Давидова І.В.

Кафедра кардіології і функціональної діагностики

НМАПО ім. П.Л.Шупика

Ключові слова: β-адреноблокатори, фармакокінетика, фармакодинаміка, лікування.

Клінічну кардіологію неможливо представити без препаратів групи β-адреноблокаторов (β-АБ), яких нині відомо більше 30. За останні півстоліття клінічної практики β-АБ зайняли міцні позиції в профілактиці ускладнень і у фармакотерапії серцево-судинних захворювань (ССЗ): ішемічній хворобі серця (ІХС), хронічної серцевої недостатності (ХСН), метаболічного синдрому (МС), артеріальної гіпертензії (АГ). При усіх цих станах β-блокатори знижують ризик серцево-судинних ускладнень і смертності, у тому числі раптової смерті.

Концепцію опосередкованої дії лікарських засобів через рецептори тканин різних органів було запропоновано N. Langly в 1905 р., а в 1906 р. H. Dale підтвердив її в практиці.

У 1948 році R.P. Ahlquist, після дослідження фармакодинаміки катехоламінів, уперше описав наявність в тканинах α- і β-адренорецепторов, які пізніше були підрозділені на підтипи [29].

Нині залежно від локалізації характеру фізико-біологічних властивостей і сили відповідей на катехоламіни виділено три типи адренорецепторів :

1 - a -адренорецепторы (α);

2 - β-адренорецепторы (b);

3 - допамінові адренорецептори (d), які, у свою чергу на рівні синапсів підрозділяються на пресинаптичні і постсинаптичні.

У 90-і роки XX століття було встановлено, що β-адренорецептори підрозділяються на три підтипи:

- β1-адренорецептори, які розташовані в серці і через них опосередкують стимулюючі впливи катехоламінів на діяльність серця - насоса (почастішання ритму і сили серцевих скорочень);

- β2-адренорецептори, які розташовані переважно у бронхах, гладком'язових клітинах судинної стінки, скелетних м'язах, в підшлунковій залозі: Їх стимуляція викликає бронхо- і вазодилатацію, релаксацію м'язів і секрецію інсуліну;

-β3-адренорецептори, локалізовані переважно на мембранах адипоцитов, беруть участь в термогенезі і ліполізі [38, 40].

Ідея використання β-АБ в якості кардиопротекторов належить англійцеві J.W. Black, а в 1988 році йому із співробітниками як cоздателям і дослідникам ролі β-АБ в клінічній практиці, була присуджена Нобелівська премія. Нобелівський комітет оцінив клінічну значущість цих препаратів, як "найбільший прорив у боротьбі з хворобами серця після відкриття дигіталісу 200 років тому".

У останні 40 років було синтезовано більше 100 β-АБ. У клінічній практиці нині використовується не більше 30 препаратів.

Основною корисною дією β-АБ являється те, що викликаючи конкурентний і оборотний антагоністичний ефект відносно β-адренергической стимуляції, вони знижують ЧСС і ПЕКЛО, роботу серця і його потребу в кисні, а також перешкоджають реалізації ушкоджуючої дії катехоламінів.

Чи всі β-адреноблокатори однакові?

β-АБ класифікуються за фармакологічними властивостями характерним різною мірою для окремих препаратів:

по селективності до β1 - адренорецепторів;

- по ліпо- чи гідрофільності (розчинність в жирах або воді);

- по наявності внутрішньої симпатичної активності;

- по наявності мембранстабілізуючої активності;

- по силі блокади специфічних рецепторів;

- по стабільності і тривалості дії.

Найважливішими характеристиками β-АБ з клінічної точки зору являються селективність і тривалість дії.

Кардіоселективність - одна з основних клінічно значимих фармакокінетичних характеристик β-блокаторів що обумовлюють низьку частоту побічних ефектів цього класу препаратів. Особливістю кардіоселективних β-АБ в порівнянні з неселективними являється більша спорідненість до β1-адренорецепторам серця, чим до β2-адренорецепторам розміщеним в гладкій мускулатурі судин і бронхів. Слід враховувати, що міра кардіоселективності неоднакова у різних препаратів. Індекс ci/β2 до ci/β1, що характеризує міру кардіоселективності, складає 1,8:1 для неселективного пропранолола 1:20 - для метопролола, 1:35 - для атенолола і бетаксолола, 1:75 - для бісопролола [ 40].

Препарати з високим індексом вибірковості іноді називають високоселективними. Проте цей ефект є дозозалежним: найбільше він проявляється при невеликих концентраціях препарату в крові і, навпаки, якщо кардіоселективный β-АБ призначають у великій дозі, то вказаний ефект може знижуватися або повністю зникати [11]. Селективність дії β-АБ забезпечує зниження ризику розвитку побічних дій і розширює можливості їх застосування при деяких супутніх захворюваннях і станах, наприклад при бронхоспастичних захворюваннях, оскільки в невеликих дозах, як вже було сказано, вони не блокують β2-адренорецептори (в основному, розташовані в легенях). β-АБ з вираженою β1-селективністью мають істотні переваги перед неселективними фармакопрепаратами з урахуванням сумарного їх впливу на гемодинаміку, метаболічні процеси, параметри реологій крові і бронхи. Відсутність у селективних адреноблокаторов блокуючого впливу на β2-адренорецептори дозволяє уникнути небажаної дії на функцію легенів, периферичний кровообіг, ліпідний і вуглеводний спектри крові, функціональний стан форменних елементів крові (таблиця 1).

Таблиця 1. Класифікація БАБ.

 

Неселективні			Селективні
+ BCA	- BCA	α1-блок	+ BCA	- BCA	α1-блок
Надолол Пропранолол     Соталол Тімолол	Алпренолол Картеолол  Окспренолол   Пенбуталол Піндолол	Карведілол  Лабетолол	Атенолол Бетаксолол Бісопролол Метопролол Эсмолол	Ацебуталол Ксамотерол Целіпролол (β2-агоніст)	Бевантолол
					NO
					Небівалол

Фармакокінетична відмінність β-АБ визначається властивостями розчинності в жирах або водному середовищі і розподіляються на водорозчинні (гідрофільні), жиророзчинні (ліпофільні) і водо-жиророзчинні (табл. 2).

Гідрофільні β-АБ погано всмоктуються з шлунково-кишкового тракту, виділяються з організму переважно нирками в незміненому вигляді або у вигляді активних метаболітів. Вони характеризуються тривалим часом напіввиведення (6-24 години), не мають ефекту першого проходження через печінку і не взаємодіють з іншими препаратами, що синтезуються в печінці. Препарати цієї групи не проникають або слабо проникають через гемато-енцефалічний бар'єр. При зниженні клубочкової фільтрації особливо у осіб старшої вікової групи і при нирковій недостатності характерне подовження часу напіввиведення.

Ліпофільні β-АБ швидко і практично повністю всмоктуються з шлунково-кишкового тракту, але піддаються вираженому метаболізму в стінці кишковика і, особливо, в печінці, що, з одного боку у ряді випадків знижує їх біодоступність до 10-30, а з іншої - сприяє індивідуальним і міжіндивідуальним коливанням добових доз препаратів. Саме остання обставина диктує необхідність поступового підбору ефективної дози препарату, починаючи з мінімальної і збільшуючи її не частіше 1 раз в 2-3 дні. Ліпофільні β-АБ мають короткий час напіввиведення (1-5 годин), виводяться з організму переважно печінкою.

Ліпофільні β-АБ легко проникають через гематоенцефалічний бар'єр і здатні зв'язуватися з бета-рецепторами в центральній нервовій системі. З одного боку, це у ряді випадків може викликати появу небажаних ефектів що реалізовуються через центральну нервую систему (безсоння, яскраві сновидіння, депресія та ін.). З іншого боку, блокуючи центральні бета1-рецептори препарати цієї групи за рахунок механічного підвищення тонусу блукаючого нерву чинять додаткову антифібриляторну дію, що знижує ризик раптової смерті і покращує виживаємість хворих кардіологічного профілю. Остання обставина має поза сумнівом, первинне значення для хворих, що перенесли інфаркт міокарду (7).

Деякі β-АБ мають властивості амфофільності - здатність розчинятися у воді і жирах (бісопролол, ацебуталол, піндолол та ін.), мають два шляхи елімінації. Збалансований кліренс цих β-АБ забезпечує безпеку їх застосування у хворих з помірною нирковою або печінковою недостатністю.

Таблиця 2. Розподіл β-АБ на гідрофільні і ліпофільні.

 

Препарат	Шлях елімінації	Коефіцієнт розчинності в жирах
Атенолол	Переважно нирками	0,06
Картеолол		0,25
Надолол		0,4
Соталол		0,1
Целіпролол		0,4
Бісопролол	Нирками і печінкою	0,5
Піндолол		0,5
Ацебуталол	Переважно печінкою	0,85
Бетаксолол		0,8
Лабетолол		0,95
Метопролол
Пенбуталол		0,95
Пропранолол		1,0
Тімолол		0,8

Внутрішня симпатоміметична або агоністична активність речовини визначається амплітудою фізіологічної дії, отриманої при цьому рівні "зайнятості" рецепторів. Ізопреналін має високу спорідненість до рецепторів і значну внутрішню активність. Β-АБ також мають високу спорідненість до рецепторів і нульову або відносно слабку внутрішню активність. У плані клінічного застосування така внутрішня симпатоміметична дія знижує в деякій мірі активність адренергічного блокування, але в той же час знижує і можливий ризик побічних ефектів, пов'язаний з цим блокуванням. Мембранстабілізуюча або місцевоанестезуюча дія β-АБ повністю не залежить від їх здатності викликати оборотну блокаду бета-адренергічних стуктур. Цей вплив також іноді називають депресорним, оскільки він викликає зниження скорочувальної здатності і передсердно-шлуночкової провідності. Нагадаємо, що мембранстабілізуючий вплив β-АБ відзначається переважно у D -ізомерів.

Цю дію називають "хінідинподібною", оскільки вона об'єднує β-АБ з І групою антиаритмічних препаратів, групою місцевих анестетиків, до якої належить хінідин, прокаїнамід та ін., основною властивістю яких є зниження поступлення іонів натрію в клітину під час деполяризації, що спричиняє за собою зниження швидкості деполяризації і, у меншій мірі, величини потенціалу дії. Інші властивості потенціалу дії, зокрема, його тривалість, так само як і величина потенціалу спокою не змінюються.

Така дія β-АБ раніше розглядалася як основа антиаритмічного впливу, проте в реальних клінічних умовах мембранстабілізуючий ефект виявився незначним: істотний його прояв досягається при дозах у 10-100 разів що перевершують зазвичай вживані у пацієнтів кардіологічного профілю. Не виключено, що у деяких хворих при значному зниженні скоротності і передсердно-шлуночкової провідності мембранстабілізуюча дія може мати додаткове несприятливе значення.

У міру широкого впровадження β-АБ в клінічну практику були створені препарати, здатні викликати вазодилятацію периферичних артерій за рахунок різних механізмів : за участю адренорецепторної ланки (альфа1-блокатори карведілол і лабеталол, бета2-стимулятор целіпролол) і без його участі (небівалол, буциндолол). Слід визнати, що наявність вазодилятаторного компонента значно нівелює реалізацію бета-блокіруючих властивостей препаратів, проте при деяких клінічних ситуаціях може мати позитивний вплив, зокрема при артеріальній гіпертензії і серцевій недостатності.

Деякі β-АБ (небівалол, бісопролол, бетаксолол, надолол, метопролол CR/ XL) мають дуже корисну властивість - велику тривалість дії і, відповідно, плавну зміну кривої концентрації препарату. Це дозволяє призначати їх 1 раз на добу і при комбінованій терапії складати прості і зрозумілі хворим схеми лікування, які легше виконувати.

β-адреноблокатори в клінічній практиці

Основними показаннями до застосування β-АБ являються АГ, ІХС, тахіаритмії і СН. Доцільність використання β-АБ при цих захворюваннях знайшла віддзеркалення у відповідних міжнародних рекомендаціях [19,20]. Вони можуть призначатися також при інших захворюваннях і станах, що супроводжуються серцево-судинними симптомами (тахікардія, шлуночкова екстрасистолія), якщо останні вимагають лікарської корекції.

1. ІХС: стенокардія напруги стабільна

Можна без перебільшення стверджувати, що поява β-адреноблокаторів зробила "маленьку революцію" в лікуванні ІХС, зокрема стабільній стенокардії, яку стало можливим лікувати ефективніше, ніж це було при використанні нітратів (як короткої дії, так і пролонгованих). β-АБ володіють вираженим антиангінальною або антиішемічною дією порівнянною з такою у нітратів і антагоністів кальцію, тому вони разом з останніми входять до групи препаратів першого ряду у хворих ІХС, що страждають стабільною стенокардією [50]. Призначення β-АБ призводить до зменшення числа нападів стенокардії потреби в прийомі нітрогліцерину і нітратів середньої і тривалої дії, що буває дуже корисним (наприклад, у літніх хворих). Вони зменшують гемодинамічну реакцію (за рахунок зниження ЧСС) і споживання міокардом кисню при фізичному навантаженні. Це призводить до того, що у хворих покращується переносимість фізичного навантаження і знижується вираженість ішемії при ній. В той же час, β-АБ мають властивості, які виділяють їх в названій групі засобів, і при необхідності посилення антиангінального ефекту бажано призначати β-АБ в якості першого препарату. Β-АБ особливо показані хворим стенокардією, що перенесли раніше інфаркт міокарду (ІМ), оскільки у багатьох рандомізованих дослідженнях продемонстрована здатність БАБ збільшувати виживаність таких пацієнтів. Так, в досліждженні BHAT [25,26,50 ] було показано, що призначення пропранолола (короткодіючий β -адреноблокатор I покоління) на 5-12-й день після перенесеного ІМ (в середньому впродовж 25 міс) призводило до зниження загальної смертності на 26%, раптової смерті - на 28%, повторних фатальних і нефатальних ІМ, - на 23%. Подальше спостереження показало, що в групі хворих високого ризику вірогідність смерті знизилася на 43%. Поліпшення прогнозу хворих стенокардією без ІМ в анамнезі на сьогодні переконливо не доведено, проте дані міжнародного дослідження Beta - Blocker Pooling Project [24 ] вказують на можливість такого позитивного впливу β-АБ. За даними декількох великих епідеміологічних досліджень, виявлений прямий кореляційний зв'язок між ЧСС у спокої і смертністю: загальною від серцево-судинних і інших причин [30,42,45]. При вивченні ролі ЧСС в прогнозі ряду захворювань виявлено, що її підвищений рівень корелює з підвищеним ризиком раптової смерті (ВС) [35], а також (при ЧСС>80) з вірогідністю розриву атероматозної бляшки [32]. В цілому стверджується, що у хворих ІХС висока ЧСС є незалежним чинником ризику загальної і серцево-судинної смертності, а також предиктором нефатальних серцево-судинних подій. Усе це робить необхідним використання лікарських засобів, здатних ефективно знижувати ЧСС, серед яких β-АБ по праву займають лідіруючу позицію. Призначаючи β-АБ, необхідно домагатися виразної блокади β-адренорецепторів або зменшення ЧСС до оптимального рівня 55-60 в хв. Більше того, по рекомендаціям Американської асоціації кардіологів у хворих важкою стенокардією при призначенні β-АБ можна домагатися ЧСС <50 в хв., якщо при цьому не виникає неприємних відчуттів і не розвивається АВ-блокада [19]. Оскільки чутливість до β-АБ у різних хворих не однакова, необхідний ефект може досягатися при різних дозах препарату. Проте якщо у хворого немає СН, лікування препаратом можна почати відразу в середній ефективній і, як правило, безпечній дозі (наприклад, 100 міліграм метопролола, 5 міліграм бісопролола і так далі), а потім залежно від реакції ЧСС зменшити або збільшити її. Якихось певних критеріїв вибору β-АБ немає, але велике значення має доведена ефективність і хороша переносимість препарату, а також зручність його прийому, наприклад, 1 раз на добу.

2. Інфаркт міокарду.

За відсутності протипоказань β-АБ в пігулках призначають при гострому ІМ з першого дня від початку захворювання (чи відразу при вступі) з метою: а) купірування больового синдрому; б) обмеження розмірів інфаркту і в) попередження розвитку важких аритмій. Цьому сприяють ті, що спостерігаються при їх застосуванні такі ефекти, як зменшення ЧСС, напруга стінки лівого шлуночку і, відповідно, потреби міокарду в кисні, а також пригнічення гіперактивності САС і електричної нестабільності міокарду. При наполегливому больовому синдромі, непіддатливому дії наркотичних засобів, повторних епізодах ішемії міокарду, неконтрольованої АГ, тахікардії і аритміях (особливо в першу добу ІМ) показано внутрішньовенне застосування β-АБ [20].

3. Артеріальна гіпертензія

У списку основних антигіпертензивних прапаратів, вживаних при лікуванні АГ, β-АБ займають одне з головних місць, пропускаючи вперед по частоті призначення, можливо, тільки інгібітори АПФ. Також відсутні переконливі докази, що β-АБ менш ефективні в плані первинної профілактики інсультів. За результатами ряду рандомізованих досліджень саме терапія β-АБ (± діуретики) знижує вірогідність виникнення інсульту в середньому на 40% [53].

При лікуванні АГ перевагу слід віддавати пролонгованим (діючим 24 години і що запобігає уранішнім підйомам АТ) і високоселективним β-АБ, таким як бісопролол, бетаксолол, небівалол, пролонгований метопролол. Згідно Рекомендаціям по лікуванню АГ Європейського товариства кардіологів додатковими показаннями до призначення β-АБ, тобто що роблять їх вибір оптимальним, являються наявність стенокардії, перенесеного ІМ, застійною СН, тахіаритмій. Їх можна призначати також при АГ у вагітних, проте в цьому випадку йдеться тільки про селективні β-АБ [31]. Виходячи з особливостей патогенезу АГ, а саме участі САС у формуванні гіпертонії, і дії, яку роблять β-АБ на її активність, слід зробити висновок що їх доцільно застосовувати також і на ранніх стадіях АГ, особливо коли є симптоми гіперсимпатикотонії.

4. Цукровий діабет

Основними положеннями для різкого обмеження використання β -блокаторів при ЦД рахували те, що вони роблять негативний вплив на глікемічний контроль, збільшують ризик гіпоглікемії і маскують її прояви. Безумовно вказані небажані явища характерні для неселективних β-блокаторів (пропранолол). Адже β-блокатори збільшують інсулінорезистентність у зв'язку зі зменшенням секреції інсуліну, опосредуемой через β2 -рецептори і зменшують периферичне інсулінозалежне захоплення глюкози. Проте селективні β -блокатори позбавлені цих побічних ефектів.

Важливою знахідкою дослідження UKPDS стало те, що β1 -селективный блокатор атенолол і інгібітор АПФ каптопріл були однаково ефективними як для досягнення гіпотензивного ефекту, так і для зниження ризику діабетичних ускладнень. При цьому обидва препарати були однаково ефективними в зниженні ризику фатальних і нефатальних ускладнень діабету, смерті, пов'язаній з діабетом, серцевої недостатності і прогресу ретинопатії (48). Крім того, у хворих з цукровим діабетом, що отримували β -блокатори з приводу АГ і/або ІХС, виявлено високодостовірне зниження смертності (на 36%) в порівнянні з пацієнтами з діабетом, яким β -блокатори призначені не були (РСР, 1998). Призначення β -блокаторів хворим з ЦД і АГ має патогенетичне обгрунтування, оскільки існує тісний прямий взаємозв'язок між інсулінорезистентністю і симпатичною активністю. Контроль АТ по своїй ефективності поліпшення прогнозу ІХС у хворих цукровим діабетом 2 типу займає зараз пріоритетне місце між іншими аналогічними втручаннями. За даними IDF [29], контроль рівня АТ дозволяє знизити розвиток серцево-судинної патології у хворих цукровим діабетом 2 типу на 51%, тоді як контроль гіперліпідемії знижує у них смертність від ІХС на 36%, а ретельна корекція рівня глікемії знижує частоту розвитку інфарктів міокарду на16%. Таким чином, у хворих з АГ, ІХС або серцевою недостатністю наявність цукрового діабету не має бути причиною відмови від призначення селективних β1 -блокаторів.

На особливу увагу з цієї точки зору заслуговує застосування у хворих цукровим діабетом суперселективного β 1-блокатора третього покоління небіволола, що має прямий судиннорозширювальний ефект за рахунок активації синтезу ендотеліального оксиду азоту. Досвід застосування небіволола свідчить про хороший гіпотензивний ефект препарату і відсутність негативної дії на показники глюкози в крові і глікозильованого гемоглобіну HbA1C [6]. Високоселективні властивості препарату забезпечують його нейтральність відносно показників вуглеводного обміну, а його здатність до периферичної вазодилатації лежить в основі зниження рівня тригліцеридів крові у хворих цукровим діабетом. Можливо що специфічний NO-модулюючий вплив робить і додаткова позитивна дія на нормалізацію чутливості периферичних тканин хворих цукровим діабетом до інсуліну.

5. Серцева недостатність.

Одним з тяжких наслідків ІХС, АГ і інших ССЗ являється ХСН. β-АБ разом з інгібіторами АПФ і діуретиками на сьогодні являються обов'язковими при лікуванні ХСН. Їх користь стає очевидною, якщо проаналізувати характер дії на патогенетичні механізми серцевої декомпенсації і результати великих міжнародних досліджень, присвячених лікуванню ХСН.

Хронічна гіперактивація САС і ренін-ангіотензин-альдостеронової систем (РААС) служить причиною найбільш важливих нейрогуморальних зрушень, що призводять до неухильного прогресу ХСН. Спочатку активація САС у відповідь на зниження функції серця носить компенсаторний характер, забезпечуючи короткочасний гемодинамічний ефект за рахунок збільшення ЧСС, скоротності міокарду і серцевого викиду. Проте надалі в умовах тривалої гіперактивації САС цей процес придбаває неуправляємий характер, оскільки позитивні ефекти нівелюються і починають переважати процеси, які призводять до ремоделювання серця і прогресу ХСН [8,16]. Попереджаючи ефекти β-адренергічної стимуляції, β-АБ перешкоджають реалізації кардіотоксичних ефектів катехоламінів, покращують структурно-функціональний стан міокарду, чинять антиаритмічну і антиішемічну дію, запобігають подальшій нейрогуморальній активації і ремоделюванню серцево-судинної системи [16,39].

Численні плацебо-контрольовані дослідждення з використанням β-АБ довели їх клінічну ефективність і здатність знижувати ризик смерті у хворих ХСН. Передусім слід виділити найбільш великі дослідження з використанням карведілола (US Carvedilol HF COPERNICUS, CAPRICORN), бісопролола (CIBIS II), метопролола-сукцината (MERIT HF), небівалола (SENIORS), які показали, що додавання β-АБ до стандартної терапії призводить до значного (більше 30%) зниження ризику смерті від усіх причин і від ССЗ, що навіть перевершує ефект інгібіторів АПФ [14]. Терапія β-АБ знижує частоту госпіталізацій, покращує функціональний клас (ФК) ХСН і уповільнює її прогрес в порівнянні з плацебо. Зниження ризику смерті від прогресу ХСН, за даними вищеперелічених досліджень, склало від 31% (COPERNICUS) до 49% (MERIT HF)[28,29,43]. Також достовірно знижується ризик ВС, на тлі терапії бісопрололом (CIBIS II), це зниження досягло 44%. У цьому дослідженні було показано, що додавання бісопролола до стандартного лікування хворих важкої СН III ФК (NYHA) значно знижувало загальну смертність (- 34,3%) і смертність від ХСН (- 36%), причому позитивний ефект бісопролола не залежав від міри вираженості СН і її етіології [29]. Хороші результати були отримані і у найбільш важких хворих. У дослідженні COPERNICUS, в якому брали участь більше 2 тис. хворих ХСН III, - IV ФК NYHA і ФВ ≤25% (з симптомами ХСН у спокої і при мінімальному фізичному навантаженні) призначення карведілола знижувало загальний ризик смерті на 35%, а ризик ВС - на 67%, причому розбіжність кривих смертності відбувалася вже через 3-4 місяці від початку терапії (15,47].

На практиці у хворих ХСН слід користуватися саме цими препаратами - пролонгованим метопрололом, бісопрололом, карведілолом і небівалолом, ефективність яких у цього контингенту хворих досить висока. При призначенні будь-якого з перелічених вище препаратів треба прагнути до досягнення цільової дози препарату (чи тієї дози, при якій ще не розвивається побічний ефект). Ефективність такого підходу також була доведена у великих рандомізованих дослідженнях [50]. Проте найбільш відповідальний момент - це початок терапії β-АБ при ХСН. При цьому головними умовами безпеки їх застосування є: стабільний стан хворого (відсутність симптомів декомпенсації і важкої СН), використання β-АБ в мінімальній початковій дозі і поступове її титрування з періодичністю 1 раз в 2 тижні в течію від 1 до 1,5 міс. При цьому не рекомендується їх поєднання з верапамілом, ділтіаземом, антиаритмічними і протизапальними нестероїдними засобами [3].

У будь-якому випадку правильно керуватися міжнародними і національними рекомендаціями, заснованими на принципах доказової медицини і результатах великих міжнародних досліджень. Саме за наявності супутніх ЦД 2 типу, неважкій нирковій недостатності, дисліпідемії і периферичному атеросклерозі можливе застосування бісопролола і небівалола в дозах, при яких зберігається їх селективність. З іншого боку, в подібних випадках можливе застосування і карведілола враховуючи його активність відносно α-адренорецепторів.

Важливим є і питання вартості або, точніше, стосунки вартість/ефективність лікування. Як показало одне з досліджень, присвячене цій проблемі, при порівнянні груп хворих ХСН, що знаходяться на звичайній терапії і при додаванні до неї бісопролола, вартість лікування в цілому (включаючи стаціонарне лікування) виявилася порівняною, тоді як необхідність в госпіталізації у зв'язку з погіршенням клінічного стану в групі бісопролола виникала рідше [13].

6. Порушення ритму серця.

Нині при безпечних тахіаритміях і екстрасистолії практичні лікарі досить часто призначають β-АБ. Для них важливим є те, що β-АБ, що відносяться до антиаритмічних препаратів (ААП) II класу ефективно знижують ЧСС (і перешкоджають тим самим прогресу СН, наприклад, при тахіформі фібриляції передсердь) і не мають непередбачуваного проаритмогенного ефекту. β-АБ ефективні для попередження різних видів пароксизмальної суправентрикулярної тахікардії. Проте їх не рекомендують призначати з цією метою у хворих з синдромом ВПВ, оскільки вони здатні покращувати проведення по додаткових шляхах, що проводять що може привести до різкого збільшення ЧСС, артеріальної гіпотонії і навіть ВС.

Доведена їх ефективність при профілактиці пароксизмів фібриляції передсердь або катехоламін-чутливій формі рецидивуючої фібриляції передсердь. З цією метою можуть призначатися соталол, пропранолол, атенолол, метопролол, бісопролол, в т.ч. у комбінації з ААП I класу і аміодароном [27,4]. β-АБ дозволяють ефективно контролювати ЧСС при постійній формі фібриляції передсердь, і їх успішно застосовують при лікуванні шлуночкових порушень ритму, в т.ч. шлуночковій тахікардії. Доказано, що вони знижують ризик ВС у зв'язку з чим їх призначення є обов'язковим у хворих з високим ризиком цього ускладнення [50].

З чим краще комбінувати?

Необхідність в комбінованій терапії з використанням β-АБ при АГ, ІХС і ХСН виникає досить часто. Це пов'язано з тим, що лікування вказаних захворювань повинне призводити не лише до стабільного клінічного поліпшення але і до зниження ризику серцево-судинних ускладнень і смертності.

Так, при вторинній профілактиці ІХС ризик загальної смертності істотно і достовірно знижується при використанні β-АБ у складі наступних комбінацій [2]:

(2 препарати): + статин (- 54%), + інгібітор АПФ (- 36%) + ацетилсаліцилова кислота(- 62%);

(3 препарати): + статин + АСК (- 83%), + інгібітор АПФ + АСК (- 66%),

(4 препарати): + статин + АСК + інгібітор АПФ (- 75%).

β-АБ сумісні і добре поєднуються з більшістю кардіологічних препаратів. У хворих стенокардією в комбінації з нітратами вони посилюють антиангінальний ефект і зменшують ЧСС (в протилежність дії нітратів).

При поєднанні з дигідропіридиновими антагоністами кальцію (АК) β-АБ перешкоджають розвитку виражених судинних ефектів і рефлекторної тахікардії (побічний ефект дигідропирідинів), яка, з одного боку, знижує гіпотензивний ефект а з іншої - збільшує потребу міокарду в кисні. Зі свого боку, дигідропіридини нівелюють негативну дію неселективних β-АБ на обмін ліпідів і глюкози, а також перешкоджають підвищенню периферичного опору судин. Таким чином, при цьому по-перше, спостерігається взаємне посилення позитивної дії і, по-друге, послабляються побічні ефекти кожного з препаратів [9]. Ця комбінація ефективна при АГ у поєднанні з ІХС, а також при АГ, рефрактерною до монотерапії. Навпаки, небажаною є комбінація β-АБ з недигідропіридиновими АК (верапаміл, у меншій мірі ділтіазем) в зв'язку з можливим розвитком таких ефектів, як взаємне посилення негативного інотропного і хронотропного ефектів, а також уповільнення провідності серця.

β-АБ добре поєднуються з діуретиками, що дуже актуально при лікуванні АГ і СН. Призначення діуретиків, гіпотензивна дія яких пов'язана з сечогінною і вазодилатуючою дією, дозволяє посилити дію β-АБ, а також запобігти або, принаймні, зменшити негативні реакції, що спостерігаються при призначенні останніх. β-АБ, у свою чергу, пригнічуючи активність САС і РААС, посилюють дію діуретиків і зменшують вираженість небажаних побічних реакцій, пов'язаних з їх дією. Є повідомлення, що застосування β-АБ перешкоджає розвитку гіпокаліємій, що виникають при застосуванні сечогінних. До переваг цієї комбінації слід віднести і її невисоку вартість. Основним її недоліком є те, що обидва компоненти - β-АБ і діуретики - чинять негативну дію на ліпідний і вуглеводний обмін, а також знижують потенцію. Щоб зменшити несприятливий вплив цієї комбінації, рекомендується використання невеликих доз сечогінних препаратів - еквівалентних не більше 6,25-12,5 міліграма гідрохлортіазида [18].

Що заважає проводити ефективну терапію β–АБ?

Розраховуючи на певний ефект при призначенні лікування β-АБ, слід пам'ятати, що існують чинники, що знижують їх ефективність. У літературі є дані про зниження ефективності антигіпертензивної терапії у пацієнтів, що палять, з АГ. За результатами дослідження із застосуванням добового моніторування АТ у хворих АГ було виявлено, що у пацієнтів, що палять, рівні систолічного тиску (САД) і діастоли (ДАД) достовірно вище, ніж у некурящих хворих [24]. За результатами аналізу національної вибірки осіб з АГ в Швеції було відмічено зниження ефективності антигіпертензивної терапії у пацієнтів, що палять [37]. Ці дані були підтверджені і в російському багатоцентровому дослідженні ПРОЛОГ (Профілактика і Лікування Ускладнень Гіпертонії) [10]. У іншому дослідженні застосування β-АБ дозволило зменшити число коронарних епізодів у некурящих гіпертоніків, тоді як у тих, що палять такий ефект був відсутній [36].

Як вважають, в основі цього негативного ефекту у пацієнтів, що палять, лежать дві причини: активація САС і розвиток ендотеліальної дисфункції, що призводить до спазму периферичних судин і погіршення мікроциркуляції з подальшою ішемією органу. Усе це підтримує підвищений рівень АТ і ЧСС [12]. Подолання цього ефекту досягається збільшенням доз антигіпертензивних препаратів. Проте є і інша можливість - вибір ефективнішого препарату у цього контингенту пацієнтів.

Побічні дії β-АБ

Добре відомо, що β-АБ мають несприятливий вплив на вуглеводний [53] і ліпідний обмін [47,56]. При їх застосуванні можливо також розвиток депресії і сексуальної дисфункції. Проте вказані і інші добре відомі побічні ефекти більшою мірою властиві неселективним β-АБ. Можливість застосування β-АБ у хворих з метаболічним синдромом і ЦД 2 типи є темою безперервної лікарської дискусії, оскільки саме ці стани досить часто супроводжують АГ і ІХС і погіршують їх прогноз.

Як показали результати численних досліджень, селективні β-АБ, якщо вони застосовуються в невисоких дозах цілком безпечні в цьому відношенні і добре переносяться хворими.

При призначенні β-АБ треба пам'ятати про те, що можливий розвиток або посилення наявної у пацієнта еректильної дисфункції (ЕД). І хоча вірогідність її не така значна, цією небезпекою не можна нехтувати. З іншого боку, якщо ЕД виникає, вона, як правило буває оборотною, тобто порушена функція поступово відновлюється після відміни препарату. Слід також враховувати, що інформування (застереження) пацієнтів про можливість ЕД у частини з них може викликати тривогу і вторинну (психогенну) ЕД [50]. Для того, щоб попередити розвиток цього побічного ефекту, при лікуванні β-АБ корисно: 1) уникати їх поєднання з деякими препаратами (наприклад, з діуретиками або клонидином) і 2) застосовувати їх в комбінації з ліками, які, навпаки мають позитивну в цьому відношенні дію або нейтральні - блокаторами АТ1 рецепторів і дигідропіридиновими АК. З іншого боку, ризик можна мінімізувати, використовуючи високоселективні β-АБ (бісопролол, небівалол) або β-АБ з α-блокіруючою дією (карведілол) [17]. Більше того, є відомості, що бісопролол не впливає на статеву функцію, а по ряду показників здатний її підвищувати [5].

Про істинну частоту побічних ефектів дає представлення виконаний порівняно недавно ме¬та-анализ, що включає 15 великих досліджень [39]. При цьому було виявлено, що застосування β-АБ достовірно не впливало на появу симптомів депресії, але достовірно хоча і трохи (18 на 1 тис. пролікованих хворих в рік) збільшувало частоту появи втоми, а також сексуальної дисфункції (5 на 1 тис. пролікованих хворих в рік). Крім того, було показано, що селективні β-АБ істотно рідше викликають побічні ефекти чим неселективні.

Так, щоб попередити розвиток описаних вище побічних ефектів, на перших порах досить зробити правильний вибір β-АБ, тобто використовувати високоселективні β-АБ, які у багатьох дослідженнях продемонстрували хорошу ефективність і безпеку.

Як підвищити прихильність до лікування β-адреноблокаторами?

У 90-х роках минулого століття в країнах Заходу у пацієнтів, що перенеслиІ, β-АБ використовувалися у 58% хворих, причому в ефективних дозах їх отримували тільки 11% [55]. Нині ситуація із застосуванням β-АБ у хворих ІХС покращала. Так, в дослідженні CURAGE прийом β-АБ на початку дослідження і через 5 років спостереження в середньому склав вже 87% [2]. У російському дослідженні по фізичних тренуваннях у хворих ІХС після гострих коронарних інцидентів (у основному після ІМ) β-АБ упродовж 1 року спостереження отримували 90% [1]. Інша картина складається при аналізі сучасної антигіпертензивної терапії у хворих АГ. Так, за даними російського дослідження ПРОЛОГ β-АБ застосовуються у 17,6% хворих м'якою і помірною АГ [19]. Попри те, що β-АБ є препаратами рекомендованими для лікування ХСН, про що вказано в європейських і вітчизняних рекомендаціях [51], питома вага призначень цих лікарських засобів при ХСН за кордоном не перевищує 37% [40]. Мабуть, в українській практиці ця цифра ще нижча.

Незважаючи на доведену ефективність β-АБ, як це не парадоксально, є ряд суб'єктивних обставин, стримуючих їх застосування (враховуючи частоту призначення і недостатність вживаних доз) в широкій клінічній практиці. По-перше з боку лікаря - це побоювання розвитку побічних ефектів β-АБ. При цьому на вибір лікування впливає і те, що в арсеналі кардіологічних лікарських засобів є ефективні препарати інших груп. По-друге, з боку пацієнтів - це низька інформованість і прихильність до виконання лікарських рекомендацій.

Звичайно, побоювання розвитку побічних ефектів β-АБ бувають обгрунтованими, особливо при ХСН на початку терапії, коли доводиться особливо ретельно титрувати їх дозу. Проте в цілому важко припустити, що ризик розвитку побічних ефектів настільки високий, наскільки часто β-АБ не призначаються у складі базисної терапії кардіологічних хворих. Іншими словами такі побоювання здаються перебільшеними. Таким чином, слід визнати, що ризик розвитку побічних ефектів β-АБ з боку лікарів явно перебільшений і, мабуть, відповідає частоті їх непризначення при наявних показаннях. Проте цей "побічний ефект" застосування принципу "non nocere" може знівелювати, якщо лікарі при виникненні подібних сумнівів стануть частіше призначати високоселективні β-АБ тривалої дії. Тим паче, що ефективність селективних β-АБ по клінічних результатах і впливу на кінцеві точки, як про це вже говорилося вище, була переконливо доведена у ряді великих міжнародних досліджень.

Література

1. Аронов Д.М., Красницкий В.Б. и соавт. «Физические тренировки в комплексной реабилитации и вторичной профилактике на амбулаторно–поликлиническом этапе у больных ишемической болезнью сердца после острых коронарных инцидентов» (Российское кооперативное исследование). Тер. Архив, 2006 г, №9; 33–38.

2. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Исследование CURAGE: обескураживают или воодушевляют его результаты? Кардиоваск тер профил 2007; 7:95–104:

3. Арутюнов Г.П. Рылова А.К. b–блокаторы в клинической практике. Серд недостат 2001; 2(2): 92–4.

4. Бунин Ю.А., Федякин Л.Ф. Комбинированная профилактическая антиаритмическая фармакотерапия фибрилляции и трепетания предсердий. Российский кардиологический журнал 2006; 6: 35–45.

5. Верткин Ф.Л. Клиническая эффективностьи влияние b–адреноблокаторов на копулятивную функцию у больных артериальной гипертензией. Кардиология 2004; 3:102–5.

6. Дедов И.И., Бондаренко И.З., Соляник Ю.А. Александров Ан.А. «Метаболические эффекты небиволола у больных сахарным диабетом 2 типа», Кадиология 2001; 41; 5: 35–37.

7. Зайцева В.И. Некоторые аспекты фармакологических свойств бета-адреноблокаторов. Новости медицины и фармации. 2009,247:9-12.

8. Лопатин Ю.М. Симпато–адреналовая система при сердечной недостаточности: роль в патогенезе и возможности коррекции. Серд недост 2003; 4(2): 105–6.

9. Марцевич С.Ю. Лечение артериальной гипертонии дигидропиридиновыми антагонистами кальция в виде монотерапии и в комбинации с бета–адреноблокаторами. РКЖ 2002; 3(35): 72–5.

10. Марцевич С.Ю., Шальнова С.А., Деев А.Д. и др. Исследование ПРОЛОГ: основные итоги и и руководство к действию. Кардиоваск тер профил 2006; 6: 23–6.

11. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно–сосудистых лекарственных средств. М. Изд–во «Бином» – СПб.: Невский диалект 2002: 134–159.

12. Небиеридзе Д.В., А. Мелия, Г.Р. Кулиева. Бета–адреноблокаторы в клинической практике: все ли они одинаковые? Кардиоваск тер профил 2007; 3: 90–93.

13. Ольбинская Л.И., Ж.М. Сизова, А.С. Лишута. Фармакоэкономические аспекты применения бета–адреноблокаторов и ингибиторов ангиотензин–превращающего фермента при лечении хронической сердечной недостаточности. Кардиоваск тер профил 2003; 3: 58–63..

14. Преображенский Д.В., Павлова А.В., Тарыкина Е.В. и др. Ингибиторы нейрогуморальных систем в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности. Cons med 2005; 7(11): 929–35.

15. Рылова А.К., Розанов А.В. Терапия b–блокаторами в специальных группах пациентов, страдающих ХСН (обзор результатов анализа в подгруппах исследований CIBIS II, СОМЕТ, COPERNICUS и MERIT HF). Сердце 2003;2(4):193–6.

16. Скворцов А.А., Мареев В.Ю. Бета–блокаторы при хронической сердечной недостаточности: какой тип бета–адренергической блокады предпочесть? Con med 2001; 3(2): 79–82

17. Хирманов В.И.. Эректильная дисфункция у больных сердечно–сосудистыми заболеваниями: от выяснения причин к лекарственной терапии. Фарматека 2004; 14: 26–31

18. Чазова И.Е. Комбинированная терапия артериальной гипертензии. Cons. Med. 2001; 2: 22–6.

19. Шальнова С.А., С.Ю. Марцевич, А.Д. Деев, Н.П. Кутишенко, Р.Г. Оганов. Артериальная гипертония в России: исследование «ПРОЛОГ» как способ доказательства возможностей современной терапии. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2005; 1: 4–8.

20. ACC/AHA/ACP–ACIM Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. A report of American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JACC 2003; 41: 159–68.

21. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST–Elevation Myocardial Infarction. Circulation 2004; 110: e82–e292

22. American Diabetes Association: Position Statement: Management of Dyslipidemia in Adults With Diabetes. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1): S83–S86.

23. American Diabetes Association: Position Statement: Treatment of Hypertension in Adults With Diabetes. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1): S80–S82. (51)

24. Bang LE, Buttenschon L, Kristensen KS, et al. Do we undertreat hypertensive smokers? A comparison between smoking and nonsmoking hypertensives. Circulation 1994; 90(1): 248–53

25. The Beta-Blocker Pooling Project Research Group. Eur Heart J 1988; 9: 8–16.

26. The BHAT research group. A randomized trial of propranolol in patients with acute myocardial infarction. I. Mortality results. JAMA 1982; 247: 1707–14.

27. The BHAT research group. A randomized trial of propranolol in patients with acote myocardial infarction. II. Morbiditi results. JAMA 1983; 250: 2814–9.

28. Blaauw Y, Van Gelder IC, Crijns HJGM. Treatment of atrial fibrillation. Heart 2002; 88: 432–7.

29. CAPRICORN investigators. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left–ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomized trial. Lancet 2001; 357(9266): 1385–90.

30. CIBIS–II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS–II): a randomized trial. Lancet 1999; 353 (9146): 9–13.

31. Diabetes and Cardiovascular Disease: Time to act. – International Diabetes Federation, 2001. – 90 p.[IDF, 2001 – Diabetes and Cardiovascular Disease – IDF, 2001

32. Fogari R., Zoppi A., Tettamanti F.. et al. b–blocer effects on plasma lipids in antihypertensive therapy. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1990. 16 (Suppl. 5) 76–80.

33. Gillman M, Kannel W, Belanger A, et al. Influence of heart rate on mortality among persons with hypertension: The Framingham study. Am Heart J 1993; 125: 1148–54.

34. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003; 1011–53

35. Headland UE, Strauer BE, Left ventricular muscle mass end elevated heart rate are associated with coronary plaque disruption. Circulation 2001; 104(13): 1477–82.

36. Heyden S, Schneider KA, Fodor JG. Smoking habits and antihypertensive treatment. Nephron 1987; 47(Supl. 1): 99–103.

37. Journath G, Nilsson PM, Petersson U, et al. Hypertensive smokers have a worse cardiovascular risk profile than non–smokers in spite of treatment – a national study in Sweden. Blood Press 2005; 14(3): 144–50.

38. Jouven X, Desnos M, Guerot C, et al. Predicting sudden death in the population: the Paris Prospective Study. Circulation 1999; 99: 1978–83

39. Ko DT, Hebert PR, Coffey CS, et al. b–Blocker therapy and symptoms of depression, fatigue, and sexual dysfunction. JAMA 2002; 288: 351–7

40. Komajda M, Follath F, Swedberg K, et al. The Study Group of Diagnosis of the Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology. The EuroHeart Failure Survey programme – a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Eur Heart J 2003; 24(5): 464–74.

41. Leopold G. Bisoprolol: pharmacokinetic profile. Reviews in Contemporary Pharmacotherapy. 1997, 8, 35–38.

42. Lopez–Sendon J, Swedberg K, McMurray J, et al. Expert consensus document on b–adrenergic receptor blockers. The Task Force on Beta–Blockers of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2004; 25: 1341–6221.

43. Mengden Th., Vetter W. The efficacy of bisoprolol in the treatment of hypertension. Reviews in Contemporary Pharmacotherapy. 1997, 8, 55–67.

44. MERIT HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT HF). Lancet 1999; 353 (9169): 2001–7.

45. Okamura T, Hayakawa T, Kadowaki T, et al. NIPPONDATA80 Research Group. Resting heart rate and cause–specific death in a 16,5–year cohort study of Japanese general population. Am Heart J 2004; 147: 1024–32.

46. Packer M, Coats AJS, Fowler MB, for the Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study Group (COPERNICUS). Effect of Carvedilol on Survival in Severe Chronic Heart Failure. NEJM 2001; 344 (22): 1651–8.

47. Pool PE, Seagren SC, Salel AF. Metabolic consequences of treating hypertension. Am J Hypertens 1991; 4: 494–502.

48. Patrianakos AP, Parthenakis FI, Mavrakis HE, et al. Effects of Nebivolol on left ventricular function and exercise capacity in patients with non–ischaemic dilated cardiomyopathy. A randomized placebo–controlled study. Hell J Cardiol 2005; 46(3): 199–207.

49. Seccareccia F, Pannozzo F, Dima F, et al. Heart rate as predictor of mortality: the MATISS project. Am J Public Health 2001; 91: 1258–63.

50. Silvestri A, Galetta P, Cerquetani E, et al. Report of erective dysfunction after therapy with beta–blockers is related to patient knowledge of side effects and reversed by placebo. Eur Heart J 2003; 24: 1928–32.

51. Task Force Members, Lopez–Sendon J, Swedberg K, et al. Expert consensus document on beta–blockers of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2004; 25: 1341–62.

52. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood–glucose control with sulphonilureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complication in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837–53.

53. Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents: Propranolol or HCTZ alone for the initial treatment of hypertension. IV. Effect on plasma glucose and glucose tolerance. Hypertension 1985; 7: 1008–16.

54. Viscoli CM, HorwitzRI, Singer BH. b-blockers after myocardial infarction: influence of first-year clinical course on long-term effectiveness. Ann Intern Med 1993; 118: 99–105

55. Viskin S, KitzisI, Lev E, et al. Treatment with beta–adrenergic blocking agents after myocardial infarction: from randomized trials to clinical practice. JACC 1995; 25: 1327–32.

56. Weidmann P, Feffier C, Saxenhofer H, et al. Serum lipoproteins during treatment with antihypertensive drugs. Drugs 1988; 35 (Suppl 6): 118–34

57. Yusuf S, Wittes ОБ Friedman I. Overview of results of randomized clinical trials in heart disease. JAMA 1988; 260: 2088–93.

Анотація

У цьому повідомленні викладається фармакодинаміка і фармакокінетика бета-адреноблокаторов різних груп. Розглядаються питання використання бета-адреноблокаторов для первинної і вторинної профілактики ИБС, лікування артеріальної гіпертензії порушень ритму серця і сердечної недостатності, їх кардио- і ангиопротекторное дія, здатність попереджати розвиток гіпертрофії лівого шлуночку. Обговорюються проблеми безпеки і показання до диференційованого застосування бета-адреноблокаторов залежно від їх фармакологічних властивостей.

Annotation

The article covers beta-blockers use for primary and secondary prevention of CAD, hypertension management and cardiac arrhythmias. Its protective actions on heart and vessels, ability to prevent cardiac hypertrophy are also discussed. Safety issues and indications for use of different types of beta-blockers are discussed.

Pharmacokynetics and pharmacological effects of beta-blockers from diferent clases, theirs role in CAD prevention, efficacy in management of stable and unstable angina, myocardial infarction, heart failure, and cardiac arrhythmias are described. Indications and drug selection algorhythms are presented.