Статья № 47. Долженко М.М.

Національна медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика

З кінця XX століття в Україні як і в усьому світі спостерігається тенденція росту захворюваності на атопічні дерматози як у дорослих, так і в дітей. При цьому відзначається збільшення частоти переходу гострих форм захворювань у хронічні, що вимагає тривалого лікування і робить особливо актуальним вирішення виникаючих проблем щодо побічних реакцій на проведене лікування.

Починаючи з 1952 р., коли M. Sulzberger і V. Witten вперше повідомили про успішний досвід зовнішнього лікування шкірного дерматозу ацетатом гідрокортизона, кортикостероиди (КС) зайняли міцне місце в арсеналі найбільш ефективних лікарських засобів для лікування запальних реакцій шкіри. Однак, придбаний багаторічний досвід у цій області свідчить про те, що поряд з високою терапевтичною ефективністю ці препарати, на жаль, викликають значні місцеві й системні побічні ефекти.

Який механізм дії місцевих кортікостероідів?

Чим обумовлена ефективність КС? Відомо, що протизапальний ефект місцевих КС у шкірі, як і в інших тканинах, досягається при участі різних механізмів, але найбільше значення має механізм, опосередкований цитозольними рецепторами глюкокортикоідів. Гормон-рецепторний комплекс, проникаючи в ядро клітини-мішені шкіри (кератиноцити, фібробласти, лімфоцити), збільшує експресію генів, що кодують синтез пептидів, називаних ліпокортинами, які інгібують активність лізосомальної фосфоліпази A2 і тим самим зменшують утвір медіаторів запалення - ейкозаіноідів (простагландини,лейкотриєни)з фосфоліпідів.

З іншого боку, КС гальмують синтез глюкозаміногліканів, коллагена і еластина, викликають зникнення в епідермісі клітин Лангерганса, а в дермі - тучних клітин, а також пригнічують функціонування системи гіпоталамус - гіпофіз - наднирники, пригнічують імунні реакції, тобто поряд з вираженою протизапальною дією глюкокортикоіди виявляють несприятливий побічний вплив як місцево, так і системно. Причому в обох випадках, як вважалося раніше, ефекти КС опосередковані тим самим рецепторним механізмом.

Однак, по сучасних уявленням, цитозольні рецептори стероідних гормонів відносяться до того ж сімейства, що й внутрішньоклітинні рецептори тіреоідних гормонів, вітаміна D і ретиноєвої кислоти. Недавні дослідження показали, що мономери мінералокортикоідних і глюкокортикоідних рецепторів можуть взаємодіяти, утворюючи гетеродимери. Присутність двох різних рецепторів, що відповідають на той самий гормональний сигнал, забезпечує здатність клітин більш гнучко реагувати на зміни концентрації кортикостероідів, які можуть коливатися від 0,5 до 100 нм. Гетеродимеризація глюкокортикоідних і мінералокортикоідних рецепторів приводить до збільшення їх зв'язування із ДНК і стимуляції транскрипції генів [20]. Тому можуть існувати значні варіації у виразності біологічних ефектів кортикостероідів залежно від співвідношення їх концентрацій у фізіологічних і патологічних умовах.

Гетеродимері кортикостероідних рецепторів зв'язуються із ДНК сильніше, чим гомодимери, і в цьому випадку знижують ефект гомодимерних гормон-рецепторних комплексів. Цей феномен, очевидно, має важливе клінічне значення, пов'язане з можливістю знизити побічну дію тривалого застосування кортикостероідів у високих дозах.

Досить істотна роль метаболізму КС у формуванні його біологічної активності. У шкірі основним шляхом метаболізму КС є розщеплення його ефірних зв'язків. Системні ефекти КС визначаються ступенем виходу препарату із шкіри, його транспортом кров'ю й швидкістю метаболізму. КС інактивуються в печінці в результаті відновлення C3- і C 20-кетогрупп, гідроксилюванням в положеннях 2, 6 і 16 і розщеплення бічних ланцюгів. Крім того, вони можуть зазнати глюкуронізації (приблизно 70%) і сульфатації (приблизно 30%), перетворюючись у більш водорозчинні з'єднання, які виділяються із сечею й калом [2].

Від чого залежить прояв системних побічних реакцій при застосуванні КС?

На жаль, усе частіше спостерігаються побічні реакції, пов'язані із застосуванням КС при нашкірнім застосуванні. Чому це відбувається? Виявляється, що системні ефекти КС залежать від характеру їх взаємодії із транспортними білками крові. Для природного кортикоіда гідрокортизона існує спеціальний транспортний білок плазми крові - транскортін. Оскільки КС здатні проявляти свою біологічну активність тільки у вільній формі, міцне зв'язування транскортіна з гідрокортизоном приводить до сильного зменшення його системної дії. Для інших стероїдів щодо їхнього зв'язування з білками плазми існує та ж закономірність - чим сильніше зв'язок із транскортіном, тем слабкіше системні ефекти [5].

Однак природний кортикоід гідрокортизон не завжди може задовольнити вимоги дерматологів внаслідок його слабкого зв'язування з рецепторами й недостатнього нагромадження усередині кліток. Тому, незважаючи на його невелику системну дію, він не був рекомендований для лікування виражених форм запальних захворювань шкіри. Уведення галогену в положення 9 стероідного ядра й метильної групи до складу п'ятичленного кільця (препарат дексаметазон) привело до збільшення зв'язування стероїду із цитозольними рецепторами, уповільненню метаболічної інактивації, у той же час до інгібування зв'язування із транскортином. Внаслідок цього відбулося збільшення як місцевого протизапального ефекту, так і системної побічної дії.

Розвиток яких системних побічних реакцій можливо в пацієнтів при нашкірнім застосуванні кортикостероідів?

Нажаль нашкірне застосування типових КС не охороняє від розвитку системних побічних реакцій. Співробітниками відділення дерматології університету Генріха Гейне в Дюссельдорфі спеціально вивчалися виникаючі системні побічні реакції у хворих псоріазом при нашкірному застосуванні КС. Наблюдались наступні патологічні стани: синдром Кушинга, ожиріння, гіперглікемія, метаболічний синдром, остеопатія, пригнічення кори надниркової залози, затримка росту в дітей, гірсутизм, набряки, гіпокальциємія, глаукома, катаракта [ Hengge U.R., Ruzicka T., Schwartz R.A., Cork M.J.: Adverse effects of topical glucocorticosteroids. J Am Acad Dermatol 2006, 54, 1-15 ].

У теж час необхідно відзначити найбільш часто асоційовані із псоріазом соматичні захворювання: підвищений ризик розвитку ІМ, цукровий діабет, депресія, ожиріння [Sterry W., Strober B.E., Menter A. Obesity in psoriasis: the metabolic, clinical and therapeutic implications. Report of an interdisciplinary conference and review British Journal of Dermatology Volume 157 Issue 4, Pages 649 – 655].OR=1.20

При обстеженні 127,706 пацієнтів з м'яким плином псоріазу, 3854 з важким плином і контрольної групи було виявлено фактори ризику наступних захворювань цукровий діабет (7.1%, 4.4%, 3.3%), артеріальна гіпертензія (20%, 14.7%, 11.9%), гіперліпідемія (6%, 4.7%, 3.3%), ожиріння (20.7%, 15.8%, 13.2%), паління (30.1%, 28%, 21.3%) відповідно. Пацієнти з м'яким плином псоріазу мали високий ризик розвитку цукрового діабету (odds ratio [OR], 1.13; 95% confidence interval [CI], 1.08-1.18]), артеріальної гіпертензії (OR, 1.03; 95% CI, 1.01-1.06), гіперліпідемії (OR, 1.16; 95% CI, 1.12-1.21), ожиріння (OR, 1.27; 95% CI, 1.24-1.31), паління (OR, 1.31; 95% CI, 1.29-1.34) у порівнянні з контролем. Пацієнти з важким плином псоріазу мали ще більш виражений ризик розвитку псоріазу (OR, 1.62; 95% CI, 1.3-2.01), ожиріння (OR, 1.79; 95% CI, 1.55-2.05), паління (OR, 1.31; 95% CI, 1.17-1.47) у порівнянні з контролем. Слід зазначити, що цукровий діабет (OR, 1.39; 95% CI, 1.22-1.58) і ожиріння (OR, 1.47; 95% CI, 1.32-1.63) найбільше превалювали в пацієнтів, які мали важкий плин псоріазу, чим м'який плин. У такий спосіб був зроблений висновок про багато факторний кардіоваскулярний ризик у хворих із псоріазом з найбільш вираженим метаболічним синдромом у пацієнтів з важким плином псоріазу [ Neimann AL, Shin DB, Wang X, et al. Prevalence of cardiovascular risk factors in patients with psoriasis. J Am Acad Dermatol. 2006;55:829–35]..

Який є зв'язок між псоріазом і серцево-судинними захворюваннями?v

22 червня 2009 року в журналі Archives of Dermatology були опубліковані результати дослідження з виявлення додаткових факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань. Виявилось, що псоріаз є незалежним фактором ризику розвитку кардіоваскулярної патології і облітеруючого атеросклерозу судин нижніх кінцівок. Крім того, було виявлено, що пацієнти із псоріазом мають подвійний ризик розвитку кардіоваскулярної патології [ ]. З іншої сторони був зроблений висновок: «Якщо Ви не лікуєте псоріаз – значить Ви не лікуєте високий артеріальний тиск або діабет.»

Було обстежено 3286 пацієнтів із псоріазом і 2500 без захворювань шкіри, які спостерігалися в Медичному центрі ветеранів Майамі. У пацієнтів із псоріазом у два рази частіше в порівнянні з контрольною групою діагностувався атеросклероз, а також ІХС, цереброваскулярні захворювання й облітеруючий атеросклероз судин нижніх кінцівок. А також було встановлено, що пацієнт із псоріазом має більш високий ризик смерті [OR 1.86] у порівнянні з контролем. Виникає питання, що можливо дерматологам необхідно самостійно превентивно призначати аспірин хворим із псоріазом або обов'язково консультувати хворих з даною патологією в терапевта або кардіолога.

Таблиця.1.

В іншому проспективному популяційному дослідженні, проведеному в Англії було показане зростання ризику інфаркту міокарда (ІМ) у пацієнтів 20-90 років з діагностованим псоріазом, які спостерігалися з 1987 по 2002 рік. Ураховувались артеріальна гіпертензія, діабет, попередній інфаркт міокарда, гіперліпідемія, вік, стать, паління й індекс маси тіла. При необхідності постійної терапії плин псоріазу класифікувався як важке. У цілому було обстежено 556 995 контрольної групи, 127 139 пацієнтів із псоріазом середньої ваги й 3837 – важкого ступеня. Кількість подій на 1000 пацієнтів- років у контрольній групі й пацієнтів із псоріазом сердньої і важкої ваги було 3.58 (95% confidence interval [CI], 3.52-3.65), 4.04 (95% CI, 3.88-4.21), і 5.13 (95% CI, 4.22-6.17), відповідно. У пацієнтів із псоріазом відзначалося підвищення відносного ризику (RR) розвитку ІМ залежно від віку. Наприклад, 30-літній пацієнт із псоріазом середнього й важкого ступеня важкості мав RR розвитку ІМ 1.29 (95% CI, 1.14-1.46) і 3.10 (95% CI, 1.98-4.86) відповідно. У теж час 60-літній пацієнт із псоріазом середнього й важкого ступеня важкості мав RR розвитку ІМ тільки 1.08 (95% CI, 1.03-1.13) і 1.36 (95% CI, 1.13-1.64) відповідно.[ Gelfand et al. “Risk of Myocardial Infarction in Patients with Psoriasis.” Journal of the American Medical Association. 2006. October 11;296(14):1735-41.Kaplan М.J.Cardiometabolic risk in psoriasis: differential effects of biologic agents // Vasc Health Risk Manag.- 2008.- December; 4(6): 1229-1235].

Виявляється, що псоріаз також є фактором ризику розвитку кальцифікації коронарних артерій. 32 пацієнтам із псоріазом і контрольній групі була зроблена мультиспіральна комп'ютерна томографія без контрастування. Було виявлено значне підвищення кальцієвого індексу у пацієнтів із псоріазом (59.4% vs. 28.1%, P =0.015). Дослідження проведене за допомогою мультифакторного лінійного аналізу ідентифікувало псоріаз як незалежний фактор розвитку атеросклерозу коронарних артерій [ Ludwigr.J., Herzogc., Rostock A. Psoriasis: a possible risk factor for development of coronary artery calcification //Br J Dermatol.2007Feb;156(2):271-6].

Залишається відкритим актуальне питання про порушення ритму в пацієнтів із псоріазом. 32 пацієнтам із псоріазом без анамнезу захворювань серцево-судинної системи було проведено 24-годинне Холтерівське моніторування ЕКГ. Виявилось, що варіабельність серцевого ритму була більш високою в денний й нічний час у хворих на псоріаз, чим в контрольній групі. (p < 0.0001). Можливо активні запальні процеси в пацієнтів із псоріазом впливають на збільшення серцевого ритму, а також розвиток суправентрикулярної тахікардії [Markuszeski L, Bissinger A, Janusz I, et al. Heart rate and arrhythmia in patients with psoriasis vulgaris. Arch Med Res. 2007;38:64–9.] .

Чому в пацієнтів із псоріазом при нашкірнім застосуванні кортикостероідів підвищується артеріальний тиск?v

Відомо, що внаслідок затримки натрію й рідини як прояву мінералокортикоідної активності, у хворих, що приймають КС, підвищується обсяг циркулюючої крові й артеріальний тиск. При цьому не відзначається зниження екскреторної здатності у випадку водного навантаження. Це попереджає надлишковий вхід води в клітки й приводить до підтримки обсягу позаклітинної рідини. У свою чергу підвищується сила серцевих скорочень і тонус периферичних посудин.

Однак механізм впливу КС на тонус судин значно складніше, чим представлялося раннє. Відомо, що КС сприяють розвитку артеріальної гіпертензії не тільки, збільшуючи ниркову реабсорбцію натрію, але також і підвищуючи судинний тонус, як внаслідок прямої вазоконстрикторної дії гормонів, так і впливом на васкулярні гладком»язеві клітини незалежно від гормонального статусу.

Спостереження за швидкою реакцією на вплив мінералкорткоідів після взаємодії з мембранами рецептора васкулярних гладком»язевих кліток дало поштовх до розвитку мінералкортикоідної біології [Wehling M, Neylon C.B, Fullerton M, Bobik A, Funder J.W. Nongenomic effects of aldosterone on intracellular Ca2+ in vascular smooth muscle cells. Circ Res (1995) 76:973–979.] Стало відомо, що мінералокортикоіди впливають аналогічно пептидним гормонам . Можливо, що вплив мінералкортикоідів потенціює більш пізні, геномні дії мінералкортикоідів і глюкокортикоідів. Хоча класичний вплив КС був вже детально вивчений за минулі чотири десятиліття, природа їх взаємодії неясна. Тобто гострі мембранні відповіді на КС є специфічними для мінералкортикоідів, а не глюкокортикоідів, тоді як цитозольні ефекти КС, можливо відбуваються завдяки глюкокортикоідним рецепторам.

Виявляється глюкокортикоіди й глюкокортикоідні рецептори більш важливі, чим мінералокортикоіди і їх рецептори в посиленні судинного тону. У своїй роботові Yagil і Krakoff [Yagil Y, Krakoff L.R. The differential effect of aldosterone and dexamethasone on pressor responses in adrenalectomized rats. Hypertension (1988) 11:174–178.] продемонстрували, що після впливу дексаметазона пресорні відповіді на ангіотензин II відновилися до нормальних, тоді як після впливу альдостерону цього не відбулося. Виявляється, що щільність глюкокортикоідних рецепторів в 30-раз більше чим мінералкортикоідів у судинній тканині [Scott B.A, Lawrence B, Nguyen H.H, Meyer W.J. Aldosterone and dexamethasone binding in human arterial smooth muscle cells. J Hypertens (1987) 5:739–744.].

Які ж механізми впливу КС на регуляцію судинного тонусу найбільш актуальні й важливі? Відомо, що особливий ефект виявляють КС на цитозольні глюкокортикоідні рецептори у васкулярних гладко-м'язових клітках, потенціюється адренергічна вазоконстрикція, підвищений регуляторний вплив рецепторів ангіотензина II у васкулярних гладко-м»язевих клітках, трохи менш виражене потенціювання вазоконстрикторної дії ангіотензина II, а також попередників ангіотензина II, активація іонних (кальцій, натрій) каналів і насосів у васкулярних гладко-м'язових клітках. Гіпертрофія й гіперплазія васкулярних гладко-м'язових клітин, дисфункція ендотелія, вміст фосфоліпази й активність цитозольних мінералкортикоідних рецепторів у васкулярних гладко-м'язових клітках впливають слабко.

Але можливо подібний вплив на судинний тонус виявляє тільки системне введення КС, але не нашкірне?

Виявляється, що нашкірне введення навіть невеликих доз КС, на жаль, має настільки ж пагубний вплив як і системне. Так, при застосуванні 100 мг щоденної порції мазі зі змістом 9,-fluoroprednisolone-21-acetate дитині 9 років, внаслідок наявності в нього екзематозного дерматиту, було констатовано підйом артеріального тиску до 230/160 мм рт.ст. і була діагностована симптоматична артеріальна гіпертензія. Тільки застосування ніфедипіна, лабеталола дозволило знизити аретріальний тиск до 150/100 мм рт ст. Подібне безконтрольне лікування привело до гіпертонічного кризу й тільки через 7 днів застосування антигіпертензивного лікування був досягнутий рівень АТ 75/40 мм рт ст. після чого нормалізувався при продовженні антигіпертензивної терапії. Даний випадок показує, що навіть нашкірне застосування топічних КС, що звичайно пропонуються для лікування дерматозів, може привести до розвитку гіпертензії й гіпертонічного кризу [Bartorelli A and Rimondini A. Severe hypertension in childhood due to prolonged skin application of a mineralocorticoid ointment //Hypertension 6: 586-588, 1984].

Від чого вмирають пацієнти із псоріазом?

З 1987 по 2002 рік проводилося дослідження з виявлення причини смерті в пацієнтів із псоріазом. Під спостереженням перебували пацієнт із важким плином псоріазу й 133568 з м'яким плином. Була виявлена негативна кумулятивна дія проведеного лікування топічними КС, віддалені явища ідіосинкрезії на проведене раннє лікування. У підсумку дослідження показало, що пацієнти із псоріазом на 50% частіше вмирають у порівнянні з тими в кого нема данного захворювання. Нема відмінності в смертності між чоловіками й жінками. Тривалість життя в чоловіків із псоріазом скорочується в середньому на 3,5 років, тоді як у жінок на 4,4 роки. Найбільш частими причинами були названі такі фактори ризику як алкоголь, паління, ожиріння, серцево-судинні захворювання й деякі види рака [http://www.healthjockey.com/2007/12/19/psoriasis-causes-early-death/].

Як уникнути ускладнень серцево-судинної системи при застосуванні топічних кортикостероідів?

Враховуючи підвищену смертність у пацієнтів із псоріазом, слід знизити вплив факторів ризику, а ускладнень, що особливо розвиваються, від лікування. Кумулятивна дія пролонгованого приймання КС є одним з факторів ризику передчасної смерті пацієнтів із псоріазом. Особливо це стосується пацієнтінглгАнглв з кардіоваскулярною патологією, що страждають артеріальною гіпертензією й ішемічною хворобою серця.

Критерієм вибору топічних КС у дерматологічних пацієнтів із супутніми серцево-судинним захворюванням є мінімальна системна біодоступність обраного препарату й наявністю доказової бази застосування в плані його безпеки. З доступних сьогодні на Україні топічних КС із найменшою системною біодоступністю є Елоком. (фірма Шерінг). Так, Елоком відрізняється високою безпекою, тому що він не викликає атрофії шкіри, гіпертріхозу, фолікулітів – побічних дій, властивих фторвмісних препаратам. Крім того, проникнення препарату і його метаболітів зі шкіри в кров незначно, час напівжиття малий, а зв'язування із транскортіном велике, що визначає практичну відсутність системних побічних ефектів (препарат не пригнічує гіпоталамо-гіпофизарно-наднирникову систему).

Останнім часом з'явилися дані, що вказують на наявність в Елокома позагеномного ефекту, тобто здатності модулювати запалення, не взаємодіючи при цьому з факторами транскрипції, що можливо й у значній мірі визначає місцеву й системну безпеку Елокома .