Батушкин В.В., д.м.н., профессор кафедры внутренних и профессиональных болезней Киевского медицинского университета УАНМ
В современном украинском обществе сложилась иллюзия, что самое страшное заболевание — это инфаркт миокарда. На самом деле острая сердечная недостаточность (ОСН; острая декомпенсированная сердечная недостаточность (ОДСН), острая левожелудочковая недостаточность (ОЛЖН)) гораздо опаснее (1-4).
При почти одинаковой встречаемости острой сердечной недостаточности и острого коронарного синдрома (ОКС) догоспитальная, внутрибольничная и 3-месячная летальность при ОСН гораздо выше, чем при ОКС (табл. 1).
![](/Data/Sites/1/a-rys/batush_pic1.jpg)
![](/Data/Sites/1/a-rys/batush_tab1-2.jpg)
По мнению ряда кардиологов, цели терапии при ОДСН не такие понятные, как при инфаркте или нестабильной стенокардии, результаты международных клинических исследований минимальные или противоречивые, а уровни доказательств основных медикаментозных вмешательств в отличие от острых форм ишемической болезни сердца основываются по большей части на мнениях экспертов [1, 5—7].
Лечение ОДСН в первые часы с момента госпитализации зависит от региональных особенностей (табл. 2). Так, в США на 13,5 % достоверно реже, чем в Восточной Европе, используются петлевые диуретики, внутривенные вазодилататоры — в 8 раз, а инотропы — в 6 раз реже, чем в Западной Европе (Collins S.P. et al, 2010).
Современная стратегия лечения ОСН на догоспитальном этапе и в приемном отделении стационара представлена на рис. 1 [8].
Как видно на рис. 1, диуретик является препаратом первой линии в лечении острой сердечной недостаточности любого генеза. Решение о дальнейшей медикаментозной стратегии принимается согласно текущим значениям артериального давления (АД).
A. Maggioni et al. (2011) проанализировали результаты лечения 5118 больных из 136 медицинских центров Европы и США, задействованных в EUR Observational Research Рrogramme. Из них 1892 (37 %) имели острую сердечную недостаточность, остальные — острую декомпенсированную СН [9]. Фуросемид в/в в средней дозе 60 мг получали 84,6 % больных, нитраты в/в — 18,5 %, инотропы — 10,5 % (добутамин — 4,6 %, левосимендан — 2,4 %, другие — 3,5 %). В результате интенсификации лечения общая смертность у таких больных уменьшилась с 6,7 % в 2005 г. до 3,8 % в 2009-2010 гг. Любопытно, что снизилась смертность во всех этиологических группах ОСН: при кардиогенном шоке — с 39,5 до 22,0 %, отеке легких — с 9,1 до 5,6 %, гипертен зивной ОЛЖН — с 1,5 до 1,2 %, правожелудочковой ОЛЖН — с 8,0 до 6,1 % [10-13].
![](/Data/Sites/1/a-rys/batush_pic2.jpg)
Частота использования диуретиков при всех формах ОСН как на догоспитальном этапе, так и в стационаре наибольшая и составляет 78-100 % (рис. 2) [14].
Необходимость применения петлевых диуретиков в терапии неотложных состояний на сегодняшний день не вызывает никаких сомнений [1, 3, 12, 13]. Важным является вид диуретика и режимы его использования.
Целью нашей статьи была сравнительная оценка эффективности и переносимости современной внутривенной диуретической терапии торасемидом при лечении острой левожелудочковой недостаточности, обусловленной гипертензивными кризами, у больных артериальной гипертензией (АГ).
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Нами проанализирована терапия 96 пациентов с ОЛЖН (класс III по Кіllір) на фоне ОДСН, находившихся на лечении в кардиологическом отделении для больных с инфарктом миокарда с блоком кардиореанимации КГКБ № 5 с января 2011 по март 2013 года. Среди включенных в исследование были только больные с хронической СН, отек легких у которых развивался на фоне декомпенсации имевшихся ранее нарушений систолической и/или диастолической функции левого желудочка (ЛЖ). При этом исключались лица с отеком легких на фоне острого инфаркта миокарда, митрального стеноза, гипопротеинемии (различного генеза), пневмоторакса, острой обструкции воздухоносных путей, пневмоний, действия токсических веществ.
Все больные получали следующую терапию: бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, адекватную антикоагулянтную терапию. Методом случайной выборки все больные были распределены на две группы. Различия между группами состояли в выборе петлевого диуретика.
В I группу вошло 42 пациента, которые получали торасемид (Трифас®, «Берлин-Хеми АГ») 10—20 мг внутривенно болюсно с последующей инфузией препарата (максимально до 100 мг в сутки) при необходимости. II группу (группу сравнения) составили 54 пациента, которые получали фуросемид 40—80 мг внутривенно болюсно, при необходимости с последующей инфузией препарата (максимально до 400 мг в сутки) [14].
![](/Data/Sites/1/a-rys/batush_pic3.jpg)
Терапия ОЛЖН (отека легких) в нашем исследовании проводилась по следующей схеме (рис. 3).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В результате лечения петлевыми диуретиками в обеих группах отмечалось изменение общего состояния больных.
Более быстрое уменьшение симптомов одышки, сердцебиения, хрипов в легких, исчезновение периферических отеков в сочетании с эффективным контролем АД отмечалось среди пациентов из группы торасемида (табл. 3). У них наблюдалось более полное восстановление оксигенации периферических тканей, усиление диуреза, сокращение времени пребывания в палате интенсивной терапии.
![](/Data/Sites/1/a-rys/batush_tab3.jpg)
Общее состояние по шкале Ликерта улучшилось у 73,8 % больных I группы и у 61,1 % — II группы (относительный риск (ОР) 0,63; р = 0,03). Количество больных без улучшения состояния или с ухудшением было достоверно большим во II группе — у 33,3 % больных против 21,4 % больных I группы (ОР 0,71; р = 0,04).
В течение первого месяца умер 1 больной в группе фуросемида и ни одного — в группе торасемида.
Согласно нашему наблюдению, композитной конечной точки (смерть плюс повторная госпитализация в течение 6 месяцев после выписки из стационара) достигло 3 (7,2 %) больных I группы и 6 (11,2 %) больных II группы (р = 0,23).
![](/Data/Sites/1/a-rys/batush_tabl4.jpg)
Длительность диуретического действия фуросемида составила в среднем 2,2 ч с момента инъекции, а торасемида — около 6 ч. Титрация дозы для достижения стабилизации состояния достоверно чаще была необходима больным II группы. Коррекция дозы диуретика происходила у 27 (50,0 %) пациентов в группе фуросемида и у 14 (33,4 %) — в группе торасемида. По мнению А.Э.Багрия, А.И.Дядыка (2008), использование торасемида вместо фуросемида в терапии отека легких на фоне гипертонического криза в дополнение к опиатам, кислороду и дигоксину снижает на 36,5 % (р < 0,05) частоту кумулятивной конечной точки (документированная смерть от всех причин плюс повторный отек легких) [15].
Суточный диурез в нашем исследовании составил 2,84 и 2,66 л/сут соответственно по группам торасемида и фуросемида (различия недостоверны). Гипокалиемия (К+ менее 3,5 ммоль/л) через сутки отмечалась более чем в 2 раза реже в I группе — у 3 (7,2 %) больных, тогда как в группе фуросемида — у 9 (16,7 %) больных.
В более ранних исследованиях (Stringer K.A., Watson W, 1994) у пациентов с кардиогенным отеком легких также была доказана эффективность и безопасность внутривенного введения торасемида. Так, на фоне внутривенного введения торасемида в дозе 20—40 мг (при необходимости — с последующей титрацией в течение 24 часов) средняя фракционная экскреция натрия увеличивалась в 2,35 раза, средний объем мочи возрастал с 134 до 375 мл в час (р = 0,0034). Введение торасемида сопровождалось значительным снижением количества хрипов в легких и выраженным уменьшением диспноэ. Важно, что ни у одного из пациентов не было серьезных побочных реакций, потребовавших исключения из исследования. Авторами сделан вывод о том, что внутривенное введение торасемида является эффективным и хорошо переносится у больных с острым кардиогенным отеком легких [15-18].
На фоне интенсивной диуретической терапии мы наблюдали нарушения сердечного ритма в виде экстрасистолической аритмии. В группе торасемида желудочковая экстрасистолия возникла у 1 (2,4 %) пациента и у 4 (7,4 %) пациентов — в группе фуросемида. Средняя длительность пребывания в стационаре пациентов I группы была на 14.3 % меньше — 9,4 ± 2,6 дня против 10,1 ± 2,8 дня в группе фуросемида.
ОБСУЖДЕНИЕ
Фуросемид и торасемид обладают сильным натрийуретическим и, соответственно, диуретическим эффектом, что дает основание рассматривать этот класс диуретиков как наиболее эффективный при лечении отечного синдрома [9—13]. Кроме того, петлевые диуретики обладают прямым антигипертензивным действием, которое связано со стимуляцией синтеза почечных вазодилатирующих простаноидов (в первую очередь простагландина Е2) [16, 17].
Торасемид не уступает по диуретическому эффекту фуросемиду и оказывает дополнительное выраженное анти-альдостероновое действие (табл. 4). Он дает более длительный диуретический эффект и реже вызывает гипокалиемию. Важно, что в отличие от других петлевых диуретиков — фуросемида и буметани да – торасемид не влияет на экскрецию в проксимальных канальцах и поэтому вызывает меньшую потерю фосфатов и бикарбонатов [19—21]. Кроме того, торасемид отличается от фуросемида меньшим сродством к альбумину, что обеспечивает сохранение диуретического эффекта при гипоальбуминемии. Данное свойство препарата важно для пациентов с проявлениями острой левожелудочковой недостаточности на фоне хронического использования петлевых диуретиков, особенно в ситуациях, требующих оказания неотложной помощи при отсутствии данных об уровне сывороточного альбумина [21].
Способность торасемида предупреждать нарастание нарушений сократимости миокарда левого желудочка проявляется при хроническом использовании препарата и вряд ли может иметь существенное значение в терапии неотложных состояний. Как показало исследование DUEL, частота побочных реакций на фоне использования торасемида в 14 раз достоверно меньше, чем при использовании фуросемида [22, 25].
Интересны результаты публикации по применению петлевых диуретиков при ОДСН в США (Vats V., DiDomenico R.J., 2007). Так, анализ оказания помощи в 107 госпиталях штата Иллинойс показал, что при назначении петлевых диуретиков торасемид используется в 69,2 % случаев [26].
В/в введение петлевых диуретиков в целом и торасемида в частности оказывает одновременно вазодилатирующее действие, проявляющееся быстрым (через 5—30 мин) снижением давления в правом предсердии и давления заклинивания легочной артерии, а также уменьшением легочного сосудистого сопротивления. При болюсном введении высоких доз фуросемида > 1 мг/кг существует риск рефлекторной вазоконстрикции. Этот риск значительно ниже у торасемида, так как препарат обладает вазодилатирующими свойствами за счет частичной блокады рецепторов ангиотензина II и уменьшения содержания кальция в гладкомышечных клетках сосудистой стенки [27, 28]. Это необходимо учитывать в первую очередь у больных с острым коронарным синдромом, когда особое значение имеют вазодилатирующие свойства. При тяжелой декомпенсации СН диуретики способствуют нормализации давления заполнения камер сердца и могут достаточно быстро уменьшить нейрогормональную активность [1, 9, 13, 29]. Если у фуросемида это обусловлено исключительно гемодинамическими эффектами, то торасемид благодаря своим анти-альдостероновым и анти-ангиотензиновым свойствам имеет явные преимущества в отношении нормализации нейрогормональных показателей [30—32].
Лечение ОЛЖН обычно начинают с болюсного введения торасемида в дозе 10—20 мг. В дальнейшем следует титровать дозу до достижения клинического эффекта и уменьшения симптомов острой задержки жидкости. Введение ударной дозы препарата с последующей инфузией более эффективно, чем повторное болюсное введение [33]. Максимальная суточная доза торасемида при парентеральном использовании составляет 100 мг в сутки. Препарат Трифас 20 ампулы, согласно инструкции, нельзя смешивать с другими препаратами для проведения внутривенных инъекций и/или инфузий.
Исходя из приведенных особенностей фармакологических эффектов фуросемида и торасемида, следует сделать такие важные в практическом отношении выводы:
1. Сила диуретического эффекта петлевых диуретиков зависит от дозы препаратов: чем больше доза, тем сильнее диуретический эффект.
2. Диуретик фуросемид имеет преимущества перед торасемидом только по скорости развития диуретического эффекта.
3. Петлевой диуретик торасемид имеет существенные и принципиальные преимущества перед фуросемидом:
· по влиянию на метаболически-электролитный профиль (не вызывает существенной потери К+, Мg2+, фосфатов и бикарбонатов, в меньшей степени способствует задержке уратов), что обусловливает более благоприятный профиль фармакологической безопасности торасемида и большую приверженность к лечению. Доказано отсутствие отрицательного влияния торасемида на показатели теста толерантности к глюкозе, уровня глюкозы натощак, гликозилированного гемоглобина, инсулина, С-пептида. Особого внимания заслуживают данные исследований, доказывающие полное отсутствие отрицательного влияния торасемида на показатели углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2-го типа и показатели липидного обмена при длительном применении;
· по биодоступности, характеру всасывания и связи с пищей (имеет значительно более высокую липофильность и биодоступность, полное всасывание и отсутствие зависимости от приема пищи) торасемид более эффективен у тяжелых пациентов, у которых нарушены процессы всасывания. Препарат можно назначать независимо от приема пищи (как до, так и после), что также обусловливает большую приверженность пациентов к лечению;
· по характеру диуретического действия и, в определенной степени, его надежности (в отличие от фуросемида торасемид имеет более прогнозируемый и стабильный диуретический эффект, что прежде всего связано со значительно лучшей биодоступностью препарата);
· по продолжительности диуретического эффекта (в отличие от фуросемида торасемид имеет значительно более длительный период полувыведения). Препарат следует назначать один раз в сутки, утром (тогда как фуросемид следует назначать не менее 2 раз в сутки). Использование фуросемида 1 раз в сутки может сопровождаться развитием феномена рикошета (феномен после диуретической задержки Na+), когда существенное увеличение диуреза в первую половину суток сменяется задержкой №+ и жидкости во вторую половину. Вследствие этого суточная экскреция жидкости может изменяться незначительно, что и не дает возможности получить удовлетворительный клинический эффект (уменьшение одышки и отечного синдрома);
· по наличию двух путей выведения торасемида (почечного и печеночного), что снижает риск кумуляции препарата в случаях нарушения функции одного из органов. Фармакокинетика фуросемида в большей степени зависит от функции почек, чем печени, и дисфункция почек может привести к кумуляции препарата. Следует отметить, что некоторые исследования доказывают факт уменьшения элиминации торасемида у женщин по сравнению с мужчинами. Последнее рассматривается как причина большего количества побочных реакций торасемида именно у пациентов женского пола;
· по значительно лучшей переносимости препарата (достаточно важным в практическом отношении моментом является то, что в отличие от фуросемида торасемид не вызывает интенсивного диуреза) и высокой приверженности больных к лечению, о чем свидетельствуют и другие важные преимущества препарата.
Преимущества торасемида перед фуросемидом, основанные на данных доказательной медицины (34, 35]:
1. Улучшение прогноза и уменьшение общей и сердечно-сосудистой смертности больных ОСН.
2. Достоверное уменьшение тяжести одышки и функционального класса, увеличение толерантности к физической нагрузке и улучшение качества жизни пациентов с ОДСН.
3. Снижение частоты и длительности госпитализаций по поводу ОСН.
4. Улучшение функционального состояния левого желудочка, антиремоделирующий эффект (уменьшение конечно-диастолического размера, массы миокарда ЛЖ).
5. Уменьшение частоты регистрации гипокалиемии.
6. Улучшение нейрогуморального статуса (снижение концентрации натрийуретического пептида, активности ренина и альдостерона в плазме крови).
7. Увеличение вазодилатации за счет активации высвобождения NO, секреции простагландина I2 и отсутствия стимуляции высвобождения тромбоксана, подавления активности ангиотензина II и эндотелина-1.
ВЫВОДЫ
На основании данных литературы и собственного клинического опыта использования можно сделать вывод, что парентеральная форма торасемида (Трифас®) должна использоваться более широко, чем таковая фуросемида, в терапии различных форм острой сердечной недостаточности в связи с большей эффективностью. Торасемид по профилю безопасности значительно превосходит фуросемид, что дает право использовать его у тяжелых декомпен- сированных больных при назначении парентеральной формы в неотложной кардиологии.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Bonow R.O., Ganiats T.G., Beam C.T. et al. ACCF/AHA/AMA-PCPI 2011 Performance Measures for Adults With Heart Failure. Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Performance Measures and the American Medical Association — Physician Consortium for Performance Improvement // J. Am. Coll. Cardiol. 2012; 59(20): 1812-1832.
2. Smith W.R., Poses R.M., McClish D.K. et al. Prognostic judgments and triage decisions for patients with acute congestive heart failure // Chest 2002; 121(5): 1610-
3. Weintraub N.L., Collins S.P., Pang P.S. et al. Acute heart failure syndromes: emergency department presentation, treatment, and disposition: current approaches and future aims: a scientific statement from the American Heart Association // Circulation 2010; 122(19): 1975-96.
4. Peacock W.F., Costanzo M.R., De Marco T. et al. Impact of intravenous loop diuretics on outcomes of patients hospitalized with acute decompensated heart failure: insights from the ADHERE registry // Cardiology 2009; 113(1): 12-9.
5. Maisel A.S., Peacock W.F., McMullin N. et al. Timing of immunoreactive B-type natriuretic peptide levels and treatment delay in acute decompensated heart failure: an ADHERE (Acute Decompensated Heart Failure National Registry) analysis // J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 52(7): 534-40.
6. Peacock W.F., Fonarow G.C., Emerman C.L. et al. Impact of early initiation of intravenous therapy for acute decompensated heart failure on outcomes in ADHERE // Cardiology 2007; 107(1): 44-51.
7. Cosin J., Diez J.; TORIC investigators. Torasemide in chronic heart failure: results of the TORIC study // Eur. J. Heart Fail. 2002; 4: 507-13.
8. Murray M., Deer M., Ferguson J. et al. Open-label randomized trial of torsemide compared with furosemide therapy for patients with heart failure // Am. J. Med. 2001; 111(7): 513-520.
9. Spannheimer A., Muller K., Falkenstem P. et al. Long-term diuretic treatment in heart failure: are there differences between furosemide and torasemide? // Schweiz. Rundsch. Med. Prax. 2002; 91 (37): 14671475.
10. Muller K., Gamba G., Jaquet F., Hess B. Torasemide vs. furosemide in primary care patients with chronic heart failure NYHA II to IV — efficacy and quality of life // Eur. J. Heart Fail. 2003; 5 (6): 793-801.
11. Yamato M., Sasaki T., Honda K. et al. Effects of torasemide on left ventricular function and neurohumoral factors m patients with chronic heart failure // Circ J. 2003; 67(5): 384-390.
12. Veeraveedu P.T., Watanabe K., Ma M. et al. Torasemide, a long-actingloop diuretic, reduces the progression of myocarditis to dilated cardiomyopathy // Eur. J. Pharmacol. 2008; 581: 121-31.
13. Tanaka H., Watanabe K., Harima M. et al. Effects of various diuretics on cardiac function in rats with heart failure // Yakugaku Zasshi. 2009; 129: 871-9.
14. Negishi K., Kasama S., Araki Y. et al. Torasemide treatment improves cardiac sympathetic nerve activity as well as combined furosemide and spironolactone treatment in patients with heart failure // Circ. J. 2008; 72: Abst PJ-155.
15. De Berrazueta J.R., Gonzalez J.P., de Mier I., Poveda J.J., Garcia-Unzueta M.T. Vasodilatory action of loop diuretics: A plethysmography study of endothelial function in forearm arteries and dorsal hand veins in hypertensive patients and controls // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2007; 49: 90-5.
16. Liguori A., Casini A., Di Loreto M., Andreini I., Napoli C. Loop diuretics enhance the secretion of prostacyclin in vitro, in healthy persons, and in patients with chronic heart failure // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1999; 55: 117-24.
17. Fortuno A., Muniz P., Ravassa S. Torasemide inhibits angiotensin II-induced vasoconstriction and intracellular calcium increase in the aorta of spontaneously hypertensive rats // Hypertension. 1999; 34: 138-43.
18. Fortuno A., Muniz P., Zalba G., Fortuno M.A., Diez J. The loop diuretic torasemide interferes with endothelin-1 actions in the aorta of hypertensive rats // Nephrol. Dial. Transplant. 2001; 16: 18-21.
19. Muniz P., Fortuno A., Zalba G., Fortuno M.A., Diez J. Effects of loop diuretics on angiotensin IІ-stimulated vascular smooth muscle cell growth // Nephrol. Dial. Transplant. 2001; 16: 14-17.
20. Lyseng-Williamson K.A. Torasemide prolonged release // Drugs. 2009; 69: 1363-72.
21. Иванов В.П. Диуретики: аспекты клинического использования диуретиков для врачей семейной и общей практики // Кардиология: от науки к практике. — 2012. — № 4. — С. 108-122.
22. Baumgart P. Torasemide in comparison with thiazides in the treatment of hypertension // Cardiovasc. Drugs Ther. 1993; 7 (suppl. 1): 63-68.
23. Spannbrucker N., Achhammer I., Metz P., Glocke M. Comparative study on the hypertensive efficacy of torasemide and indapamide in patiehts with essential hypertension // Drug Res. 1988; 38 (1): 190-193.
24. Porcellati C., Verdecchia P., Schillaci G. et al. La torasemide, nuovo diuretico del’ansa, nell trattamento dell’ipertensione ar-teriosa: Studio con trolla to in doppla cecita // Bas- Razion Terapia 1990; 20: 407-10.
25. Baumgart P., Walger P., von Eiff M., Achhammer I. Long-term efficacy and tolerance of torasemide in hypertension // Progress in pharmacology and Clinical Pharmacology. Gustav-Fischer-Verlag: Stuttgart 1990; 8: 169-81.
26. Reyes A.J., Chiesa P.D., Santucci M.R. et al. Hydrochlorothiazide versus a nondiuretic dose of torasemide as once daily antihyper-tensive monopharmacotherapy in elderly patients; randomized and double-blind study // Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology. Gustav-Fischer-Verlag: Stuttgart 1990; 8: 183-209.
27. Boelke T., Piesche L. Influence of 2,5— 5 mg torasemide o.d. versus 25—50 mg HCTZ/50—100 triamterene o.d. on serum parameters in elderly patients with mild to moderate hypertension // Diuretics IV: Chemistry, Pharmacology and clinical Applications. Excerta Medica: Amsterdam 1993; 279-82.
28. Boelke T., Achhammer I., Meyer-Sabellek W.A. Blutdrucksenkung und metabolische Veranderungen bei essentiellen Hypertonikem nach Langzeitgabe unterschiedlicher Diuretika // Hochdruck 1990; 9: 40-1.
29. Achhammer I., Metz P. Low dose loop diuretics in essential hypertension: Experience with torasemide // Drugs 1991; 41(Suppl. 3): 80-91.
30. Achhammer I., Eberhard R. Comparison of serum potassium levels during long-term treatment of hypertension patients with 2,5 mg torasemide o.d. or 50 mg triamterene/25 mg hydrochlorothi-azide o.d. // Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology. Gustav-Fischer-Verlag: Stuttgart 1990; 8: 211-20.
31. Roca-Cusachs A., Aracil-Vilar J., Calvo- Gomez C. et al. Clinical effects of torasemide prolonged release in mild-tomo- derate hypertension: a randomized noninferiority trial versus torasemide immediate release // Cardiovasc. Ther. 2008; 26: 91-100.
32. Kult J., Hacker J., Glocke M. Comparison of efficacy and tolerance of different oral doses of torasemide and furosemide in patients with advanced chronic renal failure // Arzneimittel-Forschung/Drug Research. 1998; 38: 212-214.
33. Clasen W., Khartabil T., Imm S., Kindler J. Torasemid for diuretic treatment of advanced chronic renal failure // ArzneimittelForschung/Drug Research. 1988; 38: 209211.
34. Mourad G., Haecker W., Mion C. Dose- dependent efficacy of torasemide in comparison with furosemide and placebo in advanced renal failure // ArzneimittelForschung/Drug Research. 1988; 308: 205208.
35& Vasavada N., Saha C., Agarwal R. A doubleblind randomized crossover trial of two loop diuretics in chronic kidney disease // Kidney Int. 2003; 64 (2): 632-640.