Развитие неалкогольной жировой болезни печени в большинстве случаев носит первичный характер и является следствием метаболического синдрома. Исключением являются случаи вторичной неалкогольной жировой болезни печени, связанной с воздействием ряда нутрициологических факторов, токсинов, лекарственных препаратов или осложненным течением заболеваний других органов и систем.

Неалкогольная жировая болезнь печени, развивающаяся при метаболическом синдроме, как правило, имеет длительное бессимптомное течение [Ивашкин В.Т., 2005]. Подозрение на данное заболевание возникает при жалобах больного на периодический дискомфорт в правом подреберье, без четкой связи с приемом пищи, слабость, утомляемость [Шерлок Ш., Дули Дж., 2002], а также после проведения ультразвукового исследования (УЗИ) печени или биохимического анализа крови. При неалкогольном стеатогепатите, по сравнению с жировым гепатозом, возможна еще более выраженная астения, которая сочетается со снижением толерантности к внешним гепатотоксичным агентам: фоновой медикаментозной терапии, употреблению алкоголя [Мехтиев С.Н., 2008]. О далеко зашедшей стадии неалкогольной жировой болезни печени или наличии сопутствующей патологии печени свидетельствуют такие клинические проявления как кожный зуд, анорексия, диспепсический синдром, желтуха, портальная гипертензия и печеночная энцефалопатия.

При объективном осмотре у 50-75% пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени может выявляться гепатомегалия со слегка чувствительным при пальпации, гладким, закругленным краем печени, а у 25% таких больных обнаруживается спленомегалия [Подымова С.Д., 2005]; печеночные знаки в виде телеангиоэктазий встречаются редко. У большинства пациентов обнаруживаются проявления метаболического синдрома в виде абдоминального ожирения, артериальной гипертензии и сахарного диабета 2 типа.

Особенности лабораторных изменений при неалкогольной
жировой болезни печени.

Лабораторные показатели у больных с жировым гепатозом, как правило, находятся в пределах референтных значений. Тогда как при неалкогольном стеатогепатите у 90% больных отмечается увеличение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), которое, как правило, не превышает 4-5 норм [Полунина Т.Е., Маев И.В., 2012]. В большинстве случаев активность АЛТ выше уровня АСТ. Однако, обнаруженный у больного более высокий уровень АСТ нередко может свидетельствовать о наличии выраженного фиброза печени или требовать исключения фонового употребления алкоголя. Выраженность биохимического синдрома цитолиза является основным, доступным в клинической практике, дифференциальным отличием жирового гепатоза от неалкогольного стеатогепатита. При этом следует отметить, что у пожилых и старых людей с жировой дегенерацией печени и ИБС активность аминотрансфераз не является абсолютным критерием: чем старше пациенты, тем меньше активность АЛТ и АСТ [Турьева Л.В., 2011].

Активность щелочной фосфатазы у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом обычно не повышается более 2 норм. Большее увеличение данного показателя может косвенно свидетельствовать о патологии костной ткани (остеопорозе), инфекционном мононуклеозе, инфаркте лег­кого, почки, о наличии другого заболевания печени (пер­вичной гепатокарциномы, метастатического рака печени, инфекционных поражений, саркоидоза, туберкулеза, паразитарных инвазий др.). Повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) также незначительное (не более 2 норм), отмечается менее чем у половины больных и бывает изолированным. При оценке этого показателя следует учитывать, что его увеличение может свидетельствовать о наличии других заболеваний: вирусные гепатиты, токсические гепатиты, в том числе алкогольные, желчекаменная болезнь, опухоли печени и поджелудочной железы, панкреатит, сахарный диабет, гипертиреоз, рак предстательной железы, болезни почек (острый, или обострение хронического пиелонефрита игломерулонефрита). Прием некоторых лекарственных средств также может приводить к повышению активности ГГТП (рифампицин, цефалоспорины, оральные контрацептивы, эстрогены, барбитураты). При оценке биохимических показателей следует учитывать, что «чувствительность» ГГТП выше, чем определение активности щелочной фосфатазы, АСТ и АЛТ, поэтому повышение перечисленных показателей биохимического анализа крови при отсутствии увеличения уровня ГГТ позволяет думать о «незаинтересованности» печени и проводить дальнейший диагностический поиск. ГГТП можно назвать маркером гепатотоксичности, который бывает повышенным в 90% случаев у больных с заболеваниями печени.Повышение уровня билирубина до 1,5-2 норм наблюдается у 20% пациентов НАСГ.На стадии цирроза печени, когда развивается печеночно-клеточная недостаточность, наблюдается снижение содержания альбумина, протромбина, фибриногена. По данным разных исследователей, у 20-92% пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени обнаруживается гипертриглицеридемия [Marchesini G., Brizi G., 2001]. В ряде случаев липидный спектр у больных с неалкогольной жировой болезнью печени может не иметь отклонений от нормы: гипертриглицеридемия во многих случаях может носить преходящий, чаще всего постпрандиальный, характер. Среди липопротеидов низкой плотности, как и при СД 2 типа, преобладают мелкие и наиболее плотные частицы, не определяемые при обычном анализе.В 30-50% случаев у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени выявляется нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет второго типа [Tarantino G., Saldalamacchia G., Conca P., Arena A., 2007]. У больных с неалкогольной жировой болезнью печени и нормогликемией может наблюдаться повышение уровня инсулина крови (гиперинсулинемия), как правило, свидетельствующее о наличии инсулинорезистентности. Наиболее простым и удобным для применения в клинической практике методом оценки инсулинорезистентности является индекс HOMA-IR, разработанный D.Matthews:

 

 

                                            ИРИ (мкЕД/мл) · ГПН (ммоль/л)

               HOMA – IR =     ____________________________

                                                              22,5­­­­­­

      

где ИРИ — иммунореактивный инсулин, ГПН — глюкоза плазмы натощак.

Чем выше индекс HOMA, тем ниже чувствительность к инсулину и, следовательно, выше инсулинорезистентность. Уровень HOMA-IR у здоровых лиц составляет менее 2. У пациентов с нарушениями углеводного обмена (нарушенной толерантностью к глюкозе, сахарным диабетом второго типа) более 4. Для больных с неалкогольной жировой болезнью печени характерно увеличение индекса HOMA, причем значимую диагностическую ценность имеет его повышение более 5 [Шифф Ю.Р., Соррел М.Ф., 2011].

Особенности УЗИ исследования печени и морфологической
диагностики у больных с неалкогольной жировой
болезнью печени

Определить наличие стеатоза печени с достаточно высокой точностью позволяет метод УЗИ. При этом обнаруживаются: гиперэхогенность печени, превышающая эхогенность почек и селезенки, имеющая диффузный характер («яркая» печень); дистальное затухание эхосигнала; нечеткость сосудистого рисунка; гепатомегалия различной степени выраженности; нечеткость визуализации правой доли печени и диафрагмы. Однако, чувствительность и специфичность УЗИ варьируют в зависимости от степени стеатоза и колеблются от 60-90% и 90-97% соответственно. Следует заметить, что информативность метода несколько ниже у больных с ожирением (чувствительность 49,1% и специфичность 75%), при этом указанный метод не позволяет количественно оценить степень отложения жира в печени и провести дифференциальный диагноз между жировым гепатозом и неалкогольным стеатогепатитом.

При проведении компьютерной томографии (КТ) и МРТ чувствительность и специфичность методов в отношении выявления стеатоза печени составляют 93% и 100% соответственно. Однако эти методики также не позволяют дифференцировать простой стеатоз (жировой гепатоз) от стеатогепатита.

Значение пункционной биопсии печени в диагностике неалкогольной жировой болезни печени довольно велико, однако неоднозначно. С одной стороны, только биопсия печени позволяет провести дифференциальный диагноз между стеатозом и стеатогепатитом, оценить стадию фиброза и, на основании гистологических данных, прогнозировать дальнейшее течение заболевания, исключая другие причины поражения печени [Milić S, Stimac D., 2012]. С другой стороны, стоимость метода и риски, связанные с его применением, сдерживают активное внедрение пункционной биопсии в практику у данной категории пациентов. Проведение пункционной биопсии печени у больных с подозрением на неалкогольную жировую болезнь печени должно быть рекомендовано:

пациентам в возрасте старше 45 лет с хроническим синдромом цитолиза неустановленной этиологии; •

пациентам с хроническим синдромом цитолиза неустановленной этиологии и, по крайней мере, с двумя проявлениями метаболического синдрома, независимо от возраста. •

Следует учитывать, что в настоящее время биопсия печени не имеет строго регламентированных рекомендаций: как, когда и кому необходимо проводить это исследование. Однако, проведение биопсии печени ограничено по возрастному признаку, в частности, для пожилых и, особенно, старых людей. Основными морфологическими критериями неалкогольной жировой болезни печени являются:

крупнокапельный стеатоз, преимущественно в 3 зоне ацинуса, характеризующийся наличием крупных липидных капель в цитоплазме со смещением ядра к периферии дольки; •

баллонная дистрофия гепатоцитов; •

преобладание лобулярного воспаления, представленного полиморфно-ядерными лейкоцитами и мононуклеарами, над портальным; •

перисинусоидальный фиброз в 3 зоне ацинуса – месте наихудшего кровоснабжения. •

Не характерными для неалкогольной жировой болезни печени являются мелкокапельный стеатоз, вено-окклюзионные повреждения, флебосклероз, перивенулярный фиброз, преобладание портального воспаления или фиброза, острый или хронический холестаз. Наличие последних в большинстве случаев позволяет исключить неалкогольную жировую болезнь печени.

В клинической практике используется классификация, предложенная Brunt Е. (1999, 2001), которая подразделяет неалкогольную жировую болезнь печени в зависимости от степеней стеатоза, активности воспаления и стадии фиброза печени.

I. Степени крупнокапельного стеатоза:

0 степень: нет стеатоза;

1 степень: стеатоз до 33% гепатоцитов;

2 степень: стеатоз 33%-66% гепатоцитов;

3 степень: стеатоз более 66%.

II. Степени неалкогольного стеатогепатита:

1 степень (мягкий неалкогольный стеатогепатит) – стеатоз 1-2 степени, минимальная баллонная дистрофия в 3 зоне ацинуса, лобулярное воспаление – рассеянная или минимальная инфильтрация полиморфноядерными лейкоцитами и мононуклеарами, портальное воспаление отсутствует или минимальное;

2 степень (умеренный неалкогольный стеатогепатит) – стеатоз любой степени (крупно- и мелкокапельный), умеренная баллонная дистрофия в 3 зоне ацинуса, мягкое или умеренное портальное и лобулярное воспаление в 3 зоне ацинуса, может быть перисинусоидальный фиброз;

3 степень неалкогольного стеатогепатита (тяжелый неалкогольный стеатогепатит) – панацинарный стеатоз (смешанный), выраженная баллонная дистрофия, выраженное лобулярное воспаление, мягкое или умеренное портальное воспаление.

III. Стадии фиброза:

1 стадия – перисинусоидальный/перицеллюлярный фиброз в 3 зоне ацинуса, очаговый или распространенный;

2 стадия – перисинусоидальный/перицеллюлярный фиброз в 3 зоне ацинуса, очаговый или распространенный перипортальный фиброз;

3 стадия – очаговый или распространенный мостовидный фиброз;

4 стадия – цирроз печени.

На основе существующей классификации была разработана и предложена Шкала активности неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD activity score — NAS), представляющая комплексную оценку морфологических изменений в баллах и объединяющая такие критерии, как стеатоз, лобулярное воспаление и баллонную дистрофию гепатоцитов (табл. 1).

Таблица 1.

 Шкала степени активности неалкогольной жировой болезни печени (NAS).

NAS (сумма баллов)	Макровезикулярный стеатоз	Лобулярное воспаление	Баллонная дистрофия гепатоцитов
	Количество гепатоцитов с жировой дистрофией (баллы)	Оценка фокусов воспаления в поле зрения при уве-личении 20 X (баллы)	Количество гепатоцитов с баллонной дистрофией (баллы)
0	Менее 5% (0)	Нет (0)	Нет (0)
3	5-33% (1)	1- 2 фокуса (1)	Несколько (2)
6	34-66% (2)	2-4 (2)	Большинство клеток (2)
8	Более 66% (3)	Более 4 фокусов (3)	Большинство клеток (2)

Для определения наличия гепатита учитывается сумма баллов от 0 до 8. Сумма баллов менее 3 – неалкогольный стеатогепатит отсутствует, 3-5 баллов – пограничное значение, более 5 баллов – неалкогольный стеатогепатит.

Выраженность фиброза оценивается по критериям, приведенным в таблице 2.

В настоящее время данная шкала используется преимущественно для оценки эффективности лечения неалкогольной жировой болезни печени, поскольку позволяет определить достоверность динамики морфологических изменений на фоне терапии за относительно короткий период времени.

Таблица 2.

Шкала стадии фиброза при неалкогольной жировой болезни печени (NAS)

Стадия фиброза	Морфологические критерии
0	Нет фиброза
1a	Перисинусоидальный фиброз в 3 зоне, для идентификации которого требуется трехцветное окрашивание
1b	Перисинусоидальный фиброз в 3 зоне, отчетливо видимый при окраске гематоксилином и эозином
1c	Только перипортальный /портальный фиброз
2	Перисинусоидальный фиброз в 3 зоне в сочетании с перипортальным фиброзом
3	Перисинусоидальный фиброз в 3 зоне в сочетании с перипортальным и мостовидным фиброзом
4	Цирроз

Неинвазивная диагностика стадии фиброза печеночной ткани у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени

Пациентам с высоким риском развития жировой дегенерации печени показано определение стадии фиброзных изменений печени с использованием неинвазивных маркеров, например, с использованием Fibro Test, который включает 5 биохимических показателей: альфа 2-макроглобулин (АМГ), гаптоглобин, аполипопротеин А1 (ApoAl), ГГТП, общий билирубин. На основании значений этих показателей, с учетом возраста и пола пациента, рассчитывается индекс, позволяющий определить стадию фиброза. Fibro Test имеет высокую надежность при выраженных стадиях фиброза – прогностическая ценность отрицательного результата (NPV– negative predictive value) и PPV составляют 90 и 70% соответственно. Однако надежность Fibro Test значительно снижается при начальных стадиях фиброза. Выявление у пациента синдрома Жильбера, острого воспаления и высокой концентрации ЛПВП делает выполнение Fibro Test неэффективным.

Шкала оценки фиброза при неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD fibrosis score) [Angulo et al., 2008] основана на данных шести показателей:

возраст (количество лет), •

нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ есть=1, нет=2), •

индекс массы тела (ИМТ = масса тела в кг/ рост в метрах •²),

количество тромбоцитов (1*10 •⁹/л),

уровень альбумина (г/дл), •

значение АСТ/АЛТ индекса. •

Формула для оценки наличия фиброза печени:

–1,675 + 0,037возраст + 0,094 ИМТ + 1,13 НТГ + 0,99 АСТ/АЛТ

– 0,013 тромбоциты – 0,66 альбумин.

Значение, полученное в результате расчета, менее (–1,455) свидетельствует об отсутствии фиброза, а более 0,676 указывает на наличие выраженного фиброза. Данная шкала позволяет предположить наличие или отсутствие фиброза у 90% больных с неалкогольной жировой болезнью печени.

Для выявления фиброза печени может быть использован Original European Liver Fibrosis (OELF) test, который включает такие показатели как возраст, уровень тканевого ингибитора металлопротеиназы 1, концентрации гиалуроновой кислоты и N-терминального пропептида коллагена III типа. Чувствительность этого теста для выявления фиброза составляет 90%. Шкала, рекомендуемая при оценке этого теста, используется для оценки наличия фиброза при многих заболеваниях печени. В группе больных с неалкогольной жировой болезнью печени была подтверждена достоверность модифицированного алгоритма Original European Liver Fibrosis (OELF) test, исключающего возраст пациента, и названного Enhanced Liver fibrosis panel (ELF). Этот тест позволяет обнаружить наличие разных стадий фиброза – от начальных до выраженных.

Определить выраженность фиброзных изменений печени позволяет транзиентная эластография печени, недавно разработанный неинвазивный метод, в основе которого лежит оценка скорости прохождения вибрационных импульсов через паренхиму печени с последующим анализом полученных результатов. Скорость распространения импульсов, генерируемых специальным датчиком, определяется эластичностью печеночной ткани. Метод обладает более высокой диагностической точностью при выраженных стадиях фиброза. На ранних стадиях фиброза, а также у больных со стеатозом и повышенным индексом массы тела (ИМТ) данный метод менее информативен. При применении транзиентной эластографии у больных с повышенной активностью АЛТ может наблюдаться гипердиагностика стадии фиброза.

Таким образом, точная верификация диагноза неалкогольной жировой болезни печени основывается на совокупности трех признаков:

1)гистологическая характеристика (наиболее существенно наличие стеатоза, стетогепатита, фиброза печеночной ткани);

2) отсутствие злоупотребления алкоголем;

3)данные соответствующих исследований, позволяющих исключить другие хронические заболевания печени.

Верификация диагноза неалкогольной жировой болезни печени

При выявлении жирового перерождения печени в лечебном и прогностическом аспекте принципиально важно провести дифференциальный диагноз между жировым гепатозом и стеатогепатитом (табл. 3).

Таблица 3.

Дифференциально-диагностические признаки жирового гепатоза и неалкогольного стеатогепатита

Признак	Жировой гепатоз	Неалкогольный стеатогепатит
Пол, возраст	Мужской, 40-60 лет	Женский, 40-60 лет
Клинические симптомы	Часто отсутствуют	Неспецифические: слабость, недомогание, дискомфорт в правом верхнем квадранте живота
Объективные признаки	Гепатомегалия	Гепатомегалия в 75% Спленомегалия в 25%
Лабораторные признаки	Как правило, в норме	Повышение АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, холестерина, триглицеридов, гипергликемия натощак, повышение ферритина, фибриногена
УЗИ	Признаки стеатоза печени	Признаки стеатоза печени
Морфологические признаки	Жировой гепатоз (крупнокапельный), баллонная дистрофия	Явления гепатита (лобулярное воспаление с наличием или без сопутствующих фокальных некрозов) Фиброз различной степени выраженности
Прогноз	Развитие стеатогепатита при наличии факторов риска: -избыточная масса тела, -женский пол, - возраст старше 45 лет, -фоновое употребление алкоголя (в негепатотоксичных дозах), -прием гепатотоксичных лекарственных препаратов, - некоррегируемые нарушения углеводного и липидного обменов	Повышение риска сердечно-сосудистых осложнений, развитие цирроза печени при перманентном воздействии триггерных факторов

Дифференциальный диагноз первичной неалкогольной жировой болезни печени следует проводить со всеми хроническими заболеваниями печени:

-алкогольная жировая болезнь печени;

-вирусные гепатиты;

-лекарственные поражения печени;

-болезни накопления (дефицит альфа-1 антитрипсина, гемохроматоз, болезнь Вильсона-Коновалова)

-аутоиммунный гепатит;

-первичный билиарный цирроз;

-первичный склерозирующий холангит.

Кроме того, необходимо учитывать возможное развитие вторичного неалкогольного стеатогепатита при синдроме мальабсорбции, дивертикулезе толстой кишки с синдромом избыточного бактериального роста, быстром снижении массы тела, длительном (более 2 недель) парентеральном питании.

Дифференциальная диагностика алкогольной
и неалкогольной жировой болезни печени

Диагноз неалкогольной жировой болезни печени может быть установлен только после того, как исключено употребление алкоголя в гепатотоксических дозах (более 40 г/сут. у мужчин и более 20 г/сут. у женщин). Данный факт должен быть подтвержден при подробном сборе анамнеза тремя независимыми врачами, участковым врачом, опросе членов семьи, отрицательными результатами нескольких случайных анализов крови на алкоголь. Кроме того, используются модифицированные тесты и опросники, позволяющие определить признаки злоупотребления алкоголем, например, тест «сетка LeGo», представленный в таблице 4.

Таблица 4.

Модифицированный тест: «Сетка LeGo»

Признак	Оценка
1.Ожирение или дефицит массы тела	1-3 признака – у непьющих и малопьющих людей   7 и более признаков – регулярное употребление алкоголя
2.Транзиторная артериальная гипертензия
3.Тремор
4.Полинейропатия
5.Мышечная атрофия
6.Гипергидроз кожи лица и ладоней
7.Гинекомастия
8.Контрактура Дюпюитрена
9.Увеличение околоушных желез
10.Венозное полнокровие коньюктивы
11.Телеангиоэктазии
12.Пальмарная эритема
13.Гепатомегалия
14.Гиперемия лица с расширением сети кожных капилляров
15.Следы травм, ожогов, костных переломов, отморожений
16.Наличие татуировки, поведенческие реакции

Следует отметить, что дифференциальный диагноз между алкогольным и неалкогольным поражением печени часто затруднен даже при условии проведения пункционной биопсии, поскольку морфологические изменения при данных заболеваниях могут быть сходны [Моисеев В.С., 2004, Павлов Ч., 2007, Лопаткина Т.Н., 2012]. Дифференциально-диагностические признаки, характерные для алкогольной и неалкогольной жировой болезни печени приведены в таблице 5. При верификации диагноза неалкогольной жировой болезни печени важно учитывать клинико-лабораторные, иммунологические и морфологические особенности целого ряда заболеваний печени. Так, диагноз неалкогольной жировой болезни печени устанавливается после тщательного исключения вирусных поражений печени, при которых также отсутствуют специфические клинические синдромы. При хронических вирусных гепатитах чаще выявляется астеновегетативный синдром, чувство тяжести в правом подреберье, реже тошнота, горечь во рту, сниженный аппетит [Ющук Н.Д., Климова Е.А., 2012].

Таблица 5.

Дифференциально-диагностические признаки алкогольной и неалкогольной жировой болезни печени

Признак	Алкогольная жировая болезнь печени	Неалкогольная жировая болезнь печени
Факторы риска	Повышенная масса тела, женский пол, монголоидная раса, алкоголь в токсичных дозах, отягощенная наследственность	Повышенная масса тела, нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет, употребление алкоголя в нетоксичных дозах
Морфологические формы	Крупнокапельный стеатоз, острый гепатит, цирроз	Крупнокапельный стеатоз, стеатогепатит, цирроз
Клинические особенности	Алкогольные «стигмы», алкогольный анамнез, наличие острого гепатита на фоне гепатоза или цирроза печени, признаки алкогольного поражения других органов и систем (поджелудочной железы, сердца, нервной системы, головного мозга, почек) Связь ухудшения клинической картины с алкогольным эксцессом	Проявления метаболического синдрома (абдоминальное ожирение более 94 см у мужчин, и более 80 см у женщин, ИМТ более 30, артериальная гипертензия) Медленно прогрессирующее течение заболевания печени
Лабораторные особенности	Повышение активности трансаминаз более чем в 3 раза, индекс АСТ/АЛТ более 2, повышение активности ГГТП более чем в 3 раза, увеличение среднего объема эритроцитов (макроцитоз), Ig А и углеводно-дефицитного трансферрина, макроцитоз	Повышение активности трансаминаз чаще менее чем в 3 раза, АЛТ/АСТ не более 2, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, повышение индекса НОМА-IR более 5, гиперинсулинемия
Морфологические особенности	Мелкокапельный и крупнокапельный стеатоз: липогранулемы; гепатит: баллонная дистрофия, портальный, тельца Мэллори, фокальные некрозы, очаговая нейтрофильная инфильтрация, отложение железа, фиброз (перивенулярный, перисинусоидальный), цирроз	Крупнокапельный стеатоз (чаще), гепатит: лобулярный, вакуолизация ядер, фиброз (перивенулярный при сахарном диабете)
Прогноз	Развитие цирроза печени при продолжающемся употреблении алкоголя, высокая краткосрочная летальность при остром гепатите	Увеличение риска сердечно-сосудистых осложнений в 3-5 раз

Дифференциально-диагностическими критериями хронических вирусных гепатитов являются такие признаки как:

наличие отягощенного эпидемиологического анамнеза; •

более выраженные, по сравнению с неалкогольной жировой болезнью печени, проявления синдромов иммунного воспаления, холестаза и печеночно-клеточной недостаточности; •

внепеченочные проявления, которые наблюдаются в 10-20% случаев: узелковый полиартериит, гломерулонефрит, криоглобулинемия, папулезный актодерматит, артралгии, синдром Шегрена (Абдурахманов Д.Т., 2011); •

вирусологические маркеры крови: анти-HCV, HCV-РНК, анти-HDV, HDV-РНК, HEV IgM, HBsAg, НВеАg, HBcorАb, антиНВV-ДНК; •

морфологические маркеры: гидропическая дистрофия гепатоцитов, некрозы, воспалительная лимфоцитарная инфильтрация и фиброзные изменения в дольках и портальных трактах, специфическая ПЦР в ткани печени, наличие вирусных морфологических маркеров при иммуно-гистохимическом исследовании. При НВV-инфекции могут обнаруживаться «матово-стекловидные» гепатоциты, содержащие HBsAg. При НСV-инфекции – лимфоидные фолликулы. •

Лекарственные поражения печени составляют 5-10% от всех случаев хронических гепатитов неясной этиологии. Для лекарственных гепатитов характерны цитолитический, холестатический, фибротический и сосудистый типы поражения печеночной ткани [Байкова И.Е., Никитин И.Г., 2009, Хомерики С.Г., Хомерики Н.М., 2012]. Основные препараты, обладающие гепатоксическим действием, представлены в таблице 6.

Таблица 6.

Препараты, обладающие гепатотоксичными свойствами

Группа препаратов	Названия препаратов
1.Антибактериальные средства	амоксиклав, рифампицин, тетрациклины, макролиды, нитрофураны, линкозамиды, сульфаниламиды, бисептол
2. Противотуберкулезные препараты	изониазид, рифабутин, протионамид, пиразинамид
3. Противогрибковые препараты	флуконазол, кетоконазол, гризеофульвин
4. Противопротозойные и противогельмитные	мефлохин, абендазол, хлоксил
5. Противовирусные	ганцикловир, антиретровирусные препараты
6. Психотропные	фенотиазины, трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО
7. Противосудорожные	фенитоин, вальпроевая кислота, карбамазеприн
8. Гормональные и антигормональные средства	кортикостероиды, пероральные контрацептивы, анаболические стероиды, эстрогены, андрогены, тамоксифен
9. Противодиабетические	производные сульфанилмочевины, акарбоза, росиглитазон
10. Анальгетики и НПВС	парацетамол, салицилаты, индометацин, диклофенак, нимесулид
11. Сердечно-сосудистые средства	метилдопа, лабеталол, доксазозин, амиодарон, хинидин, спиронолактон, ацетазоламид, антагонисты кальция
12. Витамины	витамин А, ниацин
13. Противоопухолевые препараты	Большинство
14. Препараты других групп	5-аминосалициловая кислота, лефлуномид, Н2-гистаминоблокаторы, колхицин, аллопуринол, препараты золота, азатиоприн, метотрексат и другие.

 

Развитие лекарственного гепатита может провоцировать:

- одновременный прием нескольких препаратов с гепатотоксичными эффектами (табл. 6), особенно в больших дозах, длительностью более 3 месяцев;

- употребление алкоголя на фоне лекарственной терапии гепатоксичными препаратами;

- отягощенный аллергологический лекарственный анамнез;

- генетические особенности человека, обуславливающие повышенную чувствительность к лекарственным препаратам;

- женский пол;

- беременность;

- возраст старше 40 лет;

- ожирение или кахексия;

- сопутствующие хронические заболевания печени, почек и сердца.

Для лекарственных гепатитов наиболее частым синдромом является холестаз, который сопровождается кожным зудом, повышением активности ГГТП, щелочной фосфатазы. Подозрение на лекарственный гепатит возникает при появлении желтухи, сопровождающейся подъемом АЛТ выше 4 норм, возникших в течение 3 месяцев от начала приема нового препарата. В ряде случаев лекарственные поражения печени могут сочетаться с внепеченочными проявлениями: поражение почек, желудка, тонкой кишки.

Дифференциально-диагностическими морфологическими критериями лекарственных поражений печени является [Stravitz R.T., Sanyal A.J., 2003, Grieco F., Forgione A., 2005]:

- диффузная мелкокапельная и крупнокапельная жировая инфильтрация гепатоцитов, независимо от их локализации в ацинусе (при неалкогольной жировой болезни печени стеатоз обнаруживается преимущественно в перицентральной зоне);

- эозинофильная и макрофагальная инфильтрация печеночной ткани, преимущественно центролобулярной зоны;

- липогранулемы;

- канальцевый и паренхиматозно-канальцевый холестаз;

- неравномерное распределение очагов некроза в печеночной дольке («пестрые или пятнистые некрозы»);

- перицеллюлярный фиброз.

Известно, что лекарственные поражения печени не имеют патогномоничных морфологических признаков и ключевым моментом в установлении диагноза лекарственного гепатита является тщательный анамнез, в том числе и в связи с использованием лекарственных препаратов, а также быстрое регрессирование клинико-лабораторных синдромов и морфологических изменений в ткани печени после отмены лекарственного препарата.

Характерной эпидемиологической особенностью аутоиммунных гепатитов является частое их распространение среди женщин детородного возраста. При этом у 50% пациентов аутоиммунный гепатит имеет бессимптомное течение с умеренно выраженной гепатомегалией и результатами лабораторных исследований, свидетельствующими о поражении печени. Для аутоиммунных гепатитов характерны следующие лабораторные критерии: 5-10-кратное повышение трансаминаз сыворотки, выраженный иммуновоспалительный биохимический синдром (гиперпротеинемия, гипергаммаглобулинемия, гиперфибриногенемия), незначительное повышение активности ГГТП, щелочная фосфатаза остается, как правило, в пределах нормальных значений; повышение IgG, антигладкомышечные (ASMA), антинуклеарные (ANA), печеночно-почечные микросомальные антитела (LKM-1) в титре более 1:80, снижение С4 компонента комплемента.

У 20-40% больных отмечаются внепеченочные аутоиммунные синдромы, такие как: полимиозит, артриты, артралгии, кожные проявления, ирит, синдром Шегрена, тиреоидит, гломерулонефрит, пневмонит, плеврит, лихорадка и др. (Филатова А.Л., 2005, Лопаткина Т.Н., 2011; Stravitz R.T., Sanyal A.J., 2003, Grieco F., Forgione A., 2005).
Для аутоиммунных гепатитов характерны умеренная или высокая степень перипортальных или перисептальных лимфогистиоцитарных ступенчатых некрозов
(Krawitt E.L., 2006).

Первичный билиарный цирроз печени чаще встречается у женщин среднего и пожилого возраста. Основными дифференциально-диагностическими признаками данного заболевания являются:

-выраженные клинические проявления синдрома холестаза,

-повышение активности щелочной фосфатазы более чем в 2 раза и/или ГГТП более чем в 5 раз,

-иммуноопосредованные внепеченочные клинические проявления: тиреоидит, синдром Шегрена, целиакия, фиброзирующий альвеолит, нефрит и др.

-иммунологические маркеры, такие как повышение IgM и высокий титр антимитохондриальных антител (АМА)

-морфологические критерии, в их числе - признаки хронического деструктивного негнойного холангита.

Гемохроматоз - это заболевание, чаще возникающее у мужчин в возрасте 40-60 лет. Причем, у 10-25% больных с гемахроматозом отмечается бессимптомное клиническое течение с возможным ощущением тяжести и боли в правом подреберье. Для пациентов с гемахроматозом характерны внепеченочные клинические проявления:

- у 50-90% возникает меланодермия т.е. бронзовая или серовато-коричневая окраска кожи, особенно в области рубцов, складок, открытых участков тела;

- у 30-60% - сахарный диабет;

- у 20-30% - кардиомиопатия (вторичная рестриктивная) с нарушениями сердечного ритма и развитием сердечной недостаточности;

 - у 25-50%- хондрокальциноз, артропатия с появлением артралгии, дегенеративного симметричного артрита проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых, лучезапястных, тазобедренных суставов;

- у некоторых больных возникает гипогонадизм т.е. атрофия яичек, выпадение волос в подмышечных впадинах, импотенция, аменорея.

Гемохроматоз характеризуется положительной десфераловой пробой, когда в/м введение 0,5 г десферала приводит к увеличению экскреции железа с мочой до 10 мг/сут. (в норме до 1,5 мг/сут), и увеличением: уровня ферритина сыворотки крови (более 400 мкг/л), процента насыщения трансферрина ( более 55%), железа сыворотки крови (более 37 мкмоль/л), общей железо-связывающей способности сыворотки (более 90%). У больных гемохроматозом при генетических исследованиях (HLA-типирование и идентификация мутации HFE-белка, семейно-генетический и популяционный скрининг) выявляется гомозиготное и гетерозиготное носительство гена генотипов C282Y/C282Y, или С282Y/H63D. Позволяет верифицировать данное заболевание биопсия печени с окраской на железо (гемосидерин) по Перлсу и определением количественного содержания железа в препарате. Так, печеночный индекс железа (HII) – Fе в печени/возраст – более 1,9 является характерным гистологическим признаком первичного гемохроматоза [Шерлок Ш., Дулли Дж., 2002, Ивашкин В.Т., 2005, Шифф Ю.Р., Соррел М.Ф., Мэддрей У.С., 2011].

 Болезнь Коновалова-Вильсона - это заболевание, которое чаще возникает у мужчин в возрасте 25-30 лет, при этом в большинстве случаев имеется отягощенный семейный анамнез по заболеваниям печени. Поражение печени начинается с детско-подросткового возраста, причем у 40% больных - в начале заболевания. Однако, у 10-30% больных в дебюте заболевания отмечаются признаки поражения центральной нервной системы, проявляющиеся неврологической и психической симптоматикой: тремор, затрудненная монотонная речь, гиперсаливация, нарушения координации, ригидность, спазмы мышц лица, гиперкинезы, гипомимия (маскообразное лицо), дизартрия, сгибательные контрактуры, снижение интеллекта, поведенческие проблемы, изменения личности, депрессия.

У 15% пациентов с болезнью Коновалова-Вильсона в дебюте заболевания может встречаться кумбс-отрицательная гемолитическая анемия.

Поражение роговицы (кольца Кайзера-Флейшера), описанное при данном заболевании, возникает уже после накопления меди в печени, параллельно с развитием нейро-психической симптоматики, связанной с накоплением меди в центральной нервной системе (вместе с нейро-психической симптоматикой). Для больных с болезнью Коновалова-Вильсона характерны и другие внепеченочные проявления. Например, поражение почек, когда отмечаются такие канальцевые нарушения как: аминацидурия, т.е. повышенное выведение с мочой одной или нескольких аминокислот или наличие в моче продуктов их обмена; глюкозурия; фосфатурия; кальциурия; микрогематурия; уратные камни. При болезни Коновалова-Вильсона возникает остепороз, артропатии; отмечено поражение кожи (голубые лунки ногтевого ложа), эндокринной системы (гипогонадизм, гипопаратиреоз), сердечно-сосудистой системы с развитием синдрома ранней реполяризации, аритмии, ортостатической гипотензии.

Диагноз болезни Коновалова-Вильсона подтверждается лабораторными исследованиями: снижением уровня церулоплазмина (менее 20мг%), увеличением уровня несвязанной с церулоплазмином меди в крови, динамикой суточной экскреции меди с мочой и увеличение ее экскреции в 5 и более раз при назначении купренила; возможного превышения соотношения АСТ/АЛТ в 4,5 раза. Генетическое исследование выявляет гомозиготы, гаплотипы. При инструментальном обследовании с использованием МРТ, выявляются признаки поражения головного мозга: расширение III желудочка, очаговое поражение таламуса, базальных ядер. Пациентам с болезнью Коновалова-Вильсона проводится пункционная биопсия печени с окраской биоптата рубеановой кислотой, роданином, орсеином на медь и количественным ее определением методом атомноабсорбционной спектрофотометрии (более 250 мкг/г сухого веса).

Алгоритм дифференциальной диагностики
неалкогольной жировой болезни печени

В настоящее время биопсия печени для установления диагноза жировой дегенерации печени не проводится, если имеется типичный клинический случай с наличием факторов риска, абдоминальным ожирением, сахарным диабетом второго типа, характерным изменением печеночных проб, дислипидемией, ультразвуковым подтверждением жирового перерождения печени. В этих случаях и в случае, когда проведение пункционной биопсии невозможно, диагноз неалкогольной жировой болезни печени устанавливается в соответствии с алгоритмом, позволяющим пошагово исключить другие заболевания печени (табл. 7).

Таблица 7.

Алгоритм пошаговой диагностики неалкогольной жировой болезни печени

Диагностический параметр	Объем информации
Анамнез	Уточнить употребление алкоголя - доза, не обладающая гепатотоксичным эффектом (менее 20,0 этанола/сутки для женщин, 40,0 для мужчин)  Выявить наличие других компонентов метаболического синдрома: ожирение, СД 2 типа, дислипидемия, артериальная гипертензия  Исключить применение гепатотоксичных препаратов за последние 3 месяца:  Исключить факторы риска вирусного гепатита: контакт с кровью, гемотрансфузии, посещение стоматолога, тату, пирсинг  Исключить наследственные заболевания: болезнь Вильсона, гемохроматоз
Объективный осмотр	Оценка антропометрических показателей (ИМТ более 30, окружность талии (ОТ), бедер (ОБ), соотношение ОТ/ОБ)  Исключить наличие алкогольных «стигм»  Исключить признаков выраженного синдрома холестаза  Исключить наличие меланодермии  Определить наличие признаков портальной гипертензии и печеночной энцефалопатии
Лабораторные тесты	Биохимический анализ крови (синдромы цитолиза, холестаза, иммунного воспаления, печеночно-клеточной недостаточности), коагулограмма, липидограмма)  Исследование углеводного обмена (глюкоза, инсулин, индекс НОМА-IR)  Вирусные гепатиты (HBs Ag, анти-HBc, анти-HCV)  Аутоиммунные гепатиты (IgG, IgM, анти-актиновые антитела, антинуклеарные антитела ANA, антитела к печеночным микросомальным антигенам АSMA, антимитохондриальные АМА)  Гемохроматоз (насыщение трансферрина сыворотки, ферритин, генетическое обследование C282Y, H63D)  Болезнь Вильсона (церулоплазмин в крови, суточная экскреция меди в моче)  Рак печени (альфа-фетопротеин)
УЗИ КТ, МРТ	Ультразвуковые признаки стеатоза печени  Исключение очаговых поражений печени
Биопсия печени	Признаки крупнокапельного жирового гепатоза  Признаки гепатита с преобладанием лобулярного воспаления  Признаки фиброза

Таким образом, диагноз неалкогольной жировой болезни печени выставляется при исключении всех иных причин поражения печени, в первую очередь вирусной, алкогольной и лекарственной этиологии. Кроме того, следует учитывать возможные риски развития диффузных заболеваний печени в любом возрасте, в том числе у пожилых и старых людей. Необходимо помнить, что и на фоне метаболического синдрома, помимо неалкогольной жировой болезни печени, могут существовать варианты сочетанной патологии. Поэтому, спектр исследований пациента с подозрением на неалкогольную жировую болезнь печени должен включать практически все указанные показатели.

Библиографический список.

1. Абдурахманов Д.Т. Хронический вирусный гепатит: пособие для врачей. - М.: 4ТЕ Арт, 2011. – 32 с.

2. Байкова И. Е., Никитин И. Г. Лекарственное поражение печени // РМЖ. – 2009. - №1. - С. 1–4.

3. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей, 2-е изд. /Под ред. В.Т. Ивашкина. – М.: ООО «Издательский дом М-Вести», 2005. – 205 с.

4. Герок В., Блюм Х. Е. Заболевания печени и желчевыделительной системы. М.: МЕДпресс-информ, 2009. - 199 с.

5. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени /под ред. В.Т. Ивашкина. – М.: МЕДнепресс-мнформ, 2012. – 32 с.

6. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Шульпекова Ю.О. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени (методические рекомендации). – М.: ООО «Издательский дом М-Вести», 2009. – 20 с.

7. Лопаткина Т.Н. Алкогольная болезнь печени. - М.: Форте-принт, 2012. – 44 с.

8. Лопаткина Т.Н. Аутоиммунный гепатит и его вариантные формы: классификация, диагностика, клинические проявления и новые возможности лечения: пособие для врачей. – М.: 4ТЕАрт, 2011. – 36 с.

9. Мехтиев С.Н., Гриневич В.Б., Кравчук Ю.А., Бращенкова А.В. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика, лечение // Лечащий врач. – 2008. - №2. – С. 29–37.

10. Моисеев В. С. Проблемы диагностики и лечения алкоголь-ассоциированной патологии / Лекции для практикующих врачей. ХI российский национальный конгресс «Человек и лекарство». - М., 2004. - С. 370–381.

11. Огурцов П.П. Алкогольная болезнь печени и «алкогольный орнамент» // Гепатологический форум. – 2005. - №4. – С. 2-7.

12. Павлов Ч., Золотаревский В. Б, Ивашкин В. Т. Структура хронических заболеваний печени по данным биопсии и морфологические исследования ее ткани // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрактологии. – 2007. - №1. - С. 90–95.

13. Подымова С.Д. Жировой гепатоз, неалкогольный стеатогепатит. Клинико-морфологические особенности. Прогноз. Лечение // РМЖ. – 2005. – №2. –С.61–65.

14. Полунина Т.Е., Маев И.В. Неалкогольная жировая болезнь печени: эпидемиология, патогенез, диагностика, лечение // Consilium medicum. Гастроэнтерология. – 2012. - №1. - С. 35–40.

15. Турьева Л.В. Клинико-морфологические особенности жирового перерождения печени у больных старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением аорты, коронарных артерий //Автореф. дис….. канд. мед. наук. - СПб, 2011. - 28с.

16. Филатова А.Л. Клиническая характеристика аутоиммунного гепатита // Клиническая гепатология. – 2005. - №1. – С. 28-30.

17. Хомерики С. Г., Хомерики Н. М. Алкогольная болезнь печени: механизмы развития, морфологические проявления, дифференциальная диагностика и патогенетические подходы к терапии // Consilium medicum. Гастроэнтерология. – 2012. - № 1. - С. 27–34.

18. Хомерики С.Г., Хомерики Н.М. Лекарственные поражения печени. – М.: Форте Принт, 2012. – 40 с.

19. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: практическое рук. Перевод с англ. под ред. З. Т. Апросиной, Н. А. Мухина. - М.: Гэотар- Мед, 2002. - 859 с.

20. Шифф Ю.Р., Соррел М.Ф., Мэддрей У.С. Введение в гепатологию: руководство. Перевод с англ. под ред. В.Т.Ивашкина, А.О.Буеверова, М.В.Маевской. – ГЭОТАР-Медиа. - 2011.-704с.

21. Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко Н.Н. Вирусные гепатиты. Клиника, диагностика, лечение. - ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 160 с.

22. Grieco F., Forgione A., Miele L. et al./ Fatty liver and drugs // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. – 2005. – V.9. – P. 261-263.

23. Krawitt E.L. Autoimmune Hepatitis // N. Engl. J. Med. – 2006. – С. 354-356.

24. Marchesini G., Brizi G. et al. Nonalcogolic fatty liver disease: a feature of metabolic syndrome// Diabetes. – 2001. – Vol. 50. – P. 1844-1850/

25. Milić S, Stimac D. Nonalcoholic fatty liver disease/steatohepatitis: epidemiology, pathogenesis, clinical presentation and treatment // Dig Dis 2012; 30 (2): 158–62.

26. Stravitz R.T., Sanyal A.J. / Drug-induced steatohepatitis // Clin. Liver Dis/ - 2003. – V.7. – P. 435-451.

27. Tarantino G., Saldalamacchia G., Conca P., Arena A. Non-alcoholic Fatty Liver Disease: Further Expression of the Metabolic Syndromе // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2007. –Vol. 22(3). – P.293-303/