Перше дослідження на людях генної терапії, призначеної для зниження рівня холестерину ліпопротеїнів низької щільності, показало сигнал про те, що лікування працює на невеликій групі пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (ГСГ).
У той час, як один із чотирьох пацієнтів у групах найвищої дози мав інфаркт міокарда на наступний день після отримання лікування, дослідники мають достатньо впевненості, щоб перейти до наступного етапу дослідження.
Випробування HEART-1 продемонструвало перше підтвердження концепції редагування ДНК на основі in vivo у людини. Науковці спостерігали дозозалежне зниження ЛПНЩ і білка PCSK9.
Дослідження HEART-1 було фазою 1b випробування VERVE-101, механізму редагування генів на основі CRISPR, призначеного для інактивації гена печінки PCSK9, який сприяє підвищенню холестерину. Зі слів вчених, людська генетика припускає, що відключення гена PCSK9, що підвищує рівень холестерину в печінці, надовго знизить рівень холестерину ЛПНЩ.
VERVE-101 призначений для однокурсової терапії спеціально для лікування ГСГ, терапія, що проводиться шляхом внутрішньовенної інфузії, відрізняється від аденоасоційованих вірусних векторів, які домінують на платформах генної терапії. Це ліпідна наночастинка, що інкапсулює дві наночастинки РНК, які поглинаються гепатоцитами в печінці з крові за допомогою рецептора ЛПНЩ. Потім білок-редактор A-to-G і білок-провідник мРНК разом знаходять ген PCSK9 у печінці. Ця єдина зміна основи ДНК в одній позиції гена PCSK9 здатна вимкнути вироблення PCSK9 у цих клітинах печінки.
Дослідники представили проміжні результати перших 10 пацієнтів, які отримували лікування у відкритому дослідженні одноразової зростаючої дози. Пацієнти були чоловіками та жінками, віком 18-75, з ГСГ, встановленим атеросклеротичним серцево-судинним захворюванням та неконтрольованою гіперхолестеринемією, незважаючи на те, що вони отримували максимально переносиму гіполіпідемічну терапію.
Пацієнти отримали чотири різні дози: троє пацієнтів отримали 0,1, 0,3 та 0,45 мг/кг; і один пацієнт отримав 0,6 мг/кг.
Зниження рівня PCSK9 у крові було виміряно в усіх групах дозування через 4 тижні, але воно було найбільш вираженим у двох найвищих групах. У двох пацієнтів у групі 0,45 мг/кг спостерігалося зниження на 59% і 84%. У єдиного пацієнта в групі 0,6 мг/кг спостерігалося зниження на 47%.
Щодо зменшення на 84% в однієї особини, науковці зазначають, що приблизно 85% PCSK9 надходить із печінки, ці дані свідчать про те, що вдалося успішно змінили основну пару в обох копіях гена PCSK9 майже в кожному гепатоциті в печінці цієї особи.
Ці переваги переносяться і на показники рівня холестерину ЛПНЩ, при цьому у пацієнтів, які приймали найвищу дозу, реєстрували зниження на 39%, 48% і 55%.
У двох пацієнтів були серйозні серцево-судинні події. Один із пацієнтів, що отримували 0,3 мг/кг, помер від зупинки серця через 5 тижнів після інфузії. У пацієнта в групі 0,45 мг/кг був інфаркт міокарда через день після інфузії, а потім нестійка шлуночкова тахікардія через 4 тижні. Проте, незалежна експертна група визначила, що серцево-судинні події відповідали результатам для пацієнтів із високим ризиком і не були безпосередньо пов’язані з лікуванням.
Дослідники заявляють, що підвищення печінкових трансаміназ спостерігалося у пацієнтів, які отримували лікування у когортах із високими дозами. Воно тимчасове, безсимптомне та швидко зникло.
Наступний крок дослідження передбачає використання лише доз 0,45 та 0,6 мг/кг на наступній фазі підвищення дози та зарахування розширеної когорти у 2024 році, із планом розпочати рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження фази 2 у 2025 році.
Спеціалісти стверджують, що перспективи генної терапії є «революційними», але докази безпечності є критичними у майбутньому. Безпека буде надзвичайно важливою, особливо тому, що наразі існують безпечні та ефективні стратегії для зниження ліпідів.
Літературні посилання знаходяться в редакції Webcardio.org