ПЕТЛЕВЫЕ ДИУРЕТИКИ:какой эффект мы ожидаем от разных доз и разных форм высвобождения?

Д. ИВАНОВ, зав. кафедрой нефрологии и почечно-заместительной терапии НМАПО имени П.Л. Шупика, г. Киев

  Диуретики давно являются неотъемлемой составляющей лечения пациентов с болезнями почек, сердца и некоторыми другими заболеваниями.Традиционно наиболее назначаемые группы диуретиков — тиазидные (тиазидоподобные) и петлевые — рассматривались как мочегонные, а в последнее десятилетие они являются составляющей антигипертензивной терапии. Таким образом, в клинической практике сформировались основные показания для назначения диуретиков:

  • отечный синдром (острый гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, нефротический синдром, асцит, сердечная недостаточность);

  • состояния, характеризующиеся наличием гипертензии и/или кардиоваскулярных рисков.

  Следует подчеркнуть, что при острой почечной недостаточности (остром повреждении почек) в настоящее время диуретики для восстановления диуреза не рекомендованы, так как не улучшают ни прогноз, ни выживаемость больных [1]. То есть показанием для их назначения при остром повреждении почек фактически является только гипергидратация пациента с ограниченной водовыделительной функцией почек.

Диуретики являются достаточно гетерогенной группой препаратов, различаясь по механизму действия:

1)    проксимальные диуретики (инги­биторы карбоангидразы): ацетазоламид, диакарб; в настоящее время их применение достаточно ограничено;

2)    петлевые диуретики (№+-К+-20- ингибиторы): фуросемид, торасемид;

3)    диуретики дистального извитого канальца (№+-0-ингибиторы): гидро-хлортиазид;

4)    диуретики собирательной трубки (блокаторы №+-каналов): амилорид, триамтерен и антагонисты альдо-стерона: спиронолактон, эплеренон.

 По фармакологическим группам диуретики классифицируют сле­дующим образом:

•    тиазиды (гидрохлортиазид) и тиазидоподобные  (хлорталидон, индапамид, ксипамид);

•    петлевые (фуросемид, торасемид, этакриновая кислота, буметанид);

•    калийсохраняющие (амилорид, три- амтерен, спиронолактон, эспелеронон);

•    осмодиуретики (спирты: маннитол, сорбитол, изосорбид, ксилит; декстраны: полиглюкин, реополиглюкин; ГЭК: волювен, рефортан, стабизол);

•     комбинированные (триампур композитум (25 мг триамтерена + 12,5 мг гидрохлортиазида), модуретик (5 мг амилорида + 50 мг гидрохлортиазида)).

  Какие из петлевых диуретиков наиболее часто применяются в клинической практике, в том числе при заболеваниях почек? Это режде всего торасемид и фуросемид. Как правило, быстрые диуретики (торасемид, фуросемид) применялись для интенсивной терапии отеков и гипертонических кризов либо 1-3 раза в неделю - для плановой терапии при задержке жидкости. В последнее время низкодозовые формы торасемида (5-10мг) используются для ежедневной терапии с целью контроля баланса жидкости и уровня АД. В этом их основное клиническое отличие от тиазидных диуретиков, в основном используемых в лечении гипер­тензии. Тем не менее для обеих групп характерны как диуретические, так и вазодилатирующие свойства (рис. 1).

  Петлевые диуретики ингибируют реабсорбцию NaCl в петле Генле, начинают проявлять свое действие через 30-60 минут, имеют мочегонный эффект на протяжении 2-6 (фуросемид) или 12 часов (торасемид) и считаются препаратами с наиболее выраженным диуретическим эффектом. К наиболее частым побочным реакциям следует отнести развитие гипокалиемии (редко наблюдается при одновременном приеме пациентом ИАПФ или БРА), нарушение сердечного ритма и гипотензию (при быстрой потере жидкости), редко - развитие интерстициального нефрита (чаще ятрогенного). В настоящее время торасемид все шире используется вместо фуросемида. Торасемид характеризуется высокой биодоступностью (80-90%), не снижающейся, подобно фуросемиду, при сердечной недостаточности, большей диуретической активностью, меньшим калийуретическим действием и пролонгированным эффектом (10-12 часов) [2]. Основной доказательной базой, свидетельствующей о преимуществе торасемида, явилось исследование TORIC, продемонстрировавшее сни­жение внезапной, кардиальной и общей смертности при использовании торасемида в прямом  сравнении с фуросемидом [3].

 Торасемид назначается в четырех терапевтических режимах для лечения отеков различной степени выраженности:

•    дозы 5-10 мг/сутки обладают пре­имущественно вазодилатирующим эф­фектом, не  ухудшают показатели липидограммы и применяются еже­дневно однократно в комбинированной антигипертензивной терапии;

•    дозы 20-40         (60) мг используются в терапии пастозности для контроля гипергидратации в режиме 2-3 раза в неделю длительно; в лечении умеренного отечного синдрома: ежедневно 5-6 дней прием, один - перерыв. Дозировка 60 мг, как правило, используется у пациентов с диабетическим поражением почек;

     •    дозы 80-100 мг используются в лечении выраженного отечного синд­рома в режиме 5-6 дней прием, один - перерыв;

     •    доза 200 мг назначается при резистентном к диуретикам отечном синдроме (как правило, при сниженной скорости            клубочковой фильтрации и диабетической нефропатии) в режиме 2 дня прием - 2 дня перерыв.

  Клинически отеки проявляются при наличии 3-7 л избыточного количества жидкости в организме,и их появление зависит от массы тела и количества жировой ткани пациента. Для оценки наличия лишней жидкости в интерстициальной ткани проводится внутрикожная проба Мак-Клюра с физиологическим раствором. Наличие внутрисосудистой гипер­гидратации оценивается по гематокриту либо величине центрального венозного давления. Однако наиболее используемым методом оценки выраженности отеков является взвешивание пациента (для пациентов с ожирением - желательно с одновременной оценкой жировых отложений) с одновременным изме­рением импеданса для оценки количества жидкости, жировой и мышечной ткани.

  В зависимости от генеза формирования отеков используют и различную тактику инфузионной терапии (табл. 1).

  При диуретической терапии целесообразно помнить о вариантах гиперволемии/гиповолемии, что сущест­венно влияет на индивидуализацию тактики диуретической терапии (табл. 2). Немало дискуссий вызывает сравнительная эффективность обычной и пролонгированной (SR) форм торасемида. Основная доказательная база торасемида медленного выс­вобождения использует  результаты 

исследования Tоrafiс в котором дозы торасемида были в 2 раза выше, чем при обычной форме высвобождения торасемида. Следует также обратить внимание на особенности дизайна и интерпретации результатов иссле­дования. Первоначально в исследование Тоrаfiс включали больных 2-4-го функционального класса ХСН, а для окончательного анализа отобрали только пациентов  2-го класса. Для каждого пациента исследование длилось 8 месяцев, однако всю группу больных набрали в течение 9 лет. Первоначально оно планировалось в разных странах и закончилось только страной-производителем - Испанией. Первоначально конечной точкой Тоrаfiс была кардиоваскулярная смертность, 5 лет назад она была исключена из протокола, вторичная точка - признаки и симптомы сердечной недостаточности - также не была представлена в окончательном отчете по исследованию (обо всех изменениях протокола смотри на сайтах http://clinicaltrials.gov и http: / / clinicaltri- als. gov/archive/NCT00409942/2007_05_29/ changes). В итоге положительные результаты влияния торасемида немедленного высвобождения на миокардиальный фиброз и ХСН не подтверждены для торасемида-SR [3], не получены также достоверные отличия при прямом сравнении с фуросемидом. Очевидно, поэтому в стране - про­изводителе бренда торасемид-SR имеется только одно показание - артериальная гипертензия.

  Ввиду отсутствия доказательных данных об эффективности пролонгированной формы высвобождения торасемида у нефрологических больных в настоящее время нет объективных оснований рекомендовать торасемид-SR как приоритетный препарат и для пациентов с отечным синдромом. Торасемид как молекула сам по себе является петлевым диуретиком длительного действия. Отсутствие пиковых концентраций препарата в крови было призвано обеспечить более выраженный антигипертензивный эффект, что не было документировано при прямом сравнении препаратов [4]. Вместе с тем 24-часовой контроль АД имел небольшие преимущества при назначении торасемида-SR.

  Резюмируя доказательную базу, накопленную к настоящему времени, можно сформулировать следующие практические выводы:

  1.  Торасемид-SR не имеет преимуществ перед торасемидом в формировании диуретического эффекта. Высокодозовые режимы торасемида-SR для терапии выраженного отечного синдрома отсутствуют.

  2.  Торасемид-SR не демонстрирует преимуществ перед фуросемидом и не оказывает в отличие от торасемида положительного влияния на миокардиальный фиброз и ХСН.

  3.   Торасемид-SR обеспечивает одинаковый с торасемидом антигипертензивный эффект, имея некоторое преимущество в 24-часовом контроле АД.

  4.   Очевидно, требуются дальнейшие исследования, которые позволят про­демонстрировать не худшие результаты в использовании торасемида-SR в срав­нении с торасемидом у пациентов с кар­диоваскулярной патологией и отечным синдромом.

ЛИТЕРАТУРА

1.        http://www.kdigo.org/clinical_prac ticeguidelines/AKI.php; переклад на сторинщ http://nephrology.kiev.ua

2.        Трифас - новый петлевой диуретик в Украине // Медицина сегодня. - 2006. - № 5. - С. 8.

3.        Effects of Prolonged-Release Tora semide Versus Furosemide on Myo cardial Fibrosis in Hypertensive Pa tients with Chronic Heart Failure: A Randomized, Blinded-End Point, Active-Controlled Study / The TORAFIC Investigators Group Clini cal Therapeutics. - 2011. Sept. - Vol. 33, Is. 9. - P. 1204-1213.e3.

Roca-Cusachs A., Aracil-Vilar J., Calvo-Gоmez C. et al. and the To rasemide-PR in Hypertension Clini cal Trial Investigators Group. Clini cal Effects of Torasemide Prolonged Release in Mild-to-Moderate Hyper tension: A Randomized Noninferiori ty Trial Versus Torasemide Immedi ate Release // Cardiovascular Thera peutics. - 2008. - 26. - 91-100.