НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВБЕТА БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ.

         Зайцева В.И. Национальная медицинская академия последипломного образования им.П.Л.Шупика, г.Киев

Создание в 1948 году теории бета-адренергической рецепции (Ahlquist), а спустя 15 лет – фармакологических средств, способных вызывать их блокаду, явилось важным достижением клинической фармакологии, послужившем началом широкого применения в медицинской практике активных лекарственных препаратов. Без преувеличения можно сказать о начале новой эры в кардиологии: бета-адреноблокаторы (БАБ) остаются изумительными препаратами, способными не только улучшить качество жизни, но и снизить заболеваемость и смертность при сердечно-сосудистой патологии.

Фармакодинамические эффекты бета-блокады многообразны, поскольку клетки, содержащие бета-адренергические рецепторы, широко представлены во всем организме и входят в состав сердца, легких, почек, кровеносных сосудов, эндокринных желез, нервной системы, форменных элементов крови (таблица 1).

Проведенные исследования свидетельствуют о том, что клиническая эффективность БАБ полностью определяется  блокадой бета-адренегических участков и не зависит от каких-либо других сопутствующих фармакологических свойств препаратов: мембранстабилизирующее действие, внутренняя симпатомиметическая активность, кардиоселективность, которые влияют лишь на индивидуальный выбор препарата.

 БАБ являются ингибиторами действия катехоламинов на бета-рецепторы. Они снижают действие на рецептор определенной концентрации агониста (изопреналина или адреналина), при этом реакция возможна лишь в том случае, если концентрация агониста повышена. Таким образом, речь идет о подавлении конкурентного типа.

Свойство БАБ фиксироваться на рецепторе объясняется близким химическим родством катехоламинов и БАБ. Так, изопреналин и БАБ содержат в своей формуле «активный» углерод в положении бета. Кроме того, для БАБ существует два стереоизомера, например, D- и L-пропранолол. Бета-блокирующие свойства L-стереоизомера, как правило, в 50-100 раз превосходят D-форму, а, так называемые, неспецифические свойства (например, внутренняя симпатомиметическая активность) свойственна  D-стереоизомеру.

Таблица 1. Распределение бета-рецепторов в организме и их агонистические

                   эффекты.

Свойство  адренергического  блокирования  данной  фармакологической группы    является   специфичным,   поскольку  реализуется   лишь  в   условиях стимуляции бета-рецепторов эндогенными или экзогенными катехоламинами. Реакция клеток на другие факторы, такие, например, как кальций, дигиталис или глюкагон, сохраняется, что имеет важные клинические последствия, особенно при выраженном снижении инотропной функции.

Очень важно, что адренергическое блокирование рассматриваемой груп-пы препаратов с фармакологической точки зрения обратимо, поскольку речь идет об антагонизме конкурентного типа. Так, по крайней мере в физиологических условиях, у человека и животных можно добиться устранения блокирующего действия БАБ посредством введения больших количеств агониста, в частности, изопреналина

Сродство вещества - как агониста, так и антагониста – определяется его способностью образовывать комплекс с рецептором, причем это свойство обратно пропорционально легкости диссоциации комплекса вещество-рецептор. Если препарат обладает сродством к рецептору, меньшим по отношению к контрольному веществу, кривая «доза-действие» сместится вправо без снижения максимального эффекта.

Степень фармакодинамической специфичности БАБ зависит от локализации и функциональной активности бета-рецепторов, а также от степени специфичности препарата по отношению к одному из видов рецепторов. В организме возможны два естественных источника возбуждения бета-адренергических структур: норадреналин, освобождающийся из нейрона и адреналин, продуцируемый надпочечниками. Существуют экспериментальные данные, позволяющие считать бета1-рецепторы специфическим местом связывания нейронного катехоламина, а бета2- - гормонального (Ariens). Данную концепцию нельзя считать безусловно доказанной и общепризнанной, однако в ряде случаев она может объяснить функциональную значимость бета-рецепторов, особенно для клеток, лишенных симпатической иннервации.

 Фармакодинамика БАБ неотделима от изучения морфологического и функционального состояния бета-рецепторных структур, количественная и качественная характеристика которых с помощью биохимического и радиоиммунного метода позволяет изучить их динамику в клинических условиях.

 Морфологически бета-рецептор – это мембранный гликопротеин, который передает возбуждение на аденилатциклазу посредством его агонист-спровоцированного взаимодействия с регуляторным белкомG. Процесс образования и распада комплекса рецептор-агонист-белокGи белокG-аденилатциклаза, равно как и синтез циклической-АМФ, именуемой универсальным внутриклеточным гормоном (secondmessenger), регулируются фосфорилированием. Активацию процесса фосфорилирования обуславливает замещение в структуре белкаGгуанозиндифосфата на гуанозинтрифосфат, а синтез новых циклических-АМФ прекращается только при полном расщеплении гуанозинтрифосфата до гуанозиндифосфата. Эти данные предполагают довольно сложную трактовку данных о функциональной активности бета-рецепторов, которая может зависеть как от состояния аденилатциклазы, фосфатазы, так и от концентрации кальция в клетке. Современные исследования демонстрируют выраженную динамичность бета-адренергических стуктур, количество и качество которых весьма чувствительно как к концентрации циркулирующих в крови, прежде всего, катехоламинов и БАБ, так и к наличию в организме заболеваний (например, ИБС, сердечная недостаточность).

 По определению, БАБ подавляют действие агониста на бета-рецептор. Парадоксально, но некоторые из них оказывают стимулирующее влияние на рецептор. По сути дела это лишь видимый парадокс, поскольку, как было указано выше, очевидно структурное, химическое родство различных БАБ с катехоламинами.

Внутренняя симпатомиметическая или агонистическая активность вещества определяется амплитудой физиологического действия, полученного при данном уровне «занятости» рецепторов. Изопреналин обладает высоким сродством к рецепторам и значительной внутренней активностью. БАБ также обладают высоким сродством к рецепторам и нулевой либо относительно слабой внутренней активностью. В плане клинического применения такое внутреннее симпатомиметическое действие снижает в некоторой степени активность адренергического блокирования, но в то же время снижает и возможный риск побочных эффектов, связанный с этим блокированием.

Мембранстабилизирующее или местноанестезирующее  действие БАБ полностью не зависит от их способности вызывать обратимую блокаду бета-адренергических стуктур. Это влияние также иногда называют депрессорным, так как оно вызывает снижение сократительной способности и предсердно-желудочковой проводимости. Напомним, что мембранстабилизирующее влияние БАБ отмечается преимущественно у D-изомеров.

Это действие называют «хинидинподобное», так как оно объединяет БАБ с І группой антиаритмических препаратов, группой местных анестетиков, к которой принадлежит хинидин, прокаинамид и др., основным свойством которых является  снижение поступлення ионов натрия в клетку во время деполяризации, что влечет за собой снижение скорости деполяризации и, в меньшей степени, величины потенциала действия. Другие свойства потенциала действия, в частности, его продолжительность, равно как и величина потенциала покоя не изменяются.

Такое действие БАБ ранее рассматривалось как основа антиаритмического влияния, однако в реальних клинических условиях мембранстабилизирующий эффект оказался незначительным: существенное его проявление достигается при дозах, в 10-100 раз превосходящих обычно применяемые у пациентов кардиологического профиля. Не исключено, что у некоторых больных при значительном снижении сократимости и предсердно-желудочковой проводимости мембранстабилизирующее действие может иметь дополнительное неблагоприятное значение.

Ряд БАБ (атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол, небивалол) способны избирательно воздействовать на бета1-рецепторы, оставляя свободными бета2-структуры, прежде всего бронхов и сосудов. Такая избирательность никогда не может быть абсолютной и при высоких дозах препарата бета2-рецепторы подвергаются частичной блокаде. Это имеет особо строгое отношение к препаратам с широким диапазоном индивидуальных суточных доз.

По мере широкого внедрения БАБ в клиническую практику были созданы препараты, способные вызывать вазодилятацию периферических артерий за счет разных механизмов: с участием адренорецепторного звена (алфа1-блокаторы карведилол и лабеталол,  бета2-стимулятор целипролол) и без его участия (небивалол, буциндолол). Следует признать, что наличие вазодилятаторного компонента значительно нивелирует реализацию бета-блокирующих свойств препаратов, однако при некоторых клинических ситуациях может иметь положительное влияние, в частности, при артериальной гипертензии и сердечной недостаточности.

 В клинической практике при назначении БАБ следует учитывать их физико-химические свойства и, прежде всего, растворимость в жирах (таблица 2).

Таблица 2. Разделение БАБ на гидрофильные и липофильные.

Гидрофильные БАБ плохо всасывются из желудочно-кишечного тракта, выделяются из организма преимущественно почками в неизменнном виде либо в виде активних метаболитов. Они характеризуются длительным временем полувыведения (6-24 часа), не имеют эффекта первого прохождения через печень и не взаимодействуют с другими препаратами, синтезируемыми в печени. Препараты этой группы не проникают либо слабо проникают через гемато-энцефалитический барьер. При снижении клубочковой фильтрации, особенно у лиц старшей возрастной группы и при почечной недостаточности характерно удлинение времени полувыведения.

Липофильные БАБ быстро и практически полностью всасываются из желудочно-кишечного тракта, но подвергаются выраженному метаболизму в стенке кишечника и, особенно, в печени, что, с одной стороны в ряде случав снижает их биодоступность до 10-30%, а с другой – способствует существенным индивидуальным и межиндивидуальным колебаниям суточных доз препаратов. Именно последнее обстоятельство диктует необходимость постепенного подбора эффективной дозы препарата, начиная с минимальной и увеличивая ее не чаще 1 раз в 2-3 дня. Липофильные БАБ обладают коротким временем полувыведения (1-5 часов), выводятся из организма преимущественно печенью.

Исключение составляет бетаксолол (коммерческое название генерического препарата Бетак фирмы Medochemie, Кипр). Обладая хорошей растворимостью в жирах(таблица 2), препарат характеризуется минималь-ным эффектом первого прохождения через печень, в связи с чем его суточные дозы имеют минимальные различия как у одного и того же пациента, так и у разных больных. Кроме того, не подвергаясь существенному метаболизму ни в стенке кишечника, ни в печени, бетаксолол, в отличие от остальных липофильных БАБ, сохраняет самое большое время полувыведения (16-22 часа), что превышает аналогичные показатели даже некоторых гидрофильных БАБ. 

Липофильные БАБ легко проникают через гематоэнцефалитический барьер и способны связываться с бета-рецепторами в центральной нервной системе. С одной стороны, это в ряде случаев может вызывать появление нежелательных эффектов, реализующихся через центральную нервую систему (бессонница, яркие сновидения, депрессия и др.). С другой стороны, блокируя центральне бета1-рецепторы, препараты этой группы за счет механического повышения тонуса блуждающего нерва оказывают дополнительное антифибрилляторное действие, что снижает риск внезапной смерти и улучшает выживаемость больных кардиологического профиля. Последнее обстоятельство имеет, несомненно, первостепенное значение для больных, перенесших инфаркт миокарда.

БАБ можно разделить на несколько групп в зависимости от сочетания разных фармакологических свойств: кардиоселективности, внутренней симптомиметической активности, вазодилятирующих свойств. Наличие или отсутствие кардиоселективности определяет в данной классификации две основные группы (таблица 3). В каждой из них формируется несколько подгрупп  по признаку наличия остальных свойств.

Такая классификация, как и любая другая, основывающася на фармако-логических свойствах БАБ, является в некоторой степени условной. Действительно, большинство свойств БАБ в определенной мере присущи всем представителям этой группы, проявление каждого из них зависит лишь от дозы препарата, которая используется.

Таблица 3. Классификация БАБ.

Основные механизмы действия БАБ связаны с ослаблением стимулирую-щего влияния на миокард симпатического отдела вегетативной нервной системы и циркулирующих в крови катехоламинов. Наиболее заметным влиянием БАБ, реализуемым уже при минимальных дозах, является отрицательный хронотропный эффект. Уменьшение частоты сердечных сокращений можно наблюдать уже в покое, однако более ярко демонстрируется при физических и эмоциональных нагрузках.

 При увеличении дозы препаратов регистрируют снижение сократимости, которое прежде всего проявлется в интактных участках миокарда. Одновременно, ишемизированные миоциты улучшают свою сократительную способность за счет эффекта, обратного синдрому «межкоронарного обкрадывания».

Наряду с этим БАБ снижают функцию возбудимости и автоматизма, замедляют атрио-вентрикулярную проводимость, снижают потребность миокарда в кислороде за счет уменьшения  уровня свободных жирных кислот. Важными последствиями использования БАБ являются также снижение высвобождения ренина из почек и предотвращение кардиотоксических эффектов катехоламинов.

Перечисленные фармакодинамические свойства БАБ позволяют их широко использовать  в клинической практике как антигипертензивные, антиишемиче-ские и антиаритмические препараты, для снижения высвобождения ренина, продукции ангиотензина ІІи альдостерона, а также для улучшения стуктуры и функции левого желудочка (рабочая группа Европейского общества кардиологов, 2004).

По мере накопления клинического опыта использования БАБ появляются свидетельства новых аспектов влияния данных препаратов, реальный механизм которых не всегда остается понятным. Тем не менее, большинство описанных эффектов имеет важные клинические последствия. Среди таких воздействий БАБ: предотвращение апоптоза сердца, медиатором которого является бета-адренегическая стимуляция; подавление агрегации тромбоцитов; предотвращение разрыва атеромной бляшки за счет уменьшения ее механической нагрузки; восстановление чувствительности бета-адренорецепторов; изменение экспрессии некоторых миокардиальных генов; антиоксидантные свойства некоторых представителей БАБ; угнетение пролиферации гладкомышечных клеток сосудов.

На протяжении уже 45 лет БАБ широко используется во врачебной практике, благодаря уникальному многоплановому механизму действия получен положительный клинический опыт в кардиологии, эндокринологии, психиатрии, неврологии, офтальмологии. Положительные результаты лечения во многом обусловлены тем, что БАБ в большинстве случаев хорошо переносятся больными, однако вероятность получения побочных эффектов, которые часто могут носить опасный характер, присутствует, особенно при использовании высоких доз препаратов.

За счет угнетения функции автоматизма и увеличения рефрактерности атрио-вентрикулярного узла, при использовании БАБ всегда существует опасность появления выраженной брадикардии и атрио-вентрикулярных блокад. Вероятность этого возрастает у больных с исходными нарушениями функции автоматизма и проводимости. При блокаде бета2-рецепторов в совокупности со свободными альфа-рецепторами можно ожидать возникновение усиленных вазоконстрикторных реакций в виде появления либо усугубления симптомов поражения периферических сосудов, а также элементов вазоспастической стенокардии.

У пациентов с сахарным диабетом 1-го типа БАБ маскируют симптомы гипогликемии. В условиях частого их развития, что неизбежно при использовании экзогенного инсулина, а также блокирования гликонеогенеза, характерного для БАБ, могут развиваться тяжелые, неуправляемые случаи гипогликемии с низким шансом науспешный выход из них. В настоящее время не имеется убедительных данных об отрицательном влиянии БАБ как на развитие новых случаев сахарного диабета, так и на провокацию синдрома инсулинорезистентности.

Со стороны легких устойчивым, групповым побочным эффектом БАБ является увеличение сопротивления дыхательных путей, что приобретает опасный характер у лиц с бронхиальной астмой. При этом кардиоселективность является обстоятельством, лишь в некоторой степени снижающим выраженность данного влияния и делает бета1-селективные БАБ препаратами выбора у лиц с хроническими обструктивными заболеваниями легких.

В ряде случаев при использовании липофильных БАБ со стороны центральной нервной системы могут возникнуть непреодолимые побочные эффекты в виде нарушений сна, бессонницы, депрессии, утомляемости, головной боли, ярких сновидений. Для некоторых пациентов в результате использования БАБ описано появление либо усиление импотенции и потеря либидо.

Впервые именно для БАБ был описан «синдром отмены»: появление «рикошетных» симптомов (гипертензии, аритмии, стенокардии) после резкой отмены препаратов. Описанные случаи касались длительного приема, как правило, больших доз препаратов. Предположительно, «синдром отмены» связан с увеличением количества бета-рецепторов либо с восстановлением их чувствительности при длительных сроках лечения. Существуют некоторые представители БАБ, для которых «синдром отмены» не описан (например, бетаксолол), несмотря на длительный, более, чем 20-летний клинический опыт его использования.

 Учитывая выявленные побочные эффекты, а также потенциальную их опасность, на основе проведенных клинических исследований рабочая группа Европейского общества кардиологов (2004) выделила абсолютные противопоказания для назначения БАБ: бронхиальная астма, симптоматическая гипотензия (<95 мм рт.ст.) или брадикардия (<50 уд/мин), тяжелая декомпенсированная сердечная недостаточность. Все остальные противопоказания носят относительный характер: хронические обструктивные заболевания легких, заболевания периферических сосудов, сахарный диабет, синдром слабости синусового узла, атрио-вентрикулярная блокада ІІ и ІІІ ст.Польза лечения в таких случаях превосходит риск появления побочных эффектов, а у пациентов с сердечной недостаточностью и нарушениями сердечного ритма (СССУ, АВ-блокады) лечение БАБ следует проводить в условиях предшествующей имплантации кардиостимулятора.

Завершая обзор побочных эффектов БАБ, можно констатировать, что подавляющее их число безопасны, легко контролируемы и не являются серьезным препятствием для широкого использования этой группы препаратов.

В заключение необходимо отметить, что БАБ являются важной группой фармакологических средств с уникальным механизмом действия и широким спектром клинического применения. Подавляющее число благоприятных и побочных эффектов обусловлено основным их свойством вызывать обратимую блокаду бета-адренергических структур по механизму конкурентного ингибирования. Синтезировано не менее 4-х десятков различных БАБ, в клинической практике нашли применение более 12 из них, сочетающих разнообразные дополнительные свойства, что позволяет практикующему врачу в каждом конкретном случае подобрать оптимальное лечение с минимальным риском побочных эффектов.

 Различие в фармакологических свойствах разных представителей БАБ (в частности, атенолола и остальных БАБ) влияют на их различную эффективность, переносимость и риск появления опасных осложнений, что требует уточнения по отношению к отдаленным результатам лечения, в первую очередь, у лиц с неосложненной артериальной гипертензией. Поэтому, как считает большинство известных экспертов, БАБ сохраняют свои ведущие позиции в клинике внутренних болезней, а эру БАБ еще слишком рано считать «успешно» завершенной.

РЕЗЮМЕ.

Зайцева В.И. НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ. (Лекция).

Представленымеханизмы действия бета-адреноблокаторов (БАБ), дополнительные фармакологические свойства, определяющие их эффективность, появление побочных влияний, а также индивидуальный выбор препарата в клинических условиях.  Фармакодинамика БАБ неотделима от изучения морфологического и функционального состояния бета-рецепторных структур, в связи с чем излагаются современные представления о построении бета-рецепторов. Приводится классификация БАБ, основанная на их физико-химических и некоторых других фармакологических свойствах – кардиоселективность, внутренняя симпатомиметическая активность, вазодилатирующее действие. Содержатся сведения об основных фармакодинамических эффектах препаратов, выявленных в клинических исследованиях. Перечисляются побочное действие БАБ, абсолютные и относительные противопоказания к их назначению в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов.