Небиволол представляет собой рацемическую смесь D- и L-энантиомеров, из которых D-небиволол является высокоселективным блокатором β1-адренорецепторов (van de Water и соавт., 1988). Он обладает высокой кардиоселективностью и лишен внутренней симпатомиметической активности, что позволяет применять его по специфическим показаниям. Было показано, что препарат вызывает расширение сосудов как у животных, так и у людей. Предполагалось, что этот эффект опосредован через образование оксида азота, так как его удавалось заблокировать ингибиторами NO-синтазы (Bowman и соавт., 1994; Cockcroft и соавт., 1995). В отличие от карведилола сосудорасширяющий эффект небиволола не связан с блокированием а1-адренорецепторов, а обусловлен выделением эндотелиального оксида азота, что также может быть обусловлено активацией NO-синтазы посредством β3- адренергической активации (Ladage и соавт., 2006). Как сегодня известно, оксид азота является ключевым звеном целого ряда биологических процессов, а его основной эффект — расслабление гладкомышечных клеток сосудов.
Несмотря на известные клинические преимущества β-блокаторов, многие врачи неохотно назначают эти препараты, потому что считают, что они обладают негативными метаболическими эффектами, в частности снижают гликемический контроль, маскируя гипогликемию, резистентность к инсулину и дислипидемию. β-блокаторы различаются по своим механизмам действия и влиянию на метаболизм глюкозы и липидов. Так, препараты, не обладающие сосудорасширяющим эффектом, снижают артериальное давление и сердечный выброс и повышают периферическую резистентность сосудов или существенно не влияют на нее. В результате эти препараты ухудшают контроль гликемии и липидемии. И наоборот, β-блокаторы, обладающие сосудорасширяющим эффектом, не влияют (или слабо влияют) на сердечный выброс и снижают периферическое сопротивление. В свете этого в многочисленных исследованиях показаны благоприятные метаболические эффекты вазодилатирующих β-блокаторов, в том числе небиволола (подробности — в обзорах Fonseca, 2010, а также Carella и со- авт., 2010).
Хорошо известно, что повышенная адренергическая активность играет свою пагубную роль в развитии диастолической дисфункции левого желудочка при метаболическом синдроме. Исходя из этого было высказано предположение о том, что β-блокаторы улучшают функцию левого желудочка при метаболическом синдроме. Для уточнения этого вопроса Fang и соавт. провели исследование и на основании полученных данных показали, что препараты этой группы улучшают гемодинамические параметры левого желудочка и диастолическую функцию, замедляя ремоделирование миокарда. В частности, из двух изучаемых препаратов — метопролола и небиволола — последний в большей степени влиял на эндотелийзависимую релаксацию сосудов, повышая доступность оксида азота в большей степени.
Kovacic и соавт. изучали влияние β-блокаторов на массу тела, инсулинорезистентность, плазменные концентрации лептина и резистина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Они показали, что селективный β-блокатор третьего поколения в отличие от неселективного бисопролола снижает плазменные концентрации инсулина и степень инсулинорезистентности при неизменном показателе гликемии.
Как известно, артериальная гипертензия ассоциирована с интенсификацией окислительного стресса и системной инсулинорезистентностью. Недавно сообщалось о том, что небиволол улучшает чувствительность к инсулину, и это было показано на экспериментальной животной модели (крысы TGR(Ren2)27; Manrique и соавт., 2011).
Сахарный диабет (СД) — часто встречающееся метаболическое заболевание, распространенность которого, как и ассоциированная с ним смертность в мире, стремительно растет. Так, по некоторым оценкам, показатель распространенности СД составляет 2,2 % и к 2030 году вырастет вдвое — до 4,4 %, а число людей, страдающих этим заболеванием, превысит 350 миллионов человек (Wild и соавт., 2004). По данным Национального института диабета США (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases), в 2010 году 10,9 миллиона жителей США старше 65 лет (26,9 %) и примерно 215 000 лиц младше 20 лет страдали СД.
Сахарный диабет является основной причиной почечной недостаточности, нетравматической ампутации нижних конечностей, новых случаев слепоты, а также одной из основных причин заболеваний сердца и сосудов.
СД часто сочетается с артериальной гипертензией, причем оба этих состояния значительно повышают сердечно-сосудистый риск. Это имеет особое значение при их сочетании у одного пациента. Так, по результатам Hypertension in Diabetes Study 1, у пациентов с СД 2-го типа отмечается больший (на 40—60 %) риск развития гипертензии по сравнению с представителями общей популяции. Наличие гипертензии у пациентов с диабетом ассоциировано с 4—5-кратным повышением показателя смертности. В связи с этим лечение артериальной гипертензии у пациентов с диабетом является исключительно важным. Целевые показатели артериального давления у таких пациентов составляют 130/80 мм рт.ст., и в некоторых ситуациях таких показателей трудно достичь.
Как уже упоминалось ранее, результаты исследований (von Fallois и соавт., 2000; Fonseca, 2010; Carella и соавт., 2010) свидетельствуют о том, что небиволол создает благоприятный метаболический профиль, снижая уровни холестерина и триглицеридов. В свете этого будет интересно подробно остановиться на результатах исследования Ladage и соавт., которое было разработано с тем, чтобы изучить эффекты небиволола, в частности гипотензивные и метаболические, у пациентов с диабетом. Кроме того, из-за известных половых различий (Ren и соавт., 2004) в этом исследовании авторы оценивали эффективность препарата с учетом пола пациентов. Особое внимание уделяли влиянию небиволола на метаболические параметры и возможной связи таких эффектов с индексом массы тела (ИМТ).
Исследование Ladage и соавт. представляло собой мультицентровое постмаркетинговое испытание, в котором эффекты небиволола изучали у пациентов с СД 2-го типа и гипертензией, получавших лечение в амбулаторных клиниках Германии. В период с 2004 по 2005 год планировали включить 6000 пациентов, которые также выступали в роли контроля, такой дизайн позволял зарегистрировать минимальные изменения параметров, нивелировав возможные индивидуальные особенности. Пациентов обследовали в начале исследования и затем через 2 и 12 недель после начала терапии небивололом. Полные данные были получены о 2194 пациентах в 2004 году (602 врача) и о 2848 — в 2005 году (710 врачей). Известная длительность существования гипертензии в среднем составила 7,1 ± 6,0 года, а СД 2-го типа — 4,6 ± 4,8 года, при этом у женщин эти показатели были выше. Пациентов взвешивали и измеряли их рост. ИМТ оценивали в соответствии с классификацией ВОЗ, согласно которой этот показатель при ожирении превышает 30 кг/м2, а при наличии избыточной массы тела находится в пределах 25— 30 кг/м2. Клиническое обследование включало физикальный осмотр и 3 последовательных измерения артериального давления в одном положении на одной и той же руке. В положении сидя оценивали частоту сокращений сердца, систолическое и диастолическое АД.
В то время как 1082 пациентам (21,4 %) небиволол был назначен как первый антигипертензивный препарат, большинству пациентов препарат назначали как дополнение к существующей терапии (53,7 %) или как замену ранее назначенной терапии (24,2 %). Таким образом, почти половина пациентов (48,4 %) получали ингибитор АПФ или антагонист рецепторов ангиотензина. Пациенты в среднем получали 5,0 ± ± 1,2 мг небиволола в день (женщины несколько меньше — 4,9 ± 1,1 мг в день).
Что касается контроля гликемии, то 921 пациент (18,4 %) получал инсулин, 3224 (64,2 %) — пероральные сахароснижающие препараты, а 540 (10,9 %) — сочетанную терапию упомянутыми препаратами.
После физикального обследования пациентам проводили анализ крови с целью определения уровня холестерина, ЛПВП, ЛПНП, ТГ, креатина, глюкозы и гликированного гемоглобина (HbA1c). 5031 пациент достиг конечной точки исследования. Выборка была хорошо сбалансирована по показателю пола (43,6 % — женщины, остальные — мужчины). Возраст пациентов варьировал от 40 до 80 лет, причем возраст большинства был в диапазоне 50—79 лет. Средний ИМТ пациентов составил 29,3 ± 1,1 кг/м2, причем большинство пациентов имели и другие факторы сердечно-сосудистого риска, такие как ожирение, дислипидемия, курение и отягощенный сердечно-сосудистой патологией семейный анамнез (72,1 %).
Небиволол снижал систолическое АД одинаково эффективно у пациентов обоих полов (—21,2 и —21,1 мм рт.ст.). Примечательно, что у пациентов старше 70 лет систолическое АД снижалось в значительно меньшей степени, чем у более молодых (—19,9 ± 0,6 и —24,8 ± 1,5 мм рт.ст. соответственно). Таким образом, в целом имел место статистически достоверный возрастной эффект. Подобным образом было отмечено снижение диастолического АД, которое также в меньшей степени снижалось у пожилых пациентов. Также отмечали значительное снижение частоты сердечных сокращений, которое было в большей мере выражено у женщин (9,1 и 8,4 удара в минуту). И опять же, такое снижение было более выражено у молодых.
На рис. 1 представлены гемодинамические параметры: показатели систолического и диастолического АД (САД и ДАД), ЧСС измеряли всем пациентам до начала терапии небивололом и спустя 12 недель. В целом препарат оказался эффективным в снижении АД и ЧСС как у мужчин, так и у женщин (А). Наибольшее снижение САД наблюдали у молодых пациентов (В). Среди лиц старше 70 лет снижение АД было менее выражено (С).
В течение 12-недельной терапии небивололом масса тела и ИМТ пациентов снизились. Степень снижения массы была значительно больше выражена у мужчин (—1,10 ± 0,06 кг), чем у женщин (—0,71 ± 0,06 кг), что также нашло свое выражение в соответствующих изменениях ИМТ (рис. 2А). Примечательно, что снижение массы тела было более выражено у молодых, а у лиц старше 70 лет оно было существенно меньше (—1,6 ± 0,4 кг и —0,64 ± ± 0,10 кг соответственно).
Что касается метаболических параметров, то во всех группах пациентов отмечали улучшение метаболического профиля. В начале исследования у старших пациентов масса тела была ниже, а показатель глюкозы крови, HbA1c и ЛПВП выше, чем у пациентов младше 50 лет. Это не изменилось в ходе исследования. Общая гликемия снизилась на 11,7 ± ± 0,6 мг/дл у мужчин и на 10,9 ± 0,7 мг/дл у женщин. После 12 недель лечения показатель долгосрочной гликемии HbA1c также снизился.
Терапия небивололом приводила к снижению сывороточного уровня триглицеридов (—14,9 ± 1,8 мг/дл для женщин и —16,8 ± 2,0 мг/дл для мужчин), что графически отображено на рис. 2В. Кроме этого, в значительной степени снижался показатель холестерина крови (—14,1 ± 0,9 мг/дл для женщин и —15,9 ± 0,9 мг/дл для мужчин) (рис. 2С). Эти изменения были в равной степени характерны для пациентов обоих полов. При распределении пациентов на возрастные группы, так же как и с показателями АД, наиболее выраженное снижение уровня триглицеридов отмечали у более молодых пациентов, а у пациентов старше 70 лет — менее выраженное (—27,8 ± 4,9 мг/дл и —10,8 ± ± 2,9 мг/дл для упомянутых возрастных групп соответственно).
При детальном рассмотрении показателей отдельных подтипов холестерина (липопротеидов высокой и низкой плотности) не было выявлено значимых различий между пациентами обоих полов и различных возрастных групп. Таким образом, терапия небивололом оказалась эффективной как в снижении ЛПНП (—11,5 ± 0,9 мг/дл для женщин и —12,5 ± 0,9 мг/дл для мужчин), так и в повышении ЛПВП (2,8 ± 0,4 мг/дл для женщин и 2,6 ± ± 0,4 мг/дл для мужчин).
На рис. 2 представлены изменения метаболических показателей. ИМТ измеряли до начала терапии и после ее завершения; в течение 12-недельного периода показатель ИМТ снизился у всех пациентов, но у более молодых — в большей мере. Снижение массы тела у мужчин было более выраженным. Кроме того, терапия небивололом благоприятно влияла на уровни триглицеридов и холестерина (В и С соответственно).
Стоит отметить, что лечение небивололом хорошо переносилось. В течение всего исследования о каких-либо проблемах, связанных с безопасностью терапии, не сообщалось.
Таким образом, в исследовании Ladage и соавт., которое было разработано с целью оценки эффективности терапии небивололом у лиц с СД 2-го типа и гипертензией с акцентом на половые и возрастные различия, не было отмечено половых различий в выраженности гипотензивного эффекта, однако наиболее выраженный эффект терапии отмечался у молодых пациентов. Стоит отметить, что хотя у лиц старше 70 гипотензивный эффект был менее выражен, они все же получали адекватную терапию.
Принимая во внимание то, что эффекты небиволола опосредованы блокированием β1-адренорецепторов с высвобождением эндотелиального оксида азота, сосудистые состояния у пациентов с диабетом должны быть предметом особого внимания при интерпретации результатов. Поскольку диабет сочетается с эндотелиальной дисфункцией, эффекты небиволола более выражены у молодых, то есть у лиц с относительно интактным эндотелием. Прогрессирование эндотелиальной дисфункции у пожилых пациентов, видимо, является причиной ослабления эндотелийзависимых гипотензивных эффектов небиволола. Тем не менее, несмотря на то, что изменения фармакодинамики, плотности рецепторов и их чувствительности, эндокринные и вегетативные изменения могут делать свой вклад в снижение эффективности β-блокаторов, было показано, что небиволол является эффективным анти- гипертензивным средством у пожилых (Coats и соавт., 2006).
Что касается пола, то гипертензия чаще встречается у молодых мужчин в возрасте до 45 лет, чем у женщин того же возраста. Это указывает на половые различия в физиологических механизмах контроля АД, что может быть связано с влиянием андрогенов, с одной стороны, и сосудистыми защитными эффектами женских половых гормонов — с другой, так как активность эндотелиальной NO-синтазы регулируется эстрогенами и недостаточность последних в постменопаузе может объяснять отличия во влиянии на АД у пациентов в возрасте до 45 лет и пациентов старше этого возраста.
Авторы отмечают, что полученные результаты свидетельствуют о благоприятном влиянии терапии на частоту сердечных сокращений, систолическое и диастолическое АД у женщин и мужчин с СД 2-го типа. Более выраженные эффекты были отмечены у молодых пациентов, что, вероятно, связано с влиянием половых гормонов.
Как было показано в многочисленных исследованиях, небиволол является эффективным препаратом для лечения гипертензии. Кроме того, в ранее проведенном исследовании YESTONO (Schmidt и соавт., 2007) было показано, что гипотензивная терапия небивололом ассоциирована с улучшением большинства метаболических параметров и переносимости физической нагрузки. Небиволол позволяет сохранить качество жизни, и он был рекомендован в качестве альтернативного препарата первой линии терапии при лечении неосложненной эссенциальной гипертензии (van Nueten и соавт., 1998).
Таким образом, небиволол является мощным антигипертензивным препаратом, который обладает хорошим профилем безопасности и благоприятными метаболическими эффектами, в частности в отношении влияния на гликемию и липидемию, что позволяет с эффективностью применять его у лиц с гипертензией, другими сердечно-сосудистыми состояниями (сердечная недостаточность), сочетающимися с сахарным диабетом.
Литература
-
Fonseca V.A. Effects of beta-blockers on glucose and lipid metabolism // Curr. Med. Res. Opin. — 2010 Mar. — 26 (3). — 615-29.
-
Carella A.M., Antonucci G., Conte M., Di Pumpo M., Giancola A., Antonucci E. Antihypertensive treatment with beta- blockers in the metabolic syndrome: a review // Curr. Diabetes. Rev. — 2010 Jul. — 6 (4). — 215-21.
-
Kovacic D., Marinsek M., Gobec L., Lainscak M., Podbregar M. Effect of selective and non-selective beta-blockers on body weight, insulin resistance and leptin concentration in chronic heart failure // Clin. Res. Cardiol. — 2008 Jan. — 97 (1). — 24-31. Epub 2007 Aug 17.
-
National Diabetes Statistics, 2011 (http:// diabetes.niddk.nih.gov/DM/PUBS/ statistics)
-
Fang Y., Nicol L., Harouki N., Monteil C., Wecker D., Debunne M., Bauer F., Lallemand F., Richard V., Thuillez C., Mulder P. Improvement of left ventricular diastolic function induced by P-blockade: a comparison between nebivolol and metoprolol // J. Mol. Cell. Cardiol. — 2011 Aug. — 51 (2). — 168-76. Epub 2011 May 24.
-
Maffei A., Lembo G. Nitric oxide mechanisms of nebivolol // Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. — 2009 Aug. — 3 (4). — 317-27. Epub 2009 May 14.
-
Ladage D., Reidenbach C., Rieckeheer E., Graf C., Schwinger R.H., Brixius K. Nebivolol lowers blood pressure and increases weight loss in patients with hypertension and diabetes in regard to age // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2010 Sep. — 56 (3). — 275-81.
-
Broeders M.A., Doevendans P.A., Bek- kers B.C., Bronsaer R., van Gorsel E., Heemskerk J.W., Egbrink M.G., van Breda E., Reneman R.S., van Der Zee R. Nebivolol: a third-generation beta-blocker that augments vascular nitric oxide release: endothelial beta(2)-adrenergic receptor- mediated nitric oxide production // Circulation. — 2000 Aug. 8. — 102 (6). — 677-84.