Cучасні підходи до лікування хворих з серцевою недостатністю і цукровим діабетом. Доцент Давидова І.В. кафедра кардиологии и функциональной диагностики НМАПО ім. П.Л.Шупика

Ключевые слова: сердечная недостаточность, сахарный диабет, лечение

Распространенность сердечной недостаточности (СН) среди населения Европы, по данным ВОЗ, составляет 0,6-6,2% и увеличивается с возрастом. Заболеваемость СН среди амбулаторных пациентов - 4 на 1000 пациентов в год. У мужчин, страдавших СД в течение 18 лет, заболеваемость СН в 2 раза выше, чем у лиц без СД; у женщин – в 5 раз выше. В общей популяции лиц пожилого возраста с ХСН сахарный диабет встречается в 9,6% случаев (6).

Нидерландскими кардиологами была разработана модель, согласно которой ожидается постепенный переход от острых к хроническим формам сердечно–сосудистых заболеваний [5]. Так, к 2010 году в Нидерландах ожидается значительное увеличение скорректированной по возрасту СН, обусловленной ишемической болезнью сердца (ИБС) [6]. Предсказанная более низкая распространенность СН в молодом возрасте уравновешивается высокими показателями, ожидаемыми в старших возрастных группах. Это увеличение распространенности будет отчетливо усиливаться по мере старения населения, при этом ожидается рост количества больных с атипичными формами течения СН и больных, нуждающихся в частых повторных госпитализациях. Предсказывается увеличение распространенности СН на 70%. Если провести коррекцию на увеличение среднего возраста населения, то чистый рост распространенности СН составит приблизительно 20% (5). С этим прогнозом согласуются данные Фрамингемского исследования, показавшего, что за последние 40 лет средний возраст больных, у которых развивается СН, увеличился (36). Наблюдаемое в некоторых европейских странах увеличение случаев госпитализации, обусловленных СН, также в большей степени касается лиц старше 70 лет (8–10). Наконец, выдвинуто предположение, что эффективная антигипертензивная терапия всего лишь замедляет (отодвигает) развитие СН, а не предотвращает ее [11].

В эпидемиологическом российском исследовании ЭПОХА-ХСН определено, какие заболевания чаще приводят к развитию СН. Ведущие позиции занимают АГ, хронические формы ИБС и сахарный диабет (СД), который в сочетании с АГ считается одной из главных причин СН.

В последние годы о сахарном диабете (СД) говорят как об одной из самых серьезных проблем человечества. Согласно данным, опублико-ванным в 1995 г., СД страдают около 4% (135 миллионов) жителей планеты, а к 2025 г. его распространенность предположительно возрастет на 5,4%, что означает более чем двукратное увеличение (до 300 миллионов) количества больных с этим заболеванием [1]. Среди них 90% больных с СД 2 типа. Среди жителей планеты каждые 24 часа: 2 200 случаев будут диагностированы, 512 пациентов умрут, 66 пациентов ослепнут, 77 пациен-тов диагностируют с хронической почечной недостаточностью (ХПН), 153 пациентам будет произведена ампутация стоп (4).

Фрамингемское исследование было первым эпидемиологическим исследованием, доказавшим нарастание риска застойной СН у больных СД. По сравнению с мужчинами и женщинами, не страдающими СД, у молодых мужчин с СД недостаточность кровообращения обнаруживалась в 4 раза чаще, а у женщин с СД – в 8 раз чаще [15]. В популяционных исследованиях пожилых больных было обнаружено, что СД является независимым фактором риска развития недостаточности кровообращения и что этот риск возрастает при увеличении тяжести забо-левания. Многофакторный анализ показал, что увеличение в крови концен-трации HbA1c увеличивает риск развития застойной сердечной недостаточ-ности на 15% [37]. Большая подверженность диабетических больных разви-тию недостаточности кровообращения, как считают, связана с более частым развитием у них ишемической болезни сердца и обусловленной ею диасто-лической дисфунцией [22]. При СД снижается резерв коронарного кровотока вследствие развития диабетической микроангиопатии [23]. Специфическое поражения мышцы миокарда [24] со структурным ремоделированием, а так-же с развитием диабетической автономной кардиальной дисфункции [25] еще больше усугубляют это состояние.

Сердечно-сосудистые заболевания – неизменный спутник СД. Среди больных СД 2-го типа, который, как правило, развивается во второй полови-не жизни, сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность в 3 раза выше, чем среди людей того же возраста, не страдающих СД. В целом около 80% больных СД умирают вследствие сердечно-сосудистых заболеваний: 65% - от ИБС, 15% - от инсульта.(21).

В исследовании Reykjacik Study изучалась распространенность комбинации СД и СН, которая составила 0,5% среди мужчин и 0,4% среди женщин и увеличивалась с возрастом. СН обнаруживалась у 12% больных СД и у 3% лиц без СД (38).

Среди пациентов с СН наличие СД 2-го типа является весомым факто-ром ухудшения прогноза. Например, по данным исследования MERIT-HF, смертность и частота госпитализаций по поводу СН в течение года были зна-чительно выше при наличии СД, чем у сравнимых пациентов с СН без СД (29,2 против 19,6%). Лица с СД 2-го типа имеют значительно более высокий риск развития СН по сравнению с теми, кто не имеет диабета, причем этот риск оказывается более высоким даже с учетом таких традиционных факто-ров неблагоприятного сердечно-сосудистого прогноза, как АГ, дислипидемия и курение (37). Нарушения систолической функции девого желудочка выявляются, по данным эпидемиологических исследований, более чем у 50% лиц с СД. С другой стороны, нарушения метаболизма глюкозы найдены у 43 % больных с СН. В недавнем анализе N.Suskin et al. (2000) отмечено, что при каж-дом повышении уровня гликозилированного гемоглобина на 1% риск разви-тия СН возрастает на 8%.

Объяснить такое частое сочетание этих двух патологий можно на основа-нии исследования Swan et al.(1997), в котором показана прямая взаимосвязь: чем сильнее выражена СН, тем ниже чувствительность тканей к инсулину, то есть СН самостоятельно приводит к снижению чувствительности тканей к инсулину. Сначала генетические факторы, возраст, пол, ожирение, малопод-вижный образ жизни ведут к инсулинорезистентности, которая, в свою оче-редь, способствует развитию гиперинсулинемии, а затем – к типичным изме-нениям сердечно-сосудистой системы: гипертрофии миокарда левого желу-дочка, атеросклерозу, специфической дислипидемии. Далее происходят деак-тивация ренин-альдостероновой системы, поражение миокарда и развитие ХСН. Таким образом формируется «замкнутый круг» (34).

Принимая во внимание тесную связь между сердечно–сосудистой патоло-гией и СД, последний, с точки зрения сердечно–сосудистой медицины, сле-дует рассматривать, по мнению AHA, как сердечно–сосудистое заболевание (9).

Повышение эффективности терапии СН является логичным объяс-нением уменьшения частоты внутрибольничной летальности и увеличения доли больных с высоким риском повторных госпитализаций. Тем не менее, в целом не имеется доказательств того, что за период с 1950 по 1990 год прогноз у больных с СН улучшился (4). Хотя в ближайшем будущем с большей вероятностью можно ожидать появления эффекта препаратов, кото-рые стали относительно недавно применяться для лечения СН и, по данным многих исследователей, способны улучшить выживаемость этих больных. Любое улучшение прогноза при легких формах СН неизбежно приведет к увеличению связанной с возрастом заболеваемости хроническими заболеваниями среди лиц пожилого возраста. Таким образом, значение заболеваний сердечно–сосудистой системы, и, в частности СН, для системы здравоохранения будет возрастать, несмотря на уменьшение смертности отдельных больных. Это будет происходить вследствие того, что связанная с возрастом заболеваемость снижается быстрее (отдаляется начало хроничес-ких заболеваний), чем связанная с возрастом смертность (ожидаемая продол-жительность жизни не изменяется) (11).

В исследовании NETWORK, специально спланированном для оценки популяции больных с застойной недостаточностью кровообращения, боль-ные СД составили 10%. В1998 году в исследовании RESOLVD (Randomized Evaluation of Srategies for Left Ventricular Dysfunction pilot trail) количество больных СД, диагностированного по современным критериям, составило среди больных недостаточностью кровообращения 35%. В этом исследова-нии, как и ранее в исследовании SOLVD, было показано, что диабет является независимым предиктором инвалидизации и смертности как при клинически явной, так и при бессимптомной застойной СН (33). В исследовании MRFIT (Multiple Risk Factor Interventional Trial) установлено, что наличие СД и инсулинорезистентности в 3 (!) раза усиливает влияние традиционных факторов риска кардиальной смертности таких как: холестерин, систолическое АД и курение. Наибольший риск развития повторного ИМ был констатирован у пациентов с СД и перенесенным ИМ в анамнезе, наименьший – у пациентов без СД и без ИМ. При этом, риск возникновения повторного ИМ у пациентов с СД ( без ИМ в анамнезе) был сопоставим с группой пациентов, которые перенесли ИМ , но при этом не болели СД. Эти данные подтверждают тот факт, что наличие СД является независимым и очень серьезным фактором риска развития СС осложнений

Сахарный диабет – серьезный прогностический фактор кардиоваску-лярной смертности у пациентов с дисфункцией левого желудочка. Наруше-ние толерантности к глюкозе, даже в предиабетической стадии, связано с прогрессивным развитием различных нарушений, которые оказывают небла-гоприятное влияние на выживаемость и предрасположенность к внезапной сердечной смерти. Поэтому в последние годы микрососудистые заболевания и нефропатия определены как индикаторы повышенного риска внезапной сердечной смерти у пациентов с СД (13, 32).

Лечение сердечной недостаточности при СД

Лечение гипергликемии у пациентов с сочетанием СН и СД предупреждает преимущественно микроваскулярные осложнения. В исследовании UKPDS (Проспективное исследование диабета в Велико-британии) впервые было убедительно продемонстрировано, что эффектив-ный контроль уровня глюкозы в плазме значительно ( на 25%) уменьшает риск микроваскулярных осложнений, связанных с диабетом, особенно ретинопатии.В то же время на частоту макроваскулярных осложнений (инфаркта миокарда, инсульта, атеросклероза периферических сосудов) лечение не оказывало достоверного влияния, хотя и было отмечено некоторое уменьшение количества случаев инфарктов в группе интенсивного лечения сахароснижающими препаратами (34).

Врачу необходимо выбрать наиболее эффективное и хорошо переносимое лекарственное средство среди различных классов препаратов Более того, и среди одного класса, например, В-блокаторов, антагонистов кальциевых каналов, имеются различия по дополнительным фармакологи-ческим эффектам.

Ингибиторы АПФ при СН и СД

При развитии СД 2 типа часто отмечаются поражения органов–мишеней в виде ремоделирования левого желудочка, а также микроальбуминурии, поражения сосудов глазного дна, сниженной эластичности и увеличенной жесткости сосудов. Поэтому, выбирая препарат для длительной терапии, необходимо, чтобы он обладал высокой органопротективной способностью. Такими свойствами в наибольшей степени обладают ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ).

Суммируя многочисленные исследования, посвященные механизмам действия иАПФ, можно выделить несколько положений об их защитных свойствах в отношении сердечно–сосудистой системы (12). Кардиопротективные эффекты препаратов обусловлены восстановлением баланса между потребностью и обеспечением миокарда кислородом, снижением пред– и постнагрузки левого желудочка, уменьшением объемов и массы левого желудочка, что приводит к замедлению (реверсии) ремоделирования левого желудочка. Кроме того, они уменьшают симпатическую стимуляцию и обладают антиаритмическим эффектом. Вазопротективные эффекты иАПФ проявляются нормализацией функции эндотелия и улучшением податливости артерий и их тонуса. Ангиотензин II влияет непосредственным образом на функцию эндотелия путем стимуляции образования супероксидного аниона, вызывающего деградацию оксида азота (NO). При наличии инсулинорезистентности, когда образование NO-синтазы понижено, это может приводить к выраженной дисфункции эндотелия, повышению сосудистого тонуса и развитию пролиферативных процессов в сосудистой стенке. ИАПФ способны улучшать состояние эндотелиальной функции. Кроме того, был ярко продемонстрирован потенциально прямой антиатерогенный эффект ряда иАПФ. Нефропротективный эффект иАПФ связан со снижением внутриклубочковой гипертензии, увеличением скорости клубочковой фильтрации, уменьшением протеинурии, увеличением выделения натрия и снижением калийуреза, ростом общего диуреза [14]. Улучшая внутрипочечную гемодинамику, иАПФ замедляют прогрессирование дисфункции почек. Они обладают отчетливым ренопротекторным эффектом при диабетической нефропатии, в связи с чем широко используются в качестве стандартной терапии с целью предотвращения развития ХПН или замедления ее прогрессирования у больных с СД.

Многообразные органопротективные действия иАПФ дополняются также метаболическими эффектами: синтез липопротеидов высокой плотности увеличивается, тогда как синтез триглицеридов снижается и происходит усиленный распад липопротеидов очень низкой плотности. Лечение ИАПФ оказывает положительное влияние на показатели метаболизма углеводов и чувствительность периферических тканей к инсулину, что, вероятно, связано с прямым действием ИАПФ – снижением концентрации ангиотензина II и повышением уровня в крови кининов. Ангиотензин II является конкурентным антагонистом инсулина, кинины повышают стимулированный инсулином периферический захват глюкозы клетками, ускоряют ее окисление и снижают продукцию эндогенной глюкозы. ИАПФ способны восстанавливать ранний пик секреции инсулина (19).

В больших рандомизированных исследованиях было установлено, что длительный прием ингибиторов АПФ больными, перенесшими инфаркт миокарда и имеющими снижение фракции выброса левого желудочка, сопровождается уменьшением их смертности, а также вероятности развития застойной сердечной недостаточности и повторного инфаркта миокарда (16).

Благоприятное влияние ингибиторов АПФ на отдаленный прогноз больных СД с дисфункцией левого желудочка, обусловленной перенесенным инфарктом миокарда, показал подгрупповой анализ исследований, в которые были включены подобные пациенты]. Так, в исследовании Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) прием рамиприла больными СД с нормальной функцией левого желудочка и хотя бы с одним из основных факторов риска ИБС, сопровождался снижением на 25% вероятности развития сердечно–сосудистых осложнений (инфаркта миокарда, инсульта и смертности от сердечно–сосудистых заболеваний). Подобное действие препарата не было связано с его влиянием на АД (13). Оценка результатов исследования HOPE позволило высказать предположение о необходимости назначения ингибиторов АПФ всем больным ИБС в сочетании с СД 2 типа.

В исследовании CONSENSUS в группе пациентов, принимавших ИАПФ, наблюдалось снижение смертности в течение 1-го года на 31%. Снижение риска всех случаев смертности на 19% , кардиоваскулярных событий на 21% было получено еще в одном исследовании - SAVE. На высоких дозах ИАПФ

риск смерти снизился на 14% (ATLAS), а после 6 месяцев постоянного приема препаратов отмечено снижение смертности на 30% (SISSI -3).

Еще одной проблемой при лечении больных с СН и СД является возникновение новых случаев сахарного диабета. Убирая один фактор риска (сердечную недостаточность), мы как бы инициируем появление другого (сахарного диабета). При терапии иАПФ продемонстрировано предупреждение возникновения новых случаев СД. Так, в исследовании CAPPP возникновение новых случаев СД уменьшилось на 30%, ASCOT- 32%, CHARM - 40%. Но наиболее значимые результаты были получены при использовании эналаприла в исследовании SOLVD - 78% (!).

На основании данных, полученных в больших рандомизированных исследованиях, ИАПФ рекомендуются в качестве терапии первого ряда у больных СД с симптомами (или без симптомов) СН для уменьшения выраженности дисфункции ЛЖ (I класс рекомендаций, уровень доказательности-С).

Блокаторы рецепторов ангиотензина-II при СН и СД оказывают сходный с ИАПФ эффект и используются для снижения смертности и заболеваемости у пациентов с СН, а в комбинации с ИАПФ - для уменьшения симптомов СН. Их эффективность была эквивалентна ИАПФ в подгруппах анализа больших трайлов,таких как OPTIMAAL, CHARM. Поэтому в настоящее время блокаторы рецепторов ангиотензина-II при СД и СН могут быть рекомендованы в качестве альтернативы или дополнения к лечению (I класс рекомендаций, уровень доказательности-С).

В-блокаторы

В настоящее время В–блокаторы применяются для лечения практически всех сердечно–сосудистых заболеваний: артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, нарушений ритма сердца. При всех этих состояниях В–блокаторы снижают риск сердечно–сосудистых осложнений и смертности, в том числе внезапной смерти.

Существенный, независимый от степени имеющихся сосудистых поражений, вклад в злокачественное развитие застойной СН вносят характерные для СД сопутствующие гормонально–метаболические нарушения. Повышенная активность симпатической нервной системы, отмечаемая при СД, резко возрастает при присоединении застойной СН, усугубляя течение обоих заболеваний и ускоряя развитие тяжелых фатальных осложнений (18). Очевидные преимущества при использовании В-блокаторов в лечении больных с ХСН были показаны в ряде исследований.Так, в исследованиях US Carvedilol Programme, CIBIS-II, MERIT-HF и SENIORS была показана польза применения В-блокаторов у больных ХСН II-III функционального класса по NYHA.Уменьшение риска смерти было очень значительным во всех этих исследованиях: на 65% в US Carvedilol Programme, на 34% в CIBIS-II и MERIT-HF и снижение риска внезапной смерти в исследовании SENIORS на 38%.

В настоящее время такие блокаторы β-адренорецепторов, как небивалол, метопролол, бисопролол и карведилол, рекомендуются в качестве терапии первого ряда у больных СД с СН ( IIa класс рекомендаций, уровень доказательности-С).

Тем не менее, применение В-адреноблокаторов у больных СД в недавнем прошлом вызывало значительную настороженность из–за опасений усугубления метаболических расстройств и маскировки симптомов гипогликемии. Безусловно, указанные нежелательные явления характерны для неселективных В–блокаторов (пропранолол). Ведь В–блокаторы увеличивают инсулинорезистентность в связи с уменьшением секреции инсулина, опосредуемой через В 2 –рецепторы, и уменьшают периферический инсулинзависимый захват глюкозы.

Первое свидетельство возможности положительного влияния В-адреноблокаторов на прогноз больных с инфарктом миокарда и сопутствующим СД было получено при проведении подгруппового анализа результатов исследования Norwegian Multicenter Study of Timolol after Myocardial Infarction (26). Прием тимолола пациентами с СД сопровождался снижением летальности на 63% и повторного инфаркта миокарда – на 83%. Данные других исследований также подтверждают наличие положительного влияния В-адреноблокаторов на ранний и отдаленный прогнозы больных с инфарктом миокарда и сопутствующим СД (20,23). Подгрупповой анализ результатов исследования Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) выявил уменьшение на терапии В-адреноблокаторами смертности пациентов с хроническими формами ИБС и сопутствующим СД (18).

В настоящее время нет специально спланированных исследований, посвященных изучению применения В–блокаторов при застойной СН у больных СД. Анализ подгрупп больных сахарным диабетом, входящих в большие многоцентровые исследования недостаточности кровообращения, показывает, что В–блокаторы снижают смертность и облегчают симптоматику умеренной и тяжелой недостаточности кровообращения в той же степени, что и у больных без диабета. На основании результатов cледующих многоцентровых клинических исследований, включающих больных сахарным диабетом, следующие В–блокаторы рекомендованы как первоочередное лечение больных сахарным диабетом с недостаточностью кровообращения: метопролол (исследование MERIT–HF, 2000 год), бисопролол (исследование CIBIS II, 1999 год), карведилол (исследования COPERNICUS, 2001 год и COMET, 2003 год) [34]. Благоприятный эффект применения В–блокаторов при застойной сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом нашел свое отражение в опубликованных в январе 2007 года совместных рекомендациях Европейского Общества кардиологов и Европейской Ассоциации по Лечению Сахарного Диабета [30].

Однако в реальной клинической практике В–блокаторы назначаются гораздо реже, чем это прописано в международных и отечественных рекомендациях в связи с широким спектром побочных эффектов «старых» препаратов из данной группы – пропранолола, атенолола, метопролола короткого действия. Как известно, эти В–блокаторы вызывают бронхоспазм при хронических обструктивных заболеваниях легких, гипогликемию (при сахарном диабете), ухудшают периферический кровоток у пациентов с облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей, могут негативно влиять на липидный спектр, а также мало влияют на регресс гипертрофии миокарда левого желудочка. Поэтому большие надежды возложены на современные генерации В–блокаторов, обладающих высокой селективностью, а, следовательно, низкой частотой побочных эффектов.

С целью уменьшения риска возникновения побочных явлений при приеме препаратов данной группы, лечение больных СД следует осуществлять с помощью кардиоселективных В-адреноблокаторов без отрицательного метаболического воздействия. Полностью отвечает этим требованиям только небиволол (Небилет), обладающий высоким индексом кардиоселективности, чьи вазодилатирующие свойства связаны с L–аргинин/оксид нитратной активностью. Способность улучшать липидный и углеводный обмен – это уникальное свойство было выявлено только у небиволола (36).

Учитывая тенденцию к нарастанию доли лиц пожилого возраста среди населения Европы и Северной Америки, а также одновременный рост среди этой популяции больных сахарным диабетом 2 типа, появившиеся данные об эффективном использовании у них небиволола (исследование SENIORS) свидетельствуют о расширении реальных терапевтических перспектив и возможностей практикующих врачей.

Таким образом, у больных с сердечной недостаточностью наличие сахарного диабета не должно быть причиной отказа от назначения селективных В 1 –блокаторов.

Мочегонные препараты в лечении СН и СД

Применение диуретиков, особенно петлевых, играет важную роль в симтоматической терапии больных СД с СН при перегрузке объемом (IIa класс рекомендаций, уровень доказательности-С).

Диуретики необходимы для облегчения симптомов, связанных с задержкой жидкости в организме. Предпочтение отдают петлевым диуретикам, т.к. они не влияют на метаболизм глюкозы у больных СД

В терапии застойной сердечной недостаточности особое место отводится торасемиду («Трифас» фирмы Берлин-Хеми ). В исследовании TORIC (34) было показано не только выраженное клиническое улучшение на фоне приема торасемида, но и его способность улучшать прогноз пациентов с хронической СН. Так, применение торасемида привело к снижению общей смертности на 53,9%, кардиальной смертности на 64,5%, а внезапная смерть уменьшилась на 69,9%.

При переводе пациентов с хронической СН с фуросемида на торасемид 90% больных перешли из IV функционального класса во II или III. Выраженные положительные клинические результаты лечения торасемидом и его преимущество перед фуросемидом объясняется дополнительной антиальдостероновой активностью препарата. Как было показано в нескольких крупных международных исследованиях (RALES, EPHESUS), наличие у препаратов антиальдостеронового эффекта значительно улучшает прогноз больных ХСН. При этом наличие данных свойств у петлевого диуретика позволяет значительно уменьшить риск гипо-калиемии.

Для преодоления проблемы резистентности к петлевым диуретикам в Рекомендациях Европейского общества кардиологов по лечению ХСН (2005) рассматривают перевод больного с фуросемида на торасемид. Трифас при длительном приеме (48 нед) не оказывает влияния на показатели липидного обмена и не влияет на резистентность к инсулину и показатели углеводного обмена у пациентов с СД II типа (36).

При тяжелой СН у больных СД к терапии ингибиторами АПФ, блокаторами β-адренорецепторов и диуретиками, могут быть добавлены антагонисты альдостерона для улучшения выживаемости (IIb класс рекомендаций, уровень доказательности-С). Но при назначении антагонистов альдостерона необходимо постоянно контролировать у больных функцию почек и уровень калия в плазме.

Литература

1. American Diabetes Association: Position Statement: Management of Dyslipidemia in Adults With Diabetes. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1): S83–S86.

2. American Diabetes Association: Position Statement: Treatment of Hypertension in Adults With Diabetes. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1): S80–S82. (51)

3. Arauz–Pacheco C., Parrott M.A., Raskin P. The Treatment of Hypertension in Adults Patients With Diabetes. Technical Review. Diabetes Care 2002; 25: 134–147.

4. Betteridge D.J. Epidemiology of the Cardiac Complications of Type 2 Diabetes Mellitus. Medicographia 2001; 23: 95–99.

5. Bonneux L, Barendregt JJ, Meeter K et al. Estimating clinical morbidity due to ischaemic heart disease and congestive heart failure: the future rise of heart failure. Am J Public Health 1994; 84: 20–28.

6. Eriksson H, Wilhemsen L, Coidahl K et al. Epidemiology and prognosis of heart failure. Z Kardiol 1991; 80 (suppl 8): 1–6.

7. Gerstein H.C. Epidemiology of Heart Disease in Diabetes. In: Stanley W.C., Ryden L. editors. The Diabetic Coronary Patient. London: Science Press, 1999: 3–12.

8. Gray R.S., Fabsitz R.R., Cowan L.D., et al. Risk Factor Clustering in the Insulin Resistance Syndrome: the Strong Heart Study. Am J Epidemiol 1998; 148: 869–878.

9. Grundy S.M., Benjamin I.J., Burke G.L., et al. Diabetes and Cardiovascular Disease. A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association. Circulation 1999; 100: 1134–1146.

10. Gustafsson I, Torp–Pedersen C, Kober L, et al. Effect of the angiotensin–converting enzyme inhibitor trandolapril on mortality and morbidity in diabetic patients with left ventricular dysfunction after acute myocardial infarction. Trace Study Group. Am Coll Cardiol 1999; 34:83–9.

11. Haffner S.M., Stern M.P., Hazuda H.P., et al. Cardiovascular Risk Factors in Confirmed Prediabetic Individuals: Does the Clock for Coronary Heart Disease Start Ticking Before the Onset of Clinical Diabetes? JAMA 1990; 263: 2893–2898. Harris M.I. Health Care and Health Status and Outcomes for Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2000; 23: 754–758.

12. Hansson L., Lindhol L.H., Niskanen L., et al. Effect of Angiotensin–Converting–Enzyme Inhibition Compared with Conventional Therapy on Cardiovascular Morbidity and Mortality in Hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPP) Randomized Trial. Lancet 1999; 353: 611–616.

13. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO–HOPE substudy. Lancet 2000; 22; 355:253–9.

14. Hoes AW, Mosterd A, Grobbee DE. Лекции по сердечной недостаточности под редакцией JGF Cleland. Эпидемиология и патофизиология сердечной недостаточности.

15. Ho KK, Anderson KM, Kannel WB et al. Survival after the onset of congestive heart failure in Framingham Heart Study subjects. Circulation 1993; 88: 107–115.

16. Hypertension in Diabetic Study (HDS): Prevalence of Hypertension in Newly Presenting Type 2 Diabetic Patients and the Association with Risk Factors for Cardiovascular and Diabetic Complications. J Hyperten 1993; 11: 309–317.

17. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC VI). Arch Int Med 1997; 157: 2413–2446.

18. Jonas M, Reicher–Reiss H, Boyko V, et al. Usefulness of beta–blocker therapy in patients with non–insulin–dependent diabetes mellitus and coronary artery disease. Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) Study Group. Am J Cardiol 1996; 77: 1273–7.

19. King H., Aubert R.E., Herman W.H. Global Burden of Diabetes, 1995–2025. Prevalence, Numerical Estimates, and Projections. Diabetes Care 1998; 21: 1414–1431.

20. Kwaan H.C. Abnormalities of Hemostasis and Fibrinolysis in Diabetic Patients With Emphasis on Coronary Artery Disease. Medicographia 2001; 23: 114–118.

21. Laakso M. Epidemiology of Diabetic Dyslipidemia. Diabetes Rev 1995; 3: 408–422.

22. Lowel H, Koenig W, Engel S, et al. The impact of diabetes mellitus on survival after myocardial infarction: can it be modified by drug treatment? Results of a population–based myocardial infarction register follow–up study. Diabetologia 2000 Feb;43(2):218–26.

23. Malmberg K., Ryden L., Hamsten A., et al. on Behalf of the DIGAMI Study Group. Effects of Insulin Treatment on Cause–Specific One–Year Mortality and Morbidity in Diabetic Patients With Acute Myocardial Infarction. Eur Heart J 1996; 17: 1337–1344.

24. McMurray J, McDonagh T, Morrison CE et al. Trends in hospitalization for heart failure in Scotland, 1980–1990. Eur Heart J 1993; 14: 1158–1162.

25. Moye LA, Pfeffer MA, Wun CC, et al. Uniformity of captopril benefit in the SAVE Study: subgroup analysis. Survival and Ventricular Enlargement Study. Eur Heart J 1994; 15 (Suppl. B):2–8.

26. Narayan K.M.V., Gregg E.W., Engelgau M.M., et al. Translation Research for Chronic Disease. Diabetes Care 2000; 23: 1794–1798.

27. Nathan D.M., Meigs J., Singer D.E. The Epidemiology of Cardiovascular Disease in Type 2 Diabetes Mellitus: How Sweet It Is ... or Is It? Lancet 1997; 350 (Suppl. 1): S4–S8.

28. Pyorala K., Laakso M., Uusitupa M. Diabetes and Atherosclerosis: an Epidemiologic View. Diabetes Metab Rev 1987; 3: 463–524.

29. Reaven G.M. Banting Lecture 1988. Role of Insulin in Human Disease. Diabetes 1988; 37: 1595–1607.

30. Reitsma JB, Mosterd A, De Craen AJM et al. Increase in hospital admission rates for heart failure in the Netherlands, 1980–1993. Heart 1996; 76: 388–392.

31. Ritter J.M., Chowienczyck P.J. Role of Endothelial Dysfunction in Cardiovascular Complications of Diabetes Mellitus. Medicographia 2001; 23: 107–111.

32. Steiner G. Risk Factors for Macrovascular Disease in Type 2 Diabetes. Classic Lipid Abnormalities. Diabetes Care 1999; 22 (Suppl.3): C6–C9.

33. The SOLVD Investigattors. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med 1992; 327: 685–91.

34. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive Blood–Glucose Control With Sulphonylureas or Insulin Compared With Conventional Treatment and Risk of Complications in Patients With Type 2 Diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837–853.

35. Yusuf S, Thom T, Abbott RD. Changes in hypertension treatment and in congestive heart failure mortality in the USA. Hypertension 1989; 13: 174–179.

36. von Fallois J, Faulhaber HD.Nebivolol, a beta blocker of the 3rd generation: modern therapy of arterial hypertension. Results of a multicenter observation study. Schweiz Rundsch Med Prax. 2001 Mar 15;90(11):435-41.

37. Wilson P.W.F., Anderson K.M., Kannel W.B. Epidemiology of Diabetes Mellitus in the Eldery: the Framingham Offspring Study. Am J Med 1986; 80 (Suppl. 5A): 3–9.

38. Wingard D.L., Barrett–Connors E., Criqui M.H., Suarez L. Clustering of Heart Disease Risk Factors in Diabetic Compared to Nondiabetic Adults. Am J Epidemiol 1983; 117: 19–26.