Дизайн и предварительные результаты украинского кооперативного исследования НЕБОСВОД (НЕБиволол в лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сопутствующими ОбСтруктивными заболеВаниями Органов Дыхания)

Л.Г. Воронков, Т.А Перцева, А.М. Василенко, В.И. Волков, В.К. Серкова, Л.Б. Стасюк

от имени коллектива исследователей НЕБОСВОД

  Внедрение бета-адреноблокаторов (ББ) в практи­ку лечения пациентов с хронической сердечной не­достаточностью (ХСН) и систолической дисфунк­цией левого желудочка (ЛЖ) является одним из ключевых стандартных подходов в лечении данного синдрома. В ныне действующих рекомендациях указывается на необходимость обязательного (кро­ме случаев противопоказаний и непереносимости) назначения всем больным с ХСН и фракцией выб­роса (ФВ) ЛЖ <40%, уже получающим ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) либо блокатор рецепторов ангиотензина (БРА), од­ного из четырех ББ с доказанным благоприятным влиянием на клинический прогноз этой категории пациентов — бисопролола, карведилола, метопрoβлола CR/XL либо небиволола [1]. Несмотря на оче­видную клиническую пользу от реализации данно­го подхода (снижение смертности от сердечно-со­судистых причин, уменьшение потребности в гос­питализациях пациентов), назначаемость ББ при ХСН до настоящего времени в реальной практике остается более низкой, чем ИАПФ, составляя, по различным данным, 50-67% [2-4]. Основной при­чиной такого положения, по мнению экспертов, является нежелание многих врачей инициировать терапию ББ из-за опасения их побочных эффектов либо переоценки противопоказаний к их назначе­нию — в первую очередь у больных преклонного возраста и у пациентов с сопутствующим клиничес­ким диагнозом хронического обструктивного забо­левания легких (ХОЗЛ) [5, 6]. Наличие диагноза бронхиальной астмы остается абсолютным проти­вопоказанием к назначению ББ, а ХОЗЛ таковым не является, на что указывается в действующих ре­комендациях Европейского кардиологического об­щества по диагностике и лечению СН (2008). В дан­ном документе подчеркивается удовлетворительная переносимость ББ многими пациентами с ХСН и сопутствующим ХОЗЛ при условии осторожного титрования их дозы, а также оговаривается оправ­данность использования у данной клинической ка­тегории кардиоселективных ББ [1]. Известно, что среди всех представителей класса ББ наибольшая β1-селективность присуща небивололу [7]. С учетом этого обстоятельства, а также существующих кли­нических сведений об отсутствии усугубления бронхообструкции на фоне назначения данного препарата [8, 9] последний а priori выглядит наибо­лее предпочтительным среди других ББ для назна­чения пациентам с сочетанием ХСН и ХОЗЛ.

  Исходя из вышеизложенного, целью настоящего исследования явилась оценка клинико-гемодинамической эффективности и переносимости небиволола у пациентов с ХСН, страдающих сопутству­ющей ХОЗЛ.

  Клиническая характеристика пациентов и методы их обследования

  В исследование вошли 46 больных с клинически­ми проявлениями ХСН, соответствующими II-III функциональному классу (ФК) по NYHA с ФВ ЛЖ<45%, которые на момент включения в прото­кол не имели признаков задержки жидкости в орга­низме и принимали ИАПФ и БРА не менее чем в те­чение предшествующего первого месяца. У всех па­циентов диагностировали ХОЗЛ легкой либо сред­ней степени тяжести согласно критериям GOLD и приказу № 128 МОЗ Украины [10].

  Возраст обследованных варьировал от 43 до 74 лет (в среднем 59,9+8,8), давность симптомов ХСН ко­лебалась от 3 месяцев до 5 лет. Другие клинические характеристики пациентов представлены в таблице 1 из которой видно, что среди них преобладали мужчины, а также лица с ишемической болезнью сердца (ИБС) ( в 3/4 случаев в сочетании с артериальной гипертензией-АГ) и с синусовым ритмом сердца. Изолированная АГ как причина ХСН имела место в 11% случав (табл..1). Инфаркт міокарда (ИМ) в анамнезе имели 23 (50%) обседованных пациента, сопутствующий сахарный диабет 2 типа был у 3 (6,5%) пациентов. В качестве базисной терапии ИАПФ либо БРА принимали все пациенты, диуретики – половина из них, нитраты – около 40%, ацетилсалициловую кислоту – более 80%, варфарин – 11% (табл.1).

  В исследование не включали лиц моложе 40 и старше 70 лет, I и IV ФК по NYНА, с любой иной, кроме ИБС и/или АГ, причиной ХСН, с наличием клинико-лабораторных данных о текущем обостре­нии ХОЗЛ, с пневмонией, любым инфекционным заболеванием, бронхиальной астмой, злокачест­венными новообразованиями, хронической бо­лезнью почек, выраженной печеночной дисфунк­цией, тяжелой АГ (систолическое артериальное давление (АД) >180 мм рт. ст. и/или >110 мм рт. ст.), тяжелой легочной гипертензией (расчетное систо­лическое давление в легочной артерии более 60 мм рт. ст., артериальной гипотензией (систолическое АД < 90 мм рт. ст.), беременностью, пациентов, прини­мающих антагонисты кальция, β-адреноблокаторы, любые ББ, с перенесенным ИМ давностью менее 3 мес, нестабильной стенокардией, тромбоэмболией легочной артерии давностью менее 6 мес, транзиторной ишемической атакой или мозговым инсуль­том давностью менее 6 мес, проявлениями двига­тельной недостаточности любого генеза (препят­ствующими проведению нагрузочного теста с 6-ми­нутной ходьбой), а также лиц, участвующих в лю­бом другом клиническом исследовании.

  Все пациенты подписали информированное сог­ласие об участии в исследовании.

  Методы обследования пациентов включали об­щеклиническое обследование, рутинную ЭКГ, ла­бораторные анализы, предусмотренные стандарт­ным клиническим протоколом ведения больных с ХСН, ультразвуковое исследование сердца по стан­дартному протоколу [11], тест с 6-минутной ходь­бой [12] и исследование функции внешнего дыха­ния [13].

  Клинический протокол

 После оценки соответствия пациента критериям включения /невключения в исследование выполня­ли базисное обследование, включавшее названные выше инструментальные методы, после чего назна­чали небиволол (Небилет компании Berlin-Chemie Menarini) начиная с дозы 1,25 мг 1 раз в сутки, кото­рую в дальнейшем ступенчато повышали каждые 2 недели, имея в виду в качестве целевой суточную дозу препарата 10 мг (табл. 2). В случае невозмож­ности достижения таковой дальнейшую поддержи­вающую терапию осуществляли максимальной пе­реносимой суточной дозой препарата. В конце 12-й недели наблюдения пациентам проводили конт­рольное обследование в объеме, аналогичном ба­зисному. Клиническую, электрокардиографичес­кую и спирометрическую (регистрация показателей функции внешнего дыхания — объем форсирован­ного выдоха за 1 секунду (ОФВ₁), отношение ОФВ! к форсированной жизненной емкости легких (ОФВ₁,/ФЖЕЛ), пиковая и максимальные скорос­ти выдоха) оценку переносимости препарата прово­дили на каждом визите, а по лабораторным показа­телям — в конце 12-й недели наблюдения (табл. 2).

  Статистический анализ результатов

  Для описания количественных признаков ис­пользовали среднее значение признака (М) и ошиб­ку среднего (m). Проверка гипотез о расхождении в группах показателей проводилась с помощью t-критерия Стьюдента. Различия определялись как достоверные при р<0,05. Для оценки коррелляционных связей количественных показателей исполь­зовались методы ранговой коррелляции Спирмена.

  Результаты и их обсуждение

Средняя поддерживающая суточная доза небиволола составила 7,3+0,47 мг (колебания — от 1,25 до 10 мг/сут). Целевой дозы 10 мг/сут удалось достиг­нуть у 13 (37%) больных, дозы 7,5 мг — у 3 (6,5%), 5,0 мг - у 12 (26,1%), 2,5 мг - у 4 (8,7%). Доза 1,25 мг/сут оказалась максимально переносимой у 10 (21,7%) испытуемых. После периода клиничес­кого титрования средняя продолжительность лече­ния максимально переносимой дозой препарата составила 5,2+0,3 недели.

  К концу 12-недельной терапии наблюдали улуч­шение систолической функции ЛЖ в виде досто­верного повышения его ФВ, что сопровождалось тенденцией (не достигшей, однако, статистической достоверности) к уменьшению индекса массы мио­карда ЛЖ (табл. 3). Анализ индивидуальной дина­мики ФВ показал, что к концу наблюдения ее вели­чина возросла у 36 (78%) из 46 пациентов (рис.). Из таблицы 3 также видно, что к концу срока наб­людения отчетливо улучшилась переносимость па­циентами физической нагрузки, о чем свидетель­ствовало достоверное, на 18%, возрастание дистан­ции 6-минутной ходьбы. Вышеизложенные благо­приятные сдвиги наблюдались на фоне существен­ного снижения частоты сердечных сокращений (ЧСС) (табл. 3).Анализ показателей функции внешнего дыхания не обнаружил динамики ни ОФВ₁, ни ОФВ₁,/ФЖЕЛ за период контролируемого приема препарата (табл. 3). В качестве косвенного доказа­тельства отсутствия значимого влияния небиволола на состояние бронхиальной проходимости у обсле­дованных нами больных можно рассматривать от­сутствие достоверной корреляционной связи между поддерживающей дозой небиволола и величиной ОФВ₁ на последнем этапе наблюдения пациентов то есть в конце его 12-недельного контролируемого приема (г=0,09, р=0,24). За время приема препара­та не отмечено ни одного случая усугубления кли­нического течения ХОЗЛ, равно как и случаев прог­рессирования СН, развития атриовентрикулярных блокад, похолодания конечностей либо перемежа­ющейся хромоты. Основными причинами прекра­щения титрования препарата явились уменьшение ЧСС <55 в мин (в 17,4% случаев), снижение систо­лического АД менее 90 мм рт. ст. (15,6%), головная боль (6,5%).

  Результаты проведенного исследования, свиде­тельствующие о способности небиволола улучшать при длительном приеме исходно нарушенную сис­толическую функцию ЛЖ совпадают с данными ав­торов, ранее исследовавших эффективность этого препарата у пациентов с ХСН без сопутствующей ХОЗЛ [14, 15].

Наряду с этим в выполненной нами работе получены результаты, свидетельствующие об отсутствии ухудшения бронхиальной проводи­мости на фоне длительного приема небиволола па­циентами с ХОЗЛ, получающими данный препарат в связи с сопутствующей ХСН. Улучшение резуль­татов 6-минутного теста, являющегося интеграль­ным показателем физического состояния пациен­тов как с ХСН [16], так и с ХОЗЛ [17] представляет­ся дополнительным объективным доказательством отсутствия негативного влияния небиволола на клиническое течение ХОЗЛ у наблюдавшихся нами больных.

  Отсутствие клинически значимых побочных яв­лений на фоне лечения поддерживающей дозой препарата вполне согласуется с данными ранее вы­полненных исследований о высоком уровне без­опасности терапии небивололом пациентов с АГ и с ХСН [18, 19] обусловлено его высокой β₁-селективностью и периферическими вазодилататорными свойствами [20].

  Выводы

1. Присоединение небиволола к базисной тера­пии больных с гемодинамически стабильной (П-Ш ФК по NYНА) ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ и сопутствующим ХОЗЛ I-II степени и даль­нейший его прием в течение 3 мес сопровождается достоверным возрастанием ФВ ЛЖ и дистанции 6-минутной ходьбы.

2. Длительный прием небиволола пациентами с ХСН, сочетающейся с ХОЗЛ Ш степени, в под­держивающей суточной дозе 7,3+0,43 мг не со­провождается ухудшением показателей функции внешнего дыхания (ОФВ₁, ОФВ₁/ФЖЕЛ), чему сопутствует отсутствие значимой корреляцион­ной зависимости между поддерживающей суточ­ной дозой небиволола и величиной показателя ОФВ₁, отражающего выраженность бронхообструктивных нарушений.

3. Основной причиной прекращения у вышеу­казанной категории пациентов титрования дозы небиволола раньше достижения ее целевого уровня (10 мг/сут) является снижение ЧСС менее 55 в минуту, и/или систолического АД менее 90 мм рт. ст. На фоне приема препарата не отме­чено случаев усугубления клинических проявле­ний ХОЗЛ либо СН, а также появления клини­ческих признаков ухудшения периферического кровотока.

  Список клинических центров и участников исследования НЕБОСВОД

1.       Кафедра внутренней медицины №1 Винницкого национального медицинского университета им. Н.И. Пирогова. 

      Д.м.н., профессор В.К. Серкова — руководитель, д.м.н., доцент Н.Ю. Осовская — ответственный исполнитель.

2.       Кафедра факультетской терапии и эндокринологии Днепропетровской государственной медицинской академии

      Д.м.н., профессор Т. А. Перцева — руководитель, к.м.н., доцент Е. Ю. Гашинова — ответственный исполнитель.

3.       Инфарктное отделение ОККД г. Ивано-Франковска

      Зав. отд. Стасюк Л. Б. — руководитель, врач-ординатор О.В. Стасюк — ответственный исполнитель.

4.   Отдел сердечной недостаточности Национального научного центра «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско» АМН Украины

      Д.м.н., профессор Л.Г. Воронков — руководитель, к.м.н., научный сотрудник И.А. Шкурат — ответственный исполнитель.

5.  Кафедра терапии и семейной медицины факультета последипломного образования Днепропетровской государственной медицинской академии,   г. Кривой Рог

      Д.м.н., профессор А.М. Василенко— руководитель, к.м.н., доцент В.И. Фесенко, к.м.н., ассистент С.А. Шейко, к.м.н., доцент В.А. Потабашный — ответственные исполнители.

6.       Отдел ИБС и атеросклероза ГУ «Институт Терапии им. Л.Т. Малой», г. Харьков

      Д.м.н., профессор В.И. Волков — руководитель, к.м.н. старший научный сотрудник В. И. Строна — ответственный исполнитель.

Координаторы исследования: д.м.н., профессор Л.Г. Воронков., д.м.н., профессор, член-корреспондент НАМН Украины Т.А. Перцева