых пациентов, у которых нарушены процессы всасывания. Препарат можно назначать независимо от приема пищи (как до, так и после), что также обусловливает большую приверженность пациентов к лечению;

·      по характеру диуретического дей­ствия и, в определенной степени, его на­дежности (в отличие от фуросемида торасемид имеет более прогнозируемый и стабильный диуретический эффект, что прежде всего связано со значительно луч­шей биодоступностью препарата);

·     по продолжительности диуретиче­ского эффекта (в отличие от фуросемида торасемид имеет значительно более дли­тельный период полувыведения). Пре­парат следует назначать один раз в сутки, утром (тогда как фуросемид следует на­значать не менее 2 раз в сутки). Исполь­зование фуросемида 1 раз в сутки может сопровождаться развитием феномена рикошета (феномен после диуретической задержки Na+), когда существенное уве­личение диуреза в первую половину суток сменяется задержкой №+ и жидкости во вторую половину. Вследствие этого су­точная экскреция жидкости может из­меняться незначительно, что и не дает возможности получить удовлетворитель­ный клинический эффект (уменьшение одышки и отечного синдрома);

·      по наличию двух путей выведения торасемида (почечного и печеночного), что снижает риск кумуляции препарата в случаях нарушения функции одного из органов. Фармакокинетика фуросемида в большей степени зависит от функции почек, чем печени, и дисфункция почек может привести к кумуляции препарата. Следует отметить, что некоторые иссле­дования доказывают факт уменьшения элиминации торасемида у женщин по сравнению с мужчинами. Последнее рас­сматривается как причина большего ко­личества побочных реакций торасемида именно у пациентов женского пола;

·      по значительно лучшей переноси­мости препарата (достаточно важным в практическом отношении моментом является то, что в отличие от фуросемида торасемид не вызывает интенсивного ди­уреза) и высокой приверженности боль­ных к лечению, о чем свидетельствуют и другие важные преимущества препарата.

Преимущества торасемида перед фуросемидом, основанные на данных доказа­тельной медицины (34, 35]:

1.  Улучшение прогноза и уменьшение общей и сердечно-сосудистой смертно­сти больных ОСН.

2.  Достоверное уменьшение тяжести одышки и функционального класса, уве­личение толерантности к физической на­грузке и улучшение качества жизни паци­ентов с ОДСН.

3.  Снижение частоты и длительности госпитализаций по поводу ОСН.

4.  Улучшение функционального со­стояния левого желудочка, антиремоделирующий эффект (уменьшение конечно­-диастолического размера, массы миокарда ЛЖ).

5.  Уменьшение частоты регистрации гипокалиемии.

6.  Улучшение нейрогуморально­го статуса (снижение концентрации натрийуретического пептида, актив­ности ренина и альдостерона в плазме крови).

7.  Увеличение вазодилатации за счет активации высвобождения NO, секре­ции простагландина I₂ и отсутствия сти­муляции высвобождения тромбоксана, подавления активности ангиотензина II и эндотелина-1.

ВЫВОДЫ

На основании данных литературы и собственного клинического опыта использования можно сделать вывод, что парентеральная форма торасемида (Трифас®) должна использоваться более широко, чем таковая фуросемида, в терапии различных форм острой сердечной недостаточности в связи с большей эффективностью. Торасемид по профилю безопасности значительно превосходит фуросемид, что дает право использовать его у тяжелых декомпен- сированных больных при назначении парентеральной формы в неотложной кардиологии.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.         Bonow R.O., Ganiats T.G., Beam C.T. et al. ACCF/AHA/AMA-PCPI 2011 Per­formance Measures for Adults With Heart Failure. Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Performance Measures and the American Medical Asso­ciation — Physician Consortium for Perfor­mance Improvement // J. Am. Coll. Cardiol. 2012; 59(20): 1812-1832.

2.         Smith W.R., Poses R.M., McClish D.K. et al. Prognostic judgments and triage deci­sions for patients with acute congestive heart failure // Chest 2002; 121(5): 1610-

3.         Weintraub N.L., Collins S.P., Pang P.S. et al. Acute heart failure syndromes: emergency department presentation, treatment, and disposition: current approaches and future aims: a scientific statement from the Ameri­can Heart Association // Circulation 2010; 122(19): 1975-96.

4.         Peacock W.F., Costanzo M.R., De Marco T. et al. Impact of intravenous loop diuretics on outcomes of patients hospitalized with acute decompensated heart failure: insights from the ADHERE registry // Cardiology 2009; 113(1): 12-9.

5.       Maisel A.S., Peacock W.F., McMullin N. et al. Timing of immunoreactive B-type natriuretic peptide levels and treatment de­lay in acute decompensated heart failure: an ADHERE (Acute Decompensated Heart Failure National Registry) analysis // J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 52(7): 534-40.

6.          Peacock W.F., Fonarow G.C., Emerman C.L. et al. Impact of early initiation of intravenous therapy for acute decompensat­ed heart failure on outcomes in ADHERE // Cardiology 2007; 107(1): 44-51.

7.         Cosin J., Diez J.; TORIC investigators. To­rasemide in chronic heart failure: results of the TORIC study // Eur. J. Heart Fail. 2002; 4: 507-13.

8.         Murray M., Deer M., Ferguson J. et al. Open-label randomized trial of torsemide compared with furosemide therapy for pa­tients with heart failure // Am. J. Med. 2001; 111(7): 513-520.

9.         Spannheimer A., Muller K., Falkenstem P. et al. Long-term diuretic treatment in heart failure: are there differences between furosemide and torasemide? // Schweiz. Rundsch. Med. Prax. 2002; 91 (37): 1467­1475.

10.     Muller K., Gamba G., Jaquet F., Hess B. Torasemide vs. furosemide in primary care patients with chronic heart failure NYHA II to IV — efficacy and quality of life // Eur. J. Heart Fail. 2003; 5 (6): 793-801.

11.     Yamato M., Sasaki T., Honda K. et al. Ef­fects of torasemide on left ventricular func­tion and neurohumoral factors m patients with chronic heart failure // Circ J. 2003; 67(5): 384-390.

12.     Veeraveedu P.T., Watanabe K., Ma M. et al. Torasemide, a long-actingloop diuretic, re­duces the progression of myocarditis to di­lated cardiomyopathy // Eur. J. Pharmacol. 2008; 581: 121-31.

13.     Tanaka H., Watanabe K., Harima M. et al. Effects of various diuretics on cardiac func­tion in rats with heart failure // Yakugaku Zasshi. 2009; 129: 871-9.

14.     Negishi K., Kasama S., Araki Y. et al. To­rasemide treatment improves cardiac sym­pathetic nerve activity as well as combined furosemide and spironolactone treatment in patients with heart failure // Circ. J. 2008; 72: Abst PJ-155.

15.      De Berrazueta J.R., Gonzalez J.P., de Mier I., Poveda J.J., Garcia-Unzueta M.T. Vasodilatory action of loop diure­tics: A plethysmography study of endo­thelial function in forearm arteries and dor­sal hand veins in hypertensive patients and controls // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2007; 49: 90-5.

16.     Liguori A., Casini A., Di Loreto M., Andreini I., Napoli C. Loop diuretics enhance the secretion of prostacyclin in vitro, in healthy persons, and in patients with chron­ic heart failure // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1999; 55: 117-24.

17.     Fortuno A., Muniz P., Ravassa S. Torasemi­de inhibits angiotensin II-induced vasocon­striction and intracellular calcium increase in the aorta of spontaneously hypertensive rats // Hypertension. 1999; 34: 138-43.

18.     Fortuno A., Muniz P., Zalba G., Fortu­no M.A., Diez J. The loop diuretic tora­semide interferes with endothelin-1 actions in the aorta of hypertensive rats // Nephrol. Dial. Transplant. 2001; 16: 18-21.

19.     Muniz P., Fortuno A., Zalba G., Fortu­no M.A., Diez J. Effects of loop diuretics on angiotensin IІ-stimulated vascular smooth muscle cell growth // Nephrol. Dial. Trans­plant. 2001; 16: 14-17.

20.     Lyseng-Williamson K.A. Torasemide pro­longed release // Drugs. 2009; 69: 1363-72.

21.     Иванов В.П. Диуретики: аспекты кли­нического использования диуретиков для врачей семейной и общей практи­ки // Кардиология: от науки к практи­ке. — 2012. — № 4. — С. 108-122.

22.     Baumgart P. Torasemide in comparison with thiazides in the treatment of hyper­tension // Cardiovasc. Drugs Ther. 1993; 7 (suppl. 1): 63-68.

23.     Spannbrucker N., Achhammer I., Metz P., Glocke M. Comparative study on the hyper­tensive efficacy of torasemide and indapam­ide in patiehts with essential hypertension // Drug Res. 1988; 38 (1): 190-193.

24.     Porcellati C., Verdecchia P., Schillaci G. et al. La torasemide, nuovo diuretico del’ansa, nell trattamento dell’ipertensione ar-teriosa: Studio con trolla to in doppla cecita // Bas- Razion Terapia 1990; 20: 407-10.

25.     Baumgart P., Walger P., von Eiff M., Ach­hammer I. Long-term efficacy and tolerance of torasemide in hypertension // Progress in pharmacology and Clinical Pharmacology. Gustav-Fischer-Verlag: Stuttgart 1990; 8: 169-81.

26.     Reyes A.J., Chiesa P.D., Santucci M.R. et al. Hydrochlorothiazide versus a non­diuretic dose of torasemide as once daily antihyper-tensive monopharmacother­apy in elderly patients; randomized and double-blind study // Progress in Phar­macology and Clinical Pharmacology. Gustav-Fischer-Verlag: Stuttgart 1990; 8: 183-209.

27.     Boelke T., Piesche L. Influence of 2,5— 5 mg torasemide o.d. versus 25—50 mg HCTZ/50—100 triamterene o.d. on serum parameters in elderly patients with mild to moderate hypertension // Diuretics IV: Chemistry, Pharmacology and clinical Ap­plications. Excerta Medica: Amsterdam 1993; 279-82.

28.     Boelke T., Achhammer I., Meyer-Sabel­lek W.A. Blutdrucksenkung und meta­bolische Veranderungen bei essentiellen Hypertonikem nach Langzeitgabe unter­schiedlicher Diuretika // Hochdruck 1990; 9: 40-1.

29.     Achhammer I., Metz P. Low dose loop diu­retics in essential hypertension: Experience with torasemide // Drugs 1991; 41(Suppl. 3): 80-91.

30.     Achhammer I., Eberhard R. Comparison of serum potassium levels during long-term treatment of hypertension patients with 2,5 mg torasemide o.d. or 50 mg triam­terene/25 mg hydrochlorothi-azide o.d. // Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology. Gustav-Fischer-Verlag: Stuttgart 1990; 8: 211-20.

31.     Roca-Cusachs A., Aracil-Vilar J., Calvo- Gomez C. et al. Clinical effects of tora­semide prolonged release in mild-tomo- derate hypertension: a randomized non­inferiority trial versus torasemide immedi­ate release // Cardiovasc. Ther. 2008; 26: 91-100.

32.     Kult J., Hacker J., Glocke M. Comparison of efficacy and tolerance of different oral doses of torasemide and furosemide in patients with advanced chronic renal failure // Arzneimittel-Forschung/Drug Research. 1998; 38: 212-214.

33.     Clasen W., Khartabil T., Imm S., Kindler J. Torasemid for diuretic treatment of advanced chronic renal failure // Arzneimittel­Forschung/Drug Research. 1988; 38: 209­211.

34.     Mourad G., Haecker W., Mion C. Dose- dependent efficacy of torasemide in comparison with furosemide and placebo in advanced renal failure // Arzneimittel­Forschung/Drug Research. 1988; 308: 205­208.

35&    Vasavada N., Saha C., Agarwal R. A double­blind randomized crossover trial of two loop diuretics in chronic kidney disease // Kidney Int. 2003; 64 (2): 632-640.