Сердечно-сосудистые заболевания у женщин  в зависимости  от    от  гормонального  континуума: меры      профилактики и     стратегии лечения

Давыдова И.В. Кафедра кардиологии и функциональной диагностики НМАПО  им. П. Л. Шупика

Ключевые слова:кардиоваскулярные заболевания, гормональный континуум, АГ у женщин, лечение.

Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний является лидирую­щей причиной смертности для женщин Украины. Риск смерти от сердеч­но-сосудистых заболеваний в 5 раз выше, чем риск смерти от рака мо­лочной железы. Особенно этот риск возрастает в постменопаузе. По данным статистики, относительный риск ишемической болезни сердца у женщин в постменопаузе приблизительно в 2,7 раза выше, чем у женщин того же возраста, но с сохраненной функцией яичников. Если в пременопаузе среди женщин частота гипертензии равна8,2%, то в постменопаузе она равна52,4%. И, увы, без негативных последствий и осложнений этот период переживают всего 10% представительниц прекрасного пола (23).

    Еще одна актуальнейшая пробле­ма для женщин нашей страны - ранняя и преждевре­менная менопауза.Так, в Европе средний возрастной показатель начала климакса— 51 год, а у нас — 48! У каждой пятой женщины— 20% — он начинается до45 лет, у 8% — даже до сорока. У молодых женщин после овариоэктомии и с преждевременной менопаузой в 5 раз возрастает риск сердечно-сосудистых заболеваний (29). За несколько последних десятилетий 20-го века успехи доказательной медицины ознаменовались разработкой четких критериев диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Однако, длительное время доля женщин в крупных рандомизированных исследованиях оставалась незначительной, и только последние годы положение несколько изменилось: все большее число женщин включают в исследования разнообразных лечебных и профилактических мероприятий (17). Эти данные и послужили базой для создания новых, основанных на доказательствах, рекомендацийАмериканской ассоциации сердца (2004 г) по предупреждению ССЗ с учетом особенностей их развития у женщин.                 Недооценка риска ССЗ у женщин сменилась в последние годы бурным ростом интереса к проблемам женского здоровья. В 2005 г. Европейское общество кардиологов (ЕОК) предложило новую инициативу – программу «Женщины в Сердце» (WomenatHeart), которая должна привлечь внимание медиков к росту ССЗ у женщин и оказать содействие в улучшении их выявления и лечения.

На сегодняшний день невызывает сомнений тесная взаимосвязь функционирования сердечно-сосудистой и половой систем у женщин. Для более успешного решения проблемы ССЗ у женщин требуется междисциплинарный подход и интеграционные усилия как кардиологов, так и гинекологов.

В западной литературе с недавнего времени часто употребляется термин «гормональный континуум женского здоровья», но трактуется он как последовательный прием препаратов половых гормонов от менархе до постменопаузы (15, 28). Мы считаем, что это более широкое понятие, которое включает оценку развития факторов риска (ФР), диагностику, меры профилактики и стратегию лечения ССЗ в зависимости от гормонального статуса и состояния половой сферы женщины в разные периоды ее жизни.

          Репродуктивный период

          Рассмотрение гормонального континуума женского здоровья следует начать с менархе. Известно, что после наступления пубертата уровень артериального давления (АД) у мальчиков и девочек начинает различаться. У лиц женского пола 16-18 лет систолическое АД на 10-14 мм рт ст ниже, чем у юношей, а степень ночного снижения АД у девушек-подростков больше. Для женщин репродуктивного возраста также характерен более низкий уровень систолического и диастолического АД по сравнению с мужчинами (в среднем разница составляет 6-7 и 3-5 мм рт. ст , соответственно).

  До наступления менопаузы артериальная гипертензия (АГ) в женской популяции встречается гораздо реже, чем у мужчин. К началу периода дисгормональной перестройки женщины находятся под “защитой” половых гормонов, которые предупреждают возникновение у них сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, организм женщин характеризуется природными физиологическими особенностями гемодинамики: у них ниже общее периферическое сопротивление сосудов, меньше объем циркулирующей крови вследствие циклической менструальной кровопотери. Реакция на стресс у женщин зависит от гормонального состояния, поэтому она неодинакова в различные периоды жизни: при дефиците эстрогенов реакция на стрессовые ситуации повышается.

Механизмы защитного действия эстрогенов на сердце и сосуды множественны (2, 10).

Во-первых, эстрогены существенно снижают уровень атерогенных фракций липопротеидов (ЛПНП и ЛПОНП) и повышают уровень антиатерогенных липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).

Во-вторых, эстрогены оказывают сосудорасширяющий эффект.Так, назначение эстрадиола (Е2) женщинам климактерического периода с установленной коронарной патологией приводило к уменьшению ишемии миокарда.

В-третьих, эстрогены стимулируют синтез эндотелиальными клетками сосудов нитрита азота (NO), который в настоящее время рассматривается как наиболее активная эндогенная сосудорасширяющая субстанция.

В-четвертых, недавние исследования подтверждают положительное влияние эстрадиола (Е2) непосредственно на миоциты и сосудистую стенку, обусловленное   активацией кальциевого антагонизма и ингибиции активности ангиотензин-превращающего фермента. Кроме того, известно, что натуральные эстрогены оказывают антиоксидантное воздействие на сердечную мышцу (8, 11, 13).

Риск ССЗ у женщин в репродуктивном возрасте относительно не высок, однако данное утверждение справедливо лишь при отсутствии серьезных нарушений функции половой системы. Гиперандрогения может являться причиной повышения АД. Известно, что у женщин с синдромом поликистозных яичников или вирилизирующей опухолью надпочечников, которые характеризуются избыточным содержанием тестостерона в крови, как правило, выявляется АГ (35, 36). Гиперандрогения у женщин находится в тесной взаимосвязи с инсулинорезистентностью. Увеличение уровня андрогенов является сильным и независимым фактором, увеличивающим риск развития сахарного диабета (СД) 2 типа, ССЗ и общей смертности (6).

Особым этапом у женщин репродуктивного возраста является беременность, характеризующаяся значительными гормональными и гемодинамическими изменениями. С точки зрения гормонального континуума историю течения беременности можно назвать индикатором кардиоваскулярного риска у женщины в более позднем периоде. Необходимо отметить, что и у здоровых женщин беременность становится «стресс-тестом» для сердечно-сосудистой системы, углеводного и липидного обмена. Гормональная перестройка во время беременности вызывает системную вазодилатацию, следствием которой является снижение АД. К концу беременности в результате формирования плаценты и кровообращения плода увеличивается до 50% объем циркулирующей крови. Сердечный выброс возрастает на 30-50% в основном за счет повышения ударного объема. Если у беременной ударный объем недостаточен, то у нее развивается тахикардия. Такое состояние свидетельствует о напряжении компенсаторных механизмов сердечно-сосудистой системы. Возникшая тахикардия еще больше усугубляет гемодинамические нарушения, возникающие у лиц с замедленным наполнением левого желудочка (пороки сердца и прочее), в связи с чем у таких пациенток высок риск развития аритмий. Роды значительно увеличивают сердечный выброс и уровень АД, так как во время сокращения матки повышается потребность в кислороде. Сердечный выброс продолжает расти и в ранние сроки после родоразрешения из-за поступления в кровоток дополнительного количества крови из уменьшающейся в размерах матки. Это вызывает увеличение преднагрузки и может привести к отеку легких у пациенток с имеющимися в анамнезе ФР. В течение 3-7 дней гемодинамические изменения, обусловленные беременностью, возвращаются в исходное состояние.

Во время беременности в связи с возрастающими потребностями в энергии растущего плода претерпевает изменение и углеводный обмен. При этом прогрессивно увеличивается выработка инсулина. С 14-й недели беременности резко возрастает выработка планцентарных гормонов, которые также оказывают действие на метаболические показатели. Плацентарный лактоген является антагонистом инсулина, эстрогены, прогестерон и кортикостероиды обладают липолитическим действием, повышая уровень свободных жирных кислот (37)

Все изменения, происходящие в организме женщины во время беременности, могут повлечь за собой нарушение адаптационных процессов и привести к развитию гестационных АГ или СД. Считалось, что эти состояния, проявления которых исчезают после родов, не влияют на дальнейшее здоровье женщины и требуют внимания со стороны врачей лишь во время беременности. Однако современные исследования по долгосрочному наблюдению за женщинами с гестационной АГ и диабетом беременных свидетельствуют о значительном увеличении у них частоты ССЗ. У пациенток с гестационным диабетом частота выявления СД 2-го типа в последующие годы выше на 30%. Гестационная АГ в анамнезе повышает риск развития АГ у женщин в 2 раза, а преэклампсия – в 3 раза (34, 41).

Беременные с ССЗ, выявленными ранее, требуют еще более тщательного наблюдения, так как для этой популяции гестационный период сам по себе является фактором риска осложнений.

К патологическим состояниям с неблагоприятным прогнозом во время беременности относят аортальный и митральный стеноз, заболевания легочных сосудов любой этиологии, поражение аорты при синдроме Марфана, гипертрофическую кардиомиопатию, увеличение размеров и снижение сократительной способности левого желудочка. Наиболее угрожаемым состоянием является хроническая сердечная недостаточность  III-IYфункциональных классов по NYHA. Вероятными осложнениями у таких пациенток могут быть аритмии, тромбоэмболии ветвей легочной артерии и инсульт.

Таким образом, в связи с тем, что в молодом возрасте основной проблемой профилактики ССЗ является сложность оценки индивидуального прогноза, данные гинекологического анамнеза, возможно, помогут начинать профилактические мероприятия на раннем этапе.

Перименопауза и постменопауза

Как известно, при естественном физиоло­гическом развитии женский организм прохо­дит различные периоды. Один из них- кли­мактерический, для которого характерно до­минирование инволюционных процессов в репродуктивной системе. Интересно, что в    пе­реводе с греческого climakterобозначает «сту­пень лестницы».

Климактерический период начинается в среднем за 8 лет до начала менопаузы и является переходным между репродуктивной и нерепродуктивной фазой в жизни женщины. Снижение синтеза половых гормонов в яичниках в этот период и резкое падение уровня эстрадиола в результате прекращения нормальной функции яичников с началом менопаузы приводят к гипоэстрогении. В климактерическом периоде преобладающим эстрогеном является не эстрадиол (как у молодых женщин), а эстрон, снижается секреция андростендиона. Прогестерон с наступлением менопаузы также синтезируется в значительно меньшем количестве надпочечниковыми железами в монотонном режиме (в отличие от овуляторного цикла, на протяжении второй фазы которого прогестерон синтезируется желтым телом яичников).

 В преклонном и пожилом возрасте наблюдают снижение уровня эстрогенов, эстрадиола, эстрона в плазме крови, параллельно увеличивается концентрация фолликулостимулирующего гормона. Уменьшение уровня циркулирующих эстрогенов повышает активность адренергических и холинергических рецепторов, а также адренергических и холинергических систем. В это время уменьшается образование и снижается активность эндотелиальных факторов и простагландинов в плазме крови, наблюдаются изменения в системах гормонорецепторной зависимости.  В норме у женщин в постменопаузальный период изменения деятельности различных систем обес­печивают адекватную реакцию для реализации адаптационного поведения организма. Однако возникновение даже минимальных нарушений в центральных регулирующих механизмах на фоне возрастных нарушений деятельности гипоталамуса и лимбической системы может служить основой для дезадаптации организма ("срыва адаптации") в окружающей среде, т.е. проявле­ния болезни, как это отмечается при климактерическом синдроме (20).

    Недостаток эстрогенов отрицательно влияет на метаболизм ионов кальция, уменьшая его попадание в миоциты, повышая тонус гладких мышц сосудов, увеличивая скорость кровотока и, как результат, повышая АД. Самостоятельное значение имеют возраст и прогрессирующее увеличение массы тела. Эстрогенные рецепторы расположены не только в ткани матки и влага­лища, но и находятся в клетках мышц тазо­вого дна, сердца и артерий мозга, кожи, костей, в молочных железах, уретре, мочевом пузыре, слизистых оболочках рта, конъюктивы, гортани и пр. Половые гормоны оказывают влияние на функции различных органов и систем орга­низма. На фоне дефицита эстрогенов в мено­паузе могут возникать их патологические со­стояния: при гипоэстрогении со временем развиваются остеопороз, гормональная кардиопатия, климактерический синдром, де­прессивные состояния, сенильные психозы. Поэтому с проблемой климактерических рас­стройств приходится сталкиваться врачам многих специальностей: терапевтам, кардио­логам, эндокринологам, геронтологам, орто­педам-травматологам, невропатологам, пси­хиатрам, стоматологам, дерматологам, семей­ным врачам и др (1, 25).

Пути реализации дефицита половых гормонов в мено­паузе условно могут быть разделены на3 группы (табл.1):

1.      Влияние на метаболизм липопротеинов;

2.      Прямое влияние на биохимические процессы в стенке сосудов через специфические рецепторы к эстрогенам (синтез эндотели­на-1, оксида азота, простациклина и др.);

3.      Опосредованное влияние через обмен глюкозы, инсулина, гомоцистеина, систему гемостаза и пр.

Табл.1

Влияние дефицита эстрогенов на сердечно-сосудистую систему

С наступлением менопаузы повышается инсулинорезистентность. Рецептурный аппарат клетки становится менее чувствительным к инсулину, что приводит к гиперинсулинемии, а при расположенности -и к развитию инсулиннезависимого сахарного диабета (диабета пожилых). Как известно, инсулинорезистентность– это фактор риска коронарной болезни сердца (4). Установлено, что на фоне возрастного снижения и «выключения» функции яичников и, соответственно, на фоне дефицита эстрогенных гормонов повышается частота сердечно-сосудистых заболеваний. Восполнение дефицита эстрогенов снижает инсулинорезистентность, тем самым дополнительно снижая риск возникновения и прогрессирования кардиоваскулярных заболеваний (32).

В спектре генеза нарушений, возникающих на фоне гипоэстрогении в климактерическом периоде, особого внимания заслуживает гипоталамо-гипофизарная дис­функция. Недостаточный уровень дофаминергической активности гипоталамуса индуцирует гиперальдостеронизм, в результате чего возникает задержка в организме натрия и снижается диурез.

У  женщин в менопаузе наряду с повышением АД часто отмечают увеличение содержания атерогенных липопротеидов низкой плотности и снижение уровня антиатерогенных липопротеидов высокой плотности, что способствует прогрессированию атеросклероза. Повышается также активность фибриногена, увеличивается вязкость крови и, как правило, возникает инсулинорезистентность, нарушается метаболизм инсулина. Все это ускоряет прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний (3, 4).

    По характеру проявлений и времени появления расстройства климактерического синдрома принято разделять на три группы.

Первая группа – “ранние” симптомы: вазомоторные (приливы жара, повышенная потливость, головная боль, гипо- или гипертензия, озноб, частое сердцебиение); эмоционально-психические (раздражительность, сонливость, слабость, беспокойство, депрессия, невнимательность, снижение либидо).

Вторая группа – “средневременные”: урогенитальные нарушения, которые возникают у каждой второй женщины в климактерическом периоде вследствие атрофии слизистых оболочек (цистит, уретрит, никтурия, недержание мочи, атрофический кольпит, выпадение матки и расстройства половой жизни), а также атрофические изменения кожи и ее придатков (волосы, ногти).

Третья группа – “поздние” обменные нарушения: сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз и болезнь Альцгеймера (генетически обусловленные дегенеративные изменения в нейронах головного мозга на фоне эстрогенодефицитных состояний).

  Несмотря на то, что самыми опасными яв­ляются поздние нарушения, больше всего жен­щины страдают от ранних расстройств, свя­занных с утратой не только здоровья, но и женственности, привлекательности. Субъективная симптоматика климактерического периода воспри­нимается по-разному, причём почти каждая двадцатая женщина ста­новится нетрудоспособной, а каждая третья женщина предъявляет разнообразные жалобы. На первом месте стоят вегетативные симптомы, причём здесь особо выделяются приливы, наступающие обычно по ночам и поражающие верхнюю половину тела. Нельзя недооценивать и жалобы на боли в области сердца, нервозность, депрессии и забывчи­вость. Прогрессирующая раздражительность, головные боли, усталость и головокружение также являются признаками климактерических гормо­нальных изменений. У жен­щин с менопаузальным метаболическим синд­ромом наблюдается значительное увеличение массы тела, при этом объем бедер уменьшает­ся или не изменяется, а объем талии увеличи­вается.

После 60 лет возникают наиболее выраженные клинические проявления остеопороза, в первую очередь, перелом шейки бедренной кости. Артериальная гипертензия у женщин продолжает оставаться одним из наиболее распространенных сердечно-сосу­дистых заболеваний, оказывающих большое влияние на частоту таких тяжелых осложнений, как мозговой инсульт и инфаркт миокарда. Артериальную гипертензию в течение многих лет считали заболеванием до­вольно низкого риска для женщин, но в последние го­ды мнение изменилось в противоположную сторону.  До 55-летнего возраста высокое АД чаще выявляется у мужчин, а после этого периода - преимущественно у женщин. Артериальная гипертензия, в частности систолическая, отмечается у 50% женщин в климактерическом периоде и у 80% пациенток в возрасте более 75 лет. В период менопаузы риск возникновения инфаркта миокарда постепенно возрастает и через 10 лет приближается к такому, как и у  мужчин. Если менопауза у женщины обусловлена гистерэктомией, риск возникновения инфаркта миокарда возрастает очень быстро, независимо от возраста (18).

Артериальная гипертензия у жен­щин характеризуется в основном теми же закономер­ностями, что и у мужчин, но имеет целый ряд особен­ностей, которые необходимо учитывать для повыше­ния эффективности лечебных мероприятий и, что не менее важно, нивелирования возможного отрицатель­ного влияния лекарственной терапии (3, 7, 9).

При изучении суточного индекса АД установлено, что по сравнению с мужчинами в группе женщин в 2 раза чаще, особенно отчетливо в отношении систолического АД, встречается чрезмерное АД, когда значение суточного индекса превышает 20% (21,25).

При исследовании различий суточного профиля АД установлено, что у мужчин имеются более высокие средние показатели систолического, диастолического АД, а            также нагрузочных показателей давления, тогда как в группе женщин наблюдается тенденция к повышению вариабельности АД (19,22). Сравнение суточного профиля АД у женщин при сохраненной менструальной функции и после менопаузы показывает, что у пациенток в постменопаузе суточный профиль АД характеризуется достоверно более высокими значениями вариабельности АД в течение суток, в дневные и ночные часы, а также достоверно более высокой величиной утреннего подъема АД (33). Динамика циркадного ритма у женщин изменяется с возрастом – снижается значение суточного индекса. Это косвенно свидетельствует о том, что АД повышается в ночные часы, что клинически является нежелательным фактором (7, 29).

При проведении многофакторного корреляционного анализа в группах в зависимости от пола установлено, что если у мужчин наибольшее прогностическое значение при развитии гипертрофии миокарда левого желудочка имеют абсолютные цифры давления в течение суток (систолическое и диастолическое АД в дневные и ночные часы), то у женщин – показатель вариабельности АД. Таким образом, коррекция этого показателя имеет особое значение в группе женщин с постменопаузальной гипертонией (12,27).

При исследовании зависимости между показателями суточного профиля АД и биохимическими факторами риска в группе женщин эти связи являются более многочисленными и более отчетливыми, чем в группе мужчин, что делает актуальным снижение АД без неблагоприятного влияния на сопутствующие биохимические факторы риска (16,30).

Таким образом, эстрогенный профиль на протяжении всей жизни женщины определяет состояние сердца и сосудов, являясь осью гормонального континуума. В связи с этим закономерным представляется использование женских половых гормонов для улучшения качества жизни пациентки от менархе до постменопаузы. Позитивное воздействие эстрогенов на уровень липидов наблюдалось даже в клинических исследованиях, не подтвердивших эффективность заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в профилактике ССЗ, таких как HERS(HeartandEstrogen/ progestinReplacementStudy) и WHI(Women’sHealthInitiative) (42)

Гормональные контрацептивы

В гормональный континуум женского здоровья нельзя не включить такой важный момент репродуктивного периода, как прием противозачаточных средств и их влияние на риск ССЗ. По приблизительным подсчетам, на конецXX века число женщин, принимающих препараты этой группы, достигло150 миллионов. Назначение оральных контрацептивов (ОК) как для предохранения от нежелательной беременности, так и в лечебных целях при гиперандрогении остается прерогативой гинекологов. Кардиологический аспект приема данных препаратов касается, в основном, вопросов безопасности с учетом их длительного применения (от менархе до наступления менопаузы). В последние годы стали применяться микродозированные ОК, эстрогенная составляющая которых снижена до20 мкг. Весьма перспективным представляется использование препаратов с антиандрогенными свойствами, обладающих благоприятным действием на углеводный и липидный обмены[26]

В1994-1995 гг. Всемирной Организацией Здравоохранения был разработан новый подход к оценке безопасности различных методов контрацепции[24], в частности, в отношении риска развития ССЗ. Результаты проведенных клинических испытаний подтвердили несостоятельность выводов о высокой опасности применения современных низкодозированных комбинированных контрацептивных препаратов, содержащих гестагены третьего поколения (14, 31). Несмотря на то, что в настоящее время в этом вопросе достигнут консенсус и большинство авторов считают, что прием ОК оказывает гораздо меньшее влияние на частоту ССЗ, чем такие ФР, как возраст, индекс массы тела, курение, АГ и СД, в практической деятельности при назначении гормональных противозачаточных средств нельзя не учитывать возможность неблагоприятного их действия на сердечно-сосудистую систему. Врач должен оценить наличие ФР, с учетом которых разрабатывается дальнейшая программа тактики и контроля приема ОК. Индивидуальный подход к назначению ОК позволяет свести к минимуму вероятность отрицательных последствий их приема для сердечно-сосудистой системы.

Гормональная терапия в менопаузе

В перименопаузе в рамках гормонального континуума «на смену» ОК приходит заместительная гормональная терапия (ЗГТ). На начальном этапе идея применения препаратов женских половых гормонов после утраты репродуктивной функции принадлежала гинекологам и была направлена на коррекцию климактерического  синдрома.  После  появления  результатов  эпидемиологических  исследований, продемонстрировавших снижение риска ССЗ у женщин на фоне ЗГТ, возможность ее применения для профилактики ИБС и АГ заинтересовала кардиологов. За последние15 лет было проведено около десяти крупных рандомизированных клинических испытаний, в ходе которых получены данные как о позитивном, так и негативном влиянии эстрогенной и эстроген-гестагенной терапии на сердечно-сосудистую систему[39, 40]

Окончательные выводы могут быть сделаны после проведения многочисленных крупных исследований с использованием различных препаратов женских половых гормонов. В первую очередь, должна проводиться оценка целесообразности использования ЗГТ как средства первичной профилактики ССЗ у женщин в перименопаузе и после гистерэктомии в репродуктивном возрасте. Перспективным является направление по изучению эффектов селективных модуляторов эстрогенных рецепторов (SERM)[38] и тканеселективных регуляторов эстрогенной активности (STEAR)[20].

  Итак, как мы видим, на протяжении всей жизни женщины состояние ее сердечно-сосудистой системы подвержено влиянию гормонального статуса. Эта последовательная цепь гормональных изменений, которая связана как с эндогенным (функциональная способность репродуктивной системы), так и экзогенным (прием эстрогенных и гестагенных препаратов) воздействием. Для того, чтобы более точно оценить индивидуальный риск ССЗ и разработать адекватную стратегию профилактических и лечебных мероприятий необходимо анализировать здоровье женщины с точки зрения континуума от менархе до менопаузы.

Резюме

На сегодняшний день невызывает сомнений тесная взаимосвязь функционирования сердечно-сосудистой и половой систем у женщин. Для более успешного решения проблемы сердечно-сосудистых заболеваний у женщин требуется междисциплинарный подход и интеграционные усилия как кардиологов, так и гинекологов.

    Термин «гормональный континуум женского здоровья» включает оценку развития факторов риска , диагностику, меры профилактики и стратегию лечения ССЗ в зависимости от гормонального статуса и состояния половой сферы женщины в разные периоды ее жизни.

     В гормональный континуум женского здоровья нельзя не включить такой важный момент репродуктивного периода, как прием противозачаточных средств и их влияние на риск ССЗ. В перименопаузе в рамках гормонального континуума «на смену» ОК приходит заместительная гормональная терапия. Окончательные выводы о ее применении могут быть сделаны после проведения многочисленных крупных исследований с использованием различных препаратов женских половых гормонов. В первую очередь, должна проводиться оценка целесообразности использования ЗГТ как средства первичной профилактики ССЗ у женщин в перименопаузе и после гистерэктомии в репродуктивном возрасте.