Несукай Е.Г.. профессор, доктор медицинских наук, г.Киев

Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (БКК) занимают важное место в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболева­ний вследствие их высокой антигипертензивной и антиангинальной активности [2, 10]. Основной механизм действия БКК заключается в неконку­рентной блокаде деполяризационно-индуцированного трансмембранного тока ионов Ca²+ через каналы L-типа в гладкомышечных клетках (ГМК) сосудистой стенки и кардиомиоцитах и снижении концентрации ионов Ca²+ в цитоплазме клеток, в результате чего происходит системная перифе­рическая вазодилатация и снижение системного систолического и диастолического артериального давления (АД) [14, 24].

Согласно современным рекомендациям по лечению артериальной гипертензии (АГ), дли­тельно действующие дигидропиридиновые БКК являются одним из пяти классов антигипертензивных препаратов, эффективность и безопа­сность которых была доказана в клинических исследованиях последних лет. Дигидропиридиновые БКК длительного действия являются высо­коэффективными препаратами для предотвраще­ния основных сердечно-сосудистых осложнений и инсульта [6, 18]. Препараты этого класса харак­теризуются хорошей переносимостью и могут без существенных ограничений использоваться в ка­честве монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными лекарственными средст­вами у больных мягкой, умеренной и тяжелой АГ независимо от возраста. Сегодня дигидропиридиновые БКК показаны как препараты выбора у пожилых пациентов с изолированной систоличе­ской АГ, гипертрофией миокарда левого желудоч­ка, заболеваниями периферических сосудов, во время беременности, при атеросклерозе сонных и коронарных артерий [4, 5, 12].

Назначение БКК показано при лечении ише­мической болезни сердца (ИБС): стабильной сте­нокардии напряжения, вазоспастической стено­кардии. Применение дигидропиридиновых БКК сопровождается эффективным уменьшением частоты, интенсивности и продолжительности ангинальных эпизодов и эпизодов безболевой ишемии миокарда. Эти препараты оказывают значительное коронарорасширяющее действие, что способствует увеличению доставки крови к миокарду; вызывают периферическую вазодилатацию, уменьшают общее периферическое сосу­дистое сопротивление и уменьшают постнагрузку левого желудочка, что в конечном счете приводит к снижению потребления кислорода миокардом. В исследовании PREVENT доказано влияние БКК на снижение прогрессирования атероскле­роза сонных артерий: амлодипин обладал само­стоятельным антиатеросклеротическим дейст­вием и способствовал снижению риска развития коронарных осложнений у больных ИБС [5]. Обсуждается, что антиатерогенное действие БКК связано с их антиоксидантными и антипролиферативными свойствами, со снижением депониро­вания эфиров холестерина в сосудистой стенке. Что характерно, эти свойства присущи исключи­тельно правовращающему R(+)-изомеру. Мета­анализ, проведенный J.G. Wang и соавт. (2005), показал, что дигидропиридиновые БКК в боль­шей степени, чем другие антигипертензивные средства, уменьшают толщину комплекса инти­ма-медиа сонных артерий [39].

По данным последних метаанализов показа­но, что БКК более эффективны в профилактике инсульта, чем ингибиторы АПФ [18], и их эффек­тивность в снижении риска инсульта значительно выходит за рамки снижения АД [15, 22].

В исследовании VALUE при сравнении амлодипина с валзартаном у больных АГ высокого ри­ска было показано снижение частоты инсультов при использовании БКК, что, однако, частично объясняется лучшим контролем АД [20, 42].

В крупномасштабном клиническом исследо­вании ASCOT, посвященном изучению эффек­тивности и безопасности длительной антигипертензивной терапии у больных АГ, имеющих высокий риск сердечно-сосудистых ослож­нений, показано значительное преимущество комбинированного лечения на основе БКК в отношении предупреждения основных сердеч­но-сосудистых осложнений – инфаркта мио­карда и инсульта [36].

В исследовании CAMELOT [28] у 2000 боль­ных с нормальным АД назначение БКК в тече­ние 2 лет позволило снизить частоту инсульта или транзиторного нарушения мозгового кровообра­щения на 50,4 % по сравнению с больными, при­нимавшими ингибитор АПФ.

Противоинсультная эффективность примене­ния БКК может быть обусловлена их антисклеро­тическим действием. Считается, что антиатеросклеротический эффект БКК реализуется путем восстановления нарушенного сосудистого тонуса и состояния сосудистой стенки, что связано со способностью БКК позитивно влиять на дисфун­кцию эндотелия, которая является началом раз­вития атеросклероза и атеротромбоза [12].

Дигидропиридиновые БКК метаболически нейтральны, не изменяют плазменные концен­трации глюкозы, мочевой кислоты, креатинина, основных электролитов, не оказывают негатив­ного влияния на обмен липидов, тонус муску­латуры бронхов, деятельность ЦНС, систему пищеварения, половую функцию, что предпола­гает возможность их использования при различ­ной сопутствующей патологии у широкого круга больных АГ [7]. В некоторых случаях ограничи­вать прием дигидропиридиновых БКК может по­явление побочных эффектов в виде перифери­ческих отеков [13]. Для решения этой проблемы были созданы новые современные представители III поколения дигидропиридиновых БКК лерканидипин и манидипин.

В последнее время на украинском фармацев­тическом рынке появились лекарственные пре­параты, представляющие собой левовращающие стереоизомеры (энантиомеры) S-амлодипина, в связи с чем активно обсуждаются вопросы эф­фективности и безопасности их применения, клинических преимуществ и доказательной базы.

Впервые о стереоизомерах стало известно в середине XIX века, когда Л. Пастер разделил и продемонстрировал изомеры виннокаменной ки­слоты. Стереоизомерия, или пространственная изомерия, базируется на существовании соеди­нений с одинаковыми молекулярными форму­лами и последовательностью соединения атомов в молекуле, но с различным расположением ато­мов в пространстве. Свойство молекул не совме­щаться со своим зеркальным отражением назы­вают хиральностью (молекулы, существующие в таких формах, получили название хиральных от греческого χείρ— рука) [3, 19]. Каждый из двух стереоизомеров хиральной молекулы называет­ся энантиомером, они подразделяются на R- и S-разновидности в зависимости от того, откло­няют ли плоскость поляризованного луча вправо (по часовой стрелке) или влево (против часовой стрелки). Смесь эквимолекулярного количества энантиомеров называют рацемической (рацема­том) [3, 16]. Оптические изомеры (энантиомеры) рацемического препарата могут иметь разные фармакокинетические и фармакодинамические характеристики, которые во многом определя­ются стереоспецифичностью его действия. Со­временные методы позволяют получать в чистом виде конкретные изомеры и выбирать из них те, которые обладают наиболее выраженными эф­фектами и/или наименьшей токсичностью. До­бавочные изомеры в смеси теперь считаются не «безмолвными пассажирами», а потенциальными примесями [1, 16].

Амлодипин является рацемическим соеди­нением (1:1) его S- и R-энантиомеров, кото­рые обладают различными фармакологическими свойствами. S(–)-амлодипин обладает большей фармакологической активностью, исключитель­но этот изомер способен блокировать медленные кальциевые каналы L-типа и оказывать сосудо­расширяющее действие [29]. При этом присоеди­нение к дигидропиридиновым рецепторам явля­ется стереоселективным и связь с S(–)-изомером в 1000 раз сильнее, чем с R(+)-изомером, дли­тельность периода полувыведения амлодипина также связана с активностью S-изомера [17].

Надежда на использование только терапевти­чески активной формы лекарства в противопо­ложность смеси его активных и неактивных форм базируется на том, что удаление неактивного в плане снижения АД компонента может умень­шать частоту побочных эффектов. Применение чистого левовращающего фармакологически активного S(–)-изомера амлодипина вместо ра­цемической смеси имеет, по мнению некоторых авторов, определенные преимущества: в частно­сти, необходимая доза и системная токсичность могут быть снижены [2, 33]. Доказательством это­му служат клинические испытания по изучению клинической эффективности, безопасности и пе­реносимости препаратов S(–)-амлодипина, про­веденные в Индии, Корее, России, Украине [5, 9, 11, 37, 38]. До настоящего времени в экономиче­ски высокоразвитых странах (США, Канада, Япо­ния, передовые европейские страны) S(–)-амлодипин пока не нашел клинического применения, вероятно, потому, что серьезная доказательная база (исследования с жесткими конечными точ­ками) по данному препарату отсутствует.

Проведенное в Корее рандомизированное открытое двухфазное сравнительное перекрест­ное исследование с участием 18 здоровых добро­вольцев в возрасте 21—26 лет с целью сравнения

фармакокинетических и фармакодинамических характеристик и профиля безопасности показа­ло, что S-амлодипин обладает сопоставимой с амлодипином фармакокинетикой, имеет фармакодинамический профиль, сопоставимый с раце­матом амлодипина, оба препарата переносились одинаково [31].

Постмаркетинговые наблюдения с участием 4089 пациентов, проведенные в Индии (SESA — 1859 и SESA II — 2230 участников), подтвердили безопасность и улучшенную переносимость S-амлодипина 2,5/5,0 мг при лечении эссенциальной АГ [37, 38].

В серии небольших рандомизированных ис­следований, в том числе в России и Украине, подтверждено антигипертензивное и антиангинальное действие S-амлодипина: показано, что для достижения оптимального терапевтического действия S-амлодипина требуются дозы препа­рата в 2 раза ниже таковых рацемического амлодипина [2, 5, 8, 21, 32], показана сопоставимость фармакокинетических и фармакодинамических свойств и профиля безопасности 5 мг S-амлодипина и 10 мг амлодипина-рацемата у здоровых добровольцев [40].

В то же время ряд исследователей, не полу­чив уменьшения периферических отеков у па­циентов, принимавших S-амлодипин, считают, что в настоящее время недостаточно адекватных данных по безопасности и эффективности этого препарата, и данные, полученные на других по­пуляциях, нельзя экстраполировать на все кон­тингенты, так как результаты могут значительно варьировать из-за генетических, расовых осо­бенностей, стиля жизни, привычек питания и др. [34]. Обсуждается, что возникновение перифери­ческих отеков при приеме амлодипина связано с ответом организма на терапевтическое действие S-амлодипина, поэтому использование только этого энантиомера вряд ли сокращает частоту возникновения отеков. Механизм отеков при ис­пользовании БКК заключается в повышении внутрикапиллярного давления за счет избирательной артериолярной вазодилатации, за которую отве­чает именно левовращающий изомер.

В современной литературе обсуждается един­ственный возможный механизм снижения ча­стоты периферических отеков — уменьшение «чрезмерной» выработки оксида азота (NO) правовращающим изомером со ссылкой на ис­следование Американского кардиологического колледжа [41]. Когда мы обратились к первои­сточнику, оказалось, что в данной работе речь идет не о чрезмерном высвобождении NO на фоне использования данной молекулы, а о неожидан­ной находке исследователей, которая авторами трактуется как «потенциально важное свойство, обеспечивающее усиление высвобождения анта­гонистами Са оксида азота, что способствует их более широкому использованию в лечении сер­дечно-сосудистых заболеваний». R-амлодипин, действуя через кининзависимые механизмы, сти­мулирует синтез оксида азота клетками эндоте­лия, и этот эффект является дозозависимым [41]. Как известно, препараты, напрямую стимулиру­ющие синтез NO (небиволол), или донаторы NO, такие как нитраты, не имеют в побочных реакци­ях периферических отеков. Научно обоснован­ные потенциальные механизмы, за счет которых S-амлодипин может обладать лучшей переноси­мостью, чем рацемат, в современной литературе не описаны.

Исходя из вышесказанного, сегодня R-энантиомер, несмотря на отсутствие у него блокирующих кальциевые каналы свойств, в на­стоящее время не может рассматриваться как изомерический балласт [33].

Известно, что БКК обладают свойством ин­гибировать миграцию ГМК. На эксперименталь­ных моделях атеросклероза было показано, что БКК исрадипин способен уменьшать миграцию и пролиферацию ГМК и образование неоинтимы вследствие повреждения эндотелиальных клеток в сосудистой стенке при атеросклерозе после бал­лонной ангиопластики [4], поэтому ожидалось, что БКК полезны в лечении состояний, связан­ных с миграцией ГМК, включая атеросклероз и рестеноз после ангиопластики.

В настоящее время установлено, что R(+)-амлодипин, несмотря на отсутствие у него блокиру­ющей кальциевые каналы активности, является мощным ингибитором миграции ГМК, как за­декларировано в патенте США 6080761 «Инги­бирование (R)-амлодипином миграции ГМК», его использование оправданно для лечения ате­росклероза и рестеноза, его активность в 2 раза выше, чем таковая рацемического амлодипина. Авторы задекларировали, что применение R(+)-амлодипина служит средством лечения и профи­лактики состояний, требующих ингибирования миграции ГМК сосудов Установлено, что для достижения результата эффективная ежедневная доза составляет 2—20 мг R(+)-изомера, что сопо­ставимо с таковой при лечении рацематом АГ.

Таким образом, как показали результаты мно­гочисленных эпидемиологических исследований и их метаанализов, повышенное артериальное давление, как диастолическое, так и систоличе­ское, ассоциируется с возрастанием риска разви­тия инсульта, всех форм ИБС, ХСН, хронической почечной недостаточности, расслоения аорты и других поражений экстракардиальных артерий и сопряжено с увеличением сердечно-сосудистой смертности. Причем эта связь имеет линейный характер, начиная с уровня АД 110/70 мм рт.ст. [23]. Поэтому основная цель лечения больного АГ — это снижение общего риска сердечно-со­судистой заболеваемости и смертности. Наряду с достижением целевых уровней АД главной за­дачей врача сегодня является воздействие на все факторы риска и лечение сопутствующей пато­логии.

Именно поэтому препарат, лишенный право­вращающего изомера, не может обладать полным спектром органопротективных свойств. Результа­ты исследований, свидетельствующие о высоком уровне сердечно-сосудистой и общей безопасно­сти и позитивном влиянии на сердечно-сосуди­стый прогноз, представлены для традиционного амлодипина и других дигидропиридиновых БКК, которые являются рацемической смесью R- и S-изомеров. Обоснованность перенесения этих данных на S-амлодипин требует дальнейшего из­учения [5].

В классе дигидропиридиновых антагони­стов Са в плане дополнительной (не зависящей от снижения АД) органопротекции обращает на себя внимание один из наиболее современ­ных препаратов — лерканидипин. В частности, в ретроспективном австралийском исследова­нии [30] впервые было показано, что из четы­рех представителей данного класса (амлодипин, фелодипин, пролонгированный нифедипин, лерканидипин) максимальное снижение общей смертности было достигнуто именно в результа­те применения лерканидипина. В качестве рабо­чей гипотезы, объясняющей данный результат, можно рассматривать неоднократно обсуждав­шиеся в литературе самостоятельные нейропрoтекторные свойства препарата, что в клиниче­ской практике обычно выражается в снижении количества цереброваскулярных осложнений. Сегодня в отношении нейропротекторных свойств лерканидипина мы располагаем новыми данными японских ученых, появившимися уже в 2011 году [35]. В данном исследовании впер­вые продемонстрировано, что при эксперимен­тальной 10-минутной билатеральной окклюзии каротидных артерий лерканидипин значительно предотвращает позднюю (через 1 неделю после ишемии) гибель нейронов гиппокампа. При этом, несмотря на практически равное сниже­ние АД, гибель нейронов не удавалось предо­твратить с помощью лизиноприла, валзартана и никардипина. Интересен клинический вывод, сделанный японскими учеными: лерканидипин может эффективно уменьшать деменцию, выз­ванную ишемическими микроинсультами у па­циентов с АГ.

Все вышеизложенное позволяет сделать вывод о том, что только препараты, состоящие из двух изомеров в классе БКК, могут рассматриваться как препараты первой линии в лечении АГ.

Список литературы

1. Алексеев В.В. Оптическая изомерия и фармакологиче­ская активность лекарственных препаратов // Соросовский образовательный журнал «Химия». — 1998. — № 1. — С. 49-55.

2.    Арсеньева К.Е. Применение амлодипина в кардиологи­ческой практике//РМЖ. — 2009. — № 17(8). — С. 610-613.

3.   Воронков Л.Г. Клиническое использование хиральных мо­лекул как новое направление в кардиоваскулярной медицине // Здоров’я України. — 2007. — № 21/1 (додатковий). — С. 31-32.

4.  Галанова А.С., Осия А.О., Шилов А.М. Патофизиоло­гические аспекты блокаторов кальциевых каналов в лече­нии сердечно-сосудистых заболеваний // РМЖ. — 2007. — № 20. — С. 1494-1497.

5.  Дядык А.И., Багрий А.Э., Щукина Е.В. и др. Примене­ние S-амлодипина в лечении больных артериальной гипертен­зией и ишемической болезнью сердца // Здоров’я України. —

2008.   — № 23-24. — С. 54-55.

6.   Карпов Ю.А. Применение антагонистов кальция у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца: современное состояние вопроса // Кардиология. — 2000. — 10. — 52-55.

7.    Лутай М.И., Лысенко А.Ф. Леркамен (Лерканидипин) — новый дигидропиридиновый антагонист кальция III поколения//Новости медицины и фармации.

8.     ЛутайМ.И., ЛысенкоА.Ф., Моисеенко О.И. Использо­вание оптических изомеров известных сердечно-сосудистых средств — путь к повышению их эффективности и перено­симости // Укр. кардіол. журн. — 2009. — № 4. http://www.ukrcardio.org/journal.php/article/374

9.    Максимова М.А., Лукина Ю.В., Толпыгина С.Н. и др. Сравнительное изучение эффективности и безопасности нового препарата амлодипина — S-амлодипина у больных артериальной гипертонией 1—11 степени // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2008. — № 2. — С. 34-37.

10.    Морозова Т.Е., Захарова В.Л. Место амлодипина в кардиологической практике // Лечащий врач. — 2008. — № 2. — С. 14-17.

11.  Свищенко Е.П., Матова Е.А., Гулкевич О.В. Азомекс Н в лечении больных пожилого возраста с артериальной ги­пертензией //Здоров’я України. — 2010. — № 6.

12.  Сиренко Ю.Н., Селюк М.Н. Стратегия профилакти­ки инсультов у пациентов с артериальной гипертензией —ведущая роль блокаторов кальциевых каналов// Внутренняя медицина. — 2008. — № 1. — С. 11-14.

13.    Фармацевтична енциклопедія / За ред. В.П. Черних. — К.: Моріон, 2005. — 845с.

14.    Abernethy D.R., Soldatov N.M. Structure-functional diversity of human L-type Ca²+ channel: perspectives for new pharmacological targets // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2002. — Vol. 300. — P. 724-8.

15.    Angeli F, Verdecchia P., Reboldi G.P, Gattobigio R., Bentivoglio M, Staessen J.A., Porcellati C. Calcium channel blockade to prevent stroke in hypertension: a meta-analysis of 13 studies with 103,793 subjects // Am. J. Hypertens. — 2004. — Vol. 7(9). — P. 817-22.

16.    Birkett DJ. Racemates or enantiomers: regulatory approaches // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. — 1989. — Vol. 16(6). — P. 479-483.

17.    Burges R.A., Gardiner D.G., Gwilt M. et al Calcium chan­nel blocking properties of amlodipine in vascular smooth muscle and cardiac muscle in vitro: evidence for voltage modulation of vascular dihydropyridine receptors // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1987. — Vol. 9. — P. 110-9.

18.    2007 Guidelines for the Management of Arterial Hy­pertension // J. of Hypertension. — 2007. — 25. — 1105­1187.

19.    Gurjar M. The future lies in chiral purity: A perspective // J. Indian Med. Assoc. — 2007. — Vol. 105. — P. 177-178.

20.   Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al. Outcomes in hy­pertensive patients at high cardiovascular risk treated with valsartan- or amlodipine-based regimens: VALUE, a randomised trial// Lancet. — 2004. — Vol. 363. — P. 2022-31.

21.    Kim S.S.A., Park S., Chung N. et al. Efficacy and safety profiles of a new S(-)-amlodipine nicotinate formulation versus racemic amlodipine besylate in adult Korean patients with mild to moderate hypertension: An 8-week, multicenter, random­ized, double-blind, double-dummy, parallel-group, phase III, noninferiority clinical trial // Clinical therapeutics. — 2008. — Vol. 30. — P. 845-57.

22.   Law M.R., Morris J.R., Wad N.J. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta­analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies // BMJ. — 2009. — Vol. 338. — P. 1665.

23.  Mcahon S., Peto R., Cutler J. et al. Blood pressure, stroke and CHD. Part 1. Prolonged differences in blood pressure: Pro­spective Observational studies collected for the regression dilution bias//Lancet. — 1990. — Vol. 335. — P. 765-774.

24.   Nayler W.G. Pharmacological aspects of calcium an­tagonism. Short term and long term benefits // Drugs. — 1993. — Vol. 46 (Suppl. 2). — P. 40-47.

28.  Nissen S.E., Tuzcu E.M., Libby P. et al. Effect of antihy­pertensive agents on cardiovascular events in patients with coro­nary disease and normal blood pressure. The CAMELOT study: a randomized controlled trial // JAMA. — 2004. — Vol. 292. — P. 2217-2226.

29.  Ohmori M, Arakawa M, Harada K. et al. Stereoselective pharmacokinetics of amlodipine in elderly hypertensive patients // Am. J. Ther. - 2203. - Vol. 10(1). - P. 29-31.

30.  Ortiz M, Calcino G. Inferred mortality differences be­tween dihydropiridine antihypertensives // Hypertension. - Vol. 53. - P. 1116.

31.  Park J.Y., Kim K.A., Park P.W. et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of a new S-amlodipine for­mulation in healthy Korean male subjects: a randomized, open- label, two-period, comparative, crossover study // Clin. Ther. - 2004. - Vol. 28(11). - P. 1837-1847.

32.  Pathak L, Hiremath, Kerkar P.G., Manade V.G. Multi- centric, clinical trial of S-Amlodipine 2.5 mg versus Amlodipine 5 mg in the treatment of mild to moderate hypertension - a random­ized, double-blind clinical trial // J. Assoc. Physicians India. - 2004. - Vol. 52. - P. 197-202.

33.  Patil P.A., Kothekar M.A. Development of safer molecules through chirality // Indian J. Med. Sci. - 2006. - Vol. 60. - P. 427-437.

34.  Paudel R, Palaian S., Kishore P.V. et al. Peripheral oede­ma due to S-amlodipine - a report of three cases// J. Clin. Diagn. Res. - 2007. - Vol. 6. - P. 533-516.

35.  Sakurai-Yamashita Y, Harada N. and Niwa M. Lercanidi­pine Rescues Hippocampus Pyramidal Neurons from Mild Ischemia- Induced Delayed Neuronal Death in SHRSP // Cell Mol. Neurobiol. - 2011 Jan 23. - P. 1-7. doi:10.1007/s10571-011-9649-6.

36.  Sever P.S., Dahlof B, Poulter N.R. et al., for the ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihy­pertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT—BPLA): a multicentre randomized controlled trial // Lancet. - 2005. - Vol. 366. - P. 895-906.

37.  SESA study group - Safety and efficacy of S(-)Amlodip- ine// JAMA India. - 2003. - Vol. 2(8). - P. 87-92.

38.  SESA-II study group, India. Safety and efficacy of S(-) Amlodipine in the treatment of hypertension // Indian Med. Ga­zette. - 2005. - Vol. 529. - P. 33.

39.  Staessen J.A., Fagard R., Thijs L. et al. Randomised double-blind comparison ofplacebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension // Lancet. - 1997. - Vol. 350.

40.  Thacker H.P. S-amlodipine - The 2007 Clinical Re­view // J. Indian Med. Assoc. - 2007. - Vol. 1005. - P. 180-190.

41.  Zhang X.P., Loke K.E, Mital S. et al. Paradoxical re­lease of nitric oxide by an L-type calcium channel antagonist, the R+ enantiomer of amlodipine // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2002. - Vol. 39(2). - P. 208-214.

42.  Weber M.A., Julius S., Kjeldsen S.E. et al. Blood pres­sure dependent and independent effects of antihypertensive treat­ment on clinical events in the VALUE Trial//Lancet. - 2004. - Vol. 363. - P. 2049-2051.