Е. Маlассо, S. Оmboni, М. Volpe, А. Auteri, А. Zanchetti от имени группы исследователей ЕSР0RТ
Развитие и прогрессирование эссенциальной АГ ассоциировано с увеличением возраста, при этом распро страненность этого заболевания составляет 55% среди мужчин и 62% среди женщин в возрасте старше 65 лет [1]. Рандомизированные исследования у пациентов с эссенциальной АГ в возрасте по меньшей мере 65 лет показали, что антигипертензивное лечение связывают с заметным уменьшением количества сердечно-сосудистых заболеваний и смертности [2-10]. Однако пациенты с АГ, в частности пожилого возраста, по-прежнему получают недостаточное лечение с недостаточным контролем АД, как представлено в ряде эпидемиологических исследований [11-14].
У многих пациентов пожилого возраста имеют место множественные сердечно-сосудистые факторы риска, поражение органов-мишеней, ассоциированные сердечно-сосудистые клинические ситуации, и поэтому многим из них необходимо принимать антигипертензивные препараты, с лучшей эффективностью и переносимостью [15]. Более того, значительную вариабельность АД и затруднение его контроля в ранние утренние часы, наиболее удаленные от последнего приема прапарата, отмечают у пациентов пожилого возраста с АГ, а также у лиц с высоким риском развития сердечно-сосудистых событий. Таким образом, достижение постоянного и устойчивого снижения АД является важной целью лечения в данной популяции [16].
Согласно данным нескольких метаанализов, выполненных недавно, все основные классы антигипертензивных средств одинаково эффективны в отношении контроля АД и профилактики сердечно-сосудистых событий у пациентов более молодого либо пожилого (старше 65 лет) возраста [17, 18]. Среди антигипертензивных средств ингибиторы АПФ и БРА известны лучшими показателями переносимости [19], что также подтверждено и для пациентов пожилого возраста [20]. Тем не менее масштабные исследования с непосредственным сравнением препаратов этих двух классов выполняют редко, и еще реже проводят подобные исследования с участием пациентов пожилого возраста [25, 26].
Олмесартана медоксомил является БРА, угнетающим действие ренин-ангиотензиновой системы на уровне рецептора АТ1 [27, 28]. Пероральное назначение олмесартана медоксомила в суточных дозах 10-40 мг однократно рекомендовано для лечения взрослых пациентов с АГ. Возрастающая клиническая доказательная база, полученная в ряде масштабных хорошо спланированных исследований, а также в клинической практике подтверждает антигипертензивную эффективность и хорошую переносимость перорального применения олмесартана медоксомила, включая пациентов пожилого возраста с систоло-диастолической, а также изолированной систолической АГ [27-30].
Представленное исследование спланировано в целях оценки эффективности и безопасности олмесартана медоксомила у пациентов пожилого возраста с эссенциальной АГ в сравнении с ингибитором АПФ рамиприлом, широко применяемым как в клинической практике, так и в контролируемых исследованиях в дозах 2,5-10 мг в сутки однократно. Чтобы сравнение было особенно тщательным, оценка эффективности базировалась не только на определении уровней АД, измеренного в клинике спустя 24 ч после приема препарата, но и на показателях АМАД в течение 24 ч, в том числе и в ранние утренние часы.
Методы
Популяция исследования
Пациентов пожилого возраста обоего пола (возраст 65-89 лет) с эссенциальной АГ I или II степени (измеренное в положении сидя ДАД 90-109 мм рт. ст. и/или САД 140-179 мм рт. ст. спустя 2 нед после периода «вымывания» с применением плацебо), находящихся на амбулаторном этапе оказания медицинской помощи, рассматривали как подходивших для участия в исследовании.
Выполняли исследование в соответствии с принципами Надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и Хельсинкской декларации. Протокол был одобрен этическими комитетами медицинских центров, принимавших участие в исследовании. От всех пациентов до их включения в исследование получали информированное письменное согласие.
Дизайн исследования
Это было многоцентровое (102 центра) рандомизированное (1:1) двойное слепое исследование в параллельных группах, проведенное в Италии, включавшее период «вымывания» с применением плацебо в течение 2 нед и последующее лечение в течение 12 нед олмесартана медоксомилом или рамиприлом в начальных дозах 10 и 2,5 мг однократно в сутки соответственно (прием препарата между 9.00 и 11.00 ч). У пациентов, получавших антигипертензивные препараты на момент включения в исследование, лечение было остановлено и заменено плацебо на период «вымывания». После первых 2 и 6 нед активного лечения дозу препарата исследования удваивали в том случае, если показатель измеренного в клинике САД соответствовал 140 мм рт. ст. и выше или ДАД — 90 мм рт. ст. и выше у пациентов без СД либо измеренного в клинике САД — 130 мм рт. ст. и выше или ДАД — 80 мм рт. ст. и выше у пациентов с СД. Титрование проводили вплоть до достижения максимальной суточной дозы 40 мг для олмесартана медоксомила и 10 мг для рамиприла.
Физикальное обследование, контроль АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) осуществляли при каждом визите, в то время как электрокардиограмму (ЭКГ) в 12 отведениях и забор крови для последующего рутинного анализа выполняли при рандомизации и во время заключительного визита.
Хотя исследование также включало период открытого последующего наблюдения после двойной слепой фазы, в представленной статье опубликованы только результаты 12-недельного двойного слепого периода, а данные открытой фазы исследования будут опубликованы отдельно.
Измерение АД и ЧСС
АД измерял врач (исследователь) в клинике, используя стандартный ртутный сфигмоманометр, спустя приблизительно 24 ч после последнего приема препарата исследования. Манжету на руке располагали на уровне сердца в процессе каждого измерения АД. Измерения проводили трижды с 2-минутными интервалами после 5-минутного отдыха в положении сидя, рассчитывали средний показатель, который использовали как референтное значение измеренного в клинике АД. Уровни САД и ДАД определяли по I и V тонам Короткова соответственно. ЧСС определяли в 2-минутном интервале между последними двумя измерениями АД.
АМАД выполняли при рандомизации во время окончательного визита, неинвазивно в течение 24 ч с помощью осцилометрических валидизированных устройств [31]. Манжету накладывали на недоминирующую руку и просили пациента не двигать ею во время автоматического измерения АД. Устройство программировали на измерение АД каждые 15 мин в дневное время (с 6.00 до22.00ч) и каждые 30 мин в ночное время (22.00-6.00 ч) [32]. Регистрацию показателей АД с помощью АМАД начинали утром, сразу после оценки измеренного в клинике АД и назначения плацебо или активного лечения. Пациента направляли домой с просьбой вести обычный образ жизни и вернуться в клинику спустя 24 ч для изъятия устройства.
Анализ данных
Первичная конечная точка эффективности препарата в данном исследовании представляла сравнение для групп лечения изменений САД и ДАД, измеренных в клинике, от исходных значений до значений, полученных к концу 12-недельного двойного слепого лечения.
Основной гипотезой исследования являлось то, что лечение олмесартана медоксомилом было по крайней мере столь же эффективным, как и лечение рамиприлом в отношении первичной конечной точки, и что оба препарата можно считать эквивалентными в случае, если различия в уровне САД составят 3 мм рт. ст. (общее стандартное отклонение (СО) 13 мм рт. ст.), а для ДАД — 2 мм рт. ст. (общее СО 11 мм рт. ст.). Используя двусторонний критерий с уровнем статистической значимости 0,05 и 95% мощностью, определили, что необходимое количество пациентов для рандомизации составило 1222 (включая показатель выхода из исследования на уровне 20%), по 611 человек для каждой группы лечения.
Оценку результатов проводили у пациентов, подходящих для IТТ-анализа (все рандомизированные пациенты получили как минимум одну дозу препарата активного лечения, и у них было произведено по меньшей мере одно измерение АД в клинике после рандомизации), используя метод переноса данных последнего наблюдения для пациентов, преждевременно вышедших из исследования. Популяция, предусмотренная протоколом (все рандомизированные пациенты, завершившие 12-недельный двойной слепой период исследования без значительных нарушений протокола), была задействована в подтверждающем анализе.
Вторичными конечными точками были: сравнение между группами лечения доли пациентов с нормализованным АД (измеренное в клинике в положении сидя САД <140 мм рт. ст., ДАД <90 мм рт. ст. для пациентов без СД и САД <130 мм рт. ст., ДАД <80 мм рт. ст. для пациентов с СД) спустя 2, 6 и 12 нед двойного слепого периода лечения; доля пациентов с нормализованным АД (см. выше) и ответивших на лечение (снижение измеренного в клинике в положении сидя САД на >20 мм рт. ст. или ДАД >10 мм рт. ст.) на 2-й, 6-й и 12-й нед двойного слепого периода лечения; изменения показателей среднесуточного, среднедневного и средненочного САД и ДАД после 12 нед лечения; почасовые изменения средних значений САД и ДАД в период лечения; изменения САД и ДАД спустя 12 нед лечения в интервале последних 6 ч из 24-часового периода после последнего назначения препарата; индекс равномерности (ИР) для САД и ДАД на 12-й нед лечения [33-35].
Анализу данных АМАД за 24 ч предшествовало удаление артефактов в соответствии с описанными ранее критериями редактирования [32]. Записи считали валидными, если из периода 24 ч было утеряно не более 1 ч и если по меньшей мере 70% ожидаемых измерений были доступны для анализа.
ИР, применяемый для оценки равномерности контроля АД, рассчитывали для каждого пациента посредством деления среднего значения изменений почасового показателя АД после лечения на соответствующее СО [33-35]. Этот индекс характеризуется нормальным распределением и большей повторимостью, чем используемый обычно коэффициент мин/макс3, обладая, таким образом, преимуществами для описания постоянства контроля АД в течение 24 ч также у отдельных пациентов [34, 35].
Безопасность анализировали с учетом данных всех рандомизированных пациентов посредством подсчета частоты развития неблагоприятных событий и изменений лабораторных показателей или данных ЭКГ в течение исследования.
Различия между группами лечения для средних значений измеренных в клинике в положении сидя и полученных при АМАД в течение 24 ч САД и ДАД на 12-й неделе лечения оценивали с помощью ковариационного анализа с коррекцией по исходному значению. Влияния исследовательских центров на результаты по данным анализа оценки факторной структуры выявлено не было, и поэтому информация о центре не была включена в модель. Дисперсионный анализ был проведен для оценки различий ИР. Сравнение количества пациентов с нормализованным АД и пациентов с нормализованным АД и ответивших на лечение между двумя группами лечения выполняли с помощью критерия х2. Также был выполнен анализ в подгруппах в зависимости от возраста и варианта АГ. Уровень различий для статистической достоверности составлял 0,05 для всех показателей в исследовании. Данные представлены как средняя величина ± СО или как среднее и 95% ДИ.
Результаты
Исходные демографические и клинические сведения
Всего были скринированы 1242 пациента, однако 140 человек были исключены из исследования в период «вымывания» с использованием плацебо.Таким образом, общее количество пациентов, рандомизированных в одну из двух групп лечения, составило 1102: из них 980 человек завершили 12-недельную двойную слепую фазу после рандомизации, в то время, как 122 прекратили участие в исследовании в связи: с отзывом информированного согласия (n=42), утратой контакта с пациентом в течение последующего наблюдения (n=22), неблагоприятными событиями (n=20), отклонениями от протокола исследования (n=14), отсутствием эффекта (n=11), отсутствием приверженности к процедурам исследования (n=8) либо вследствие других причин (n=5).
Таблица 1. Демографические и клинические данные пациентов в ITT-популяции на момент рандомизации (n=1081)
|
Олмесартана
медоксомил 10-40мг
Данные (n=542)
|
Рамиприл 2,5-10 мг (n=539)
|
Возраст (лет, среднее ± СО)
|
72±5
|
72±5
|
Мужчины (n, %)
|
278 (51)
|
274 (51)
|
Рост (см, среднее ± СО)
|
166±8
|
166±8
|
Масса тела (кг, среднее ± СО)
|
72±10
|
73±11
|
ИМТ (кг/м2, среднее ± СО)
|
26±3
|
27±3
|
Окружность талии (см, среднее ± СО)
|
95±11
|
95±11
|
Сопутствующие заболевания (n, %)
|
420 (78)
|
420 (78)
|
Сопутствующее лечение (n, %)
|
308 (57)
|
334 (62)
|
Предшествующее антигипертензивное лечение (n, %)
|
388 (72)
|
384 (72)
|
СД (n, %)
|
108 (20)
|
105 (20)
|
Измеренное в клинике в положении сидя САД (мм рт. ст., среднее ± СО)
|
156±10
|
156±10
|
Измеренное в клинике в положении сидя ДАД (мм рт. ст., среднее ± СО)
|
91±7
|
90±7
|
Данные показаны отдельно для каждой группы рандомизации и представлены как среднее значение (± СО) или абсолютные значения (n) и относительная частота (%). ИМТ — индекс массы тела.
|
![](/Data/Sites/1/a-reklama/esport-1.jpg)
В целом 1081 пациент подходил для IТТ-анализа (542 в группе олмесартана медоксомила и 539 в группе рамиприла) и 917 — для анализа на основании протокола (468 в группе олмесартана медоксомила и 449 — в группе рамиприла). У 630 из 817 пациентов, которым выполняли АМАД исходно, были валидные данные регистрации АД, и они были включены в анализ подгрупп (318 рандомизированы для получения олмесартана медоксомила и 312 для получения рамиприла).
В табл.1 показано, что две группы не имели статистических различий при сравнении их исходных демографических или клинических характеристик. В начале исследования доля пациентов, получавших антигипертензивные препараты, была высокой, как и ожидалось, в связи с возрастом участников. Распространенность СД составила 20%.
В подгруппе пациентовлюченной в анализ амбулаторных данных, не было выявлено различий между группами лечения относительно возраста (71,7±5,0 года в группе олмесартана медоксомила в сравнении с 72,0±5,0 годами в группе рамиприла), распределения по полу (мужчины 55,3 в сравнении с 52,2%), распространенности СД (19,5 в сравнении с 18,6%), измеренному в клинике САД (156,1±9,4 мм рт. ст. в сравнении с 156,0±9,3 мм рт. ст.) и измеренному в клинике ДАД (91,5±7,2 мм рт. ст. в сравнении с 90,7±7,3 мм рт. ст.). Эти демографические и клинические данные были сходными и с основной популяцией исследования, как показано в табл.1.
Режимы применения препаратов исследования
Доли пациентов в зависимости от дозы препарата и визита исследования представлены на рис. 1. Полную дозу олмесартана медоксомила (40 мг в сутки) к концу исследования получали 42,5% пациентов, рандомизированных в группу этого препарата, в то время как полную дозу рамиприла (10 мг в сутки) — 51,6% пациентов соответствующей группы (Р=0,01). К концу исследования 25,1 и 19,7% пациентов соответственно получали начальные дозы олмесартана медоксомила и рамиприла (10 и 2,5 мг), а также 32,4 и 28,7% пациентов указанных групп получали средние дозы соответственно олмесартана медоксомила и рамиприла (20 и 5 мг). Средняя доза препарата исследования к концу двойной слепой фазы составила 25,9±12,6 мг для олмесартана медоксомила (63% от максимальной дозы) и 7,1±3,1 мг для рамиприла (71% от максимальной дозы).
В подгруппе АМАД доля пациентов, получавших полную дозу обоих препаратов (42,7% для олмесартана медоксомила и 51,6% для рамиприла), а также средняя доза препарата к концу исследования (26,0±12,6 мг для олмесартана медоксомила и 7,1±3,1 мг для рамиприла) совпадали с данными для основной популяции исследования.
|
Таблица 2. Откорректированные по исходному значению снижения САД и ДАД спустя 12 нед лечения с применением олмесартана медоксомила или рамиприла в подгруппах разного возраста и в зависимости от варианта АГ
|
|
|
|
|
САД (мм рт. ст.)
|
ДАД (мм рт. ст.)
|
|
Показатель
|
Олмесартана медоксомил 10-40 мг
|
Рамиприл 2,5-10 мг
|
Олмесартана медоксомил 10-40 мг
|
Рамиприл 2,5-10 мг
|
|
|
(n=542)
|
(n=539) Р
|
(n=542)
|
(n=539)
|
Р
|
Возраст (лет)
|
65-69 (n=222/216)
|
18,3 (16,7-19,9)
|
15,2 (13,6-16,8) 0,01
|
9,0 (8,1-9,9)
|
7,5 (6,5-8,4)
|
0,02
|
>70 (n=320/323)
|
17,5 (16,1-18,9)
|
16,1 (14,7-17,5) 0,17
|
9,3 (8,5-10,1)
|
7,9 (7,1-8,7)
|
0,01
|
Вариант АГ
|
Систоло-диастолическая
(n=378/351)
|
19,3 (18,1-20,5)
|
16,7 (15,4-18,0) 0,01
|
11,4 (10,7-12,1)
|
9,8 (9,1-10,5)
|
0,01
|
Изолированная систолическая (n=155/183)
|
15,1 (12,9-17,2)
|
14,0 (11,9-16,0) 0,47
|
4,4 (3,2-5,5)
|
3,1 (2,1-4,2)
|
0,12
|
Данные показаны для IТТ-популяции и представлены как среднее значение (95% ДИ). Значение Р относится к статистической значимости различии между группами лечения.
|
|
|
|
|
|
![](/Data/Sites/1/a-reklama/esport-3.jpg)
Измеренные в клинике в положении сидя АД и ЧСС
Как показано на рис. 1, в IТТ-популяции измеренные в клинике в положении сидя уровни САД и ДАД прогрессивно и статистически значимо (Р <0,01) снижались в обеих группах лечения в течение исследования, с большим откорректированным по исходному значению снижением измеренного в клинике в положении сидя АД на фоне терапии олмесартана медоксомилом по сравнению с рамиприлом в каждой точке времени.
При оценке первичной конечной точки после завершения исследования спустя 12 нед оценки откорректированное по исходному показателю среднее снижение измеренного в клинике в положении сидя САД, достигнутое благодаря терапии олмесартана медоксомилом, было статистически значимо большим (Р=0,01), чем при терапии рамиприлом (17,8; 95% ДИ 16,8-18,9 в сравнении с 15,7; 95% ДИ 14,7-16,8 мм рт. ст.), что было характерно и для ДАД (9,2; 95% ДИ 8,6-9,8 в сравнении с 7,7; 95% ДИ 7,1-8,3 мм рт. ст., Р=0,01).
Абсолютные значения САД и ДАД, полученные при измерении во время каждого визита, были всегда несколько ниже в группе олмесартана медоксомила, и к концу исследования именно в группе олмесартана медоксомила, а не рамиприла, был достигнут средний показатель САД меньше 140 мм рт. ст., как это рекомендовано руководствами.
Таблица 3. Средние уровни САД и ДАД, зарегистрированные с помощью АМАД на момент рандомизации, во время последнего визита двойного слепого этапа исследования, а также откорректированные по исходным значениям снижения АД после лечения (средняя величина и 95% ДИ)
|
|
|
|
|
|
|
САД (мм рт. ст.)
|
ДАД (мм рт. ст.)
|
Показатель
|
Олмесартана медоксомил 10-40 мг
|
Рамиприл 2,5-10 мг
|
Олмесартана медоксомил 10-40 мг
|
Рамиприл 2,5-10 мг
|
Среднесуточное
|
(п=318)
|
(п=312)
|
(п=318)
|
(п=312)
|
Исходно
|
141,2±13,9
|
140,6±12,8
|
80,9±9,2
|
80,6±9,4
|
В конце 12-недельного лечения
|
130,0±12,5
|
131,7±12,6
|
74,3±7,7
|
75,2±8,2
|
Снижение на лечении
|
11,0 (12,2-9,9)
|
9,0 (10,2-7,9)
|
6,5 (7,2-5,8)
|
5,4 (6,1-4,7)
|
Р
|
0,02
|
|
0,03
|
|
Среднедневное
|
Исходно
|
145,6±13,8
|
144,3±13,0
|
84,2±9,4
|
83,3±9,7
|
В конце 12-недельного лечения
|
133,7±12,8
|
135,0±12,9
|
77,1±8,1
|
77,9±8,6
|
Снижение на лечении
|
11,5 (12,7-10,3)
|
9,7 (10,9-8,5)
|
6,9 (7,6-6,1)
|
5,7 (6,4-4,9)
|
Р
|
0,03
|
|
0,02
|
|
Средненочное
|
Исходно
|
131,8±16,9
|
132,2±15,2
|
73,8±10,4
|
74,2±10,6
|
В конце 12-недельного лечения
|
122,2±14,8
|
124,8±14,4
|
68,3±8,6
|
69,4±9,1
|
Снижение на лечении
|
9,7 (11,0-8,3)
|
7,3 (8,7-6,0)
|
5,6 (6,4-4,8)
|
4,7 (5,5-3,9)
|
Р
|
0,02
|
|
0,15
|
|
Значение Р относится к статистической значимости различий между группами лечения.
|
|
Снижение как САД, так и ДАД было более выраженным в каждой возрастной группе у получавших олмесартана медоксомил по сравнению с теми, кто получал рамиприл. Это различие между группами достигло статистической значимости в возрастной группе 65-69 лет для обоих значений АД и в группе старше 70 лет для ДАД (табл. 2). Всего у 68% пациентов отмечали систолодиастолическую АГ, у 31,5% — изолированную систолическую АГ и только у 0,5% — диастолическую АГ. В группе систоло-диастолической АГ снижение АД было статистически значимо более выраженным при терапии олмесартана медоксомилом по сравнению с рамиприлом, в то время как различия в уровнях АД, отмеченные у пациентов с изолированной систолической АГ, не достигли статистической значимости (см. табл. 2).
К концу исследования измеренная в клинике в положении сидя ЧСС несколько снижалась в группах как олмесартана медоксомила (с 70,3±9,2 ударов в 1 мин до 69,0±8,5 ударов в 1 мин), так и рамиприла (с 70,3±9,6 ударов в 1 мин до 69,6±8,9 ударов в 1 мин), однако эти различия не были статистически значимыми (Р=0,24).
Пациенты с нормализованным АД и ответившие на терапию
Как показано на рис. 2, доля пациентов с нормализованными уровнями САД и ДАД на фоне монотерапии прогрессивно возрастала по мере увеличения дозы препарата исследования, однако процент всегда был выше для группы олмесартана медоксомила. Нормализация измеренного в клинике в положении сидя АД к концу 12-недельного двойного слепого этапа лечения была отмечена у 52,6% пациентов, получавших олмесартана медоксомил, и у 46,0% пациентов, получавших рамиприл, при этом различие было статистически значимым (Р=0,03).
К концу исследования в группе олмесартана медоксомила также статистически достоверно большей была доля пациентов с нормализованным АД либо ответивших на лечение (59,0 в сравнении с 52,9% в группе рамиприла; Р=0,04) (см. рис. 2), в то время как количество ответивших на лечение пациентов без нормализации АД было очень незначительным (6,4% для группы олмесартана медоксомила и 6,9% — для рамиприла).
К концу исследования частота случаев нормализации измеренного в клинике АД при лечении олмесартана медоксомилом была статистически значимо более высокой, чем при лечении рамиприлом в группе систолодиастолической АГ (53,2 в сравнении с 44,7%; Р=0,02), тогда как статистически несущественное различие наблюдали у пациентов с изолированной систолической АГ (50,3% в группе олмесартана медоксомила в сравнении с 47,0% в группе рамиприла; Р=0,54). Доля пациентов с нормализованным АД либо ответивших на лечение в группе систоло-диастолической АГ составила 62,2% для олмесартана медоксомила и 54,1% для рамиприла (Р=0,03), а в группе изолированной систолической АГ в сравнении с 49,2% соответственно (Р=0,74).
Результаты оценки уровней АД и ЧСС, измеренных в клинике, долей пациентов с нормализованным АД и ответивших на лечение в IТТ-популяции были подтверждены при анализе на основании протокола исследования (данные не представлены).
АМАД
Также в популяции пациентов с валидными записями АМАД снижение измеренного в клинике в положении сидя САД и ДАД было более существенным в группе олмесартана медоксомила (19,3; 95% ДИ 18,0-20,6 и 10,1; 95% ДИ 9,4-10,8 мм рт. ст.), чем при лечении рамиприлом (16,8; 95% ДИ 15,5-18,1 и 8,4; 95% ДИ 7,7-9,2 мм рт. ст.; Р=0,01 для САД и ДАД). Обусловленное лечением снижение средних величин среднесуточного, среднедневногo, средненочного САД и ДАД при назначении олмесартана медоксомила было более выраженным, чем при применении рамиприла, при этом различия между группами были статистически значимыми во всех случаях, кроме показателя средненочного ДАД (табл. 3).
![](/Data/Sites/1/a-reklama/esport-5.jpg)
Как показано на рис. 3, оба препарата снижали АД в течение каждого оцениваемого при АМАД периода; тем не менее в последние 6 ч 24-часового периода после приема препарата, которые включают финальную часть ночного сна и часы пробуждения, достигнуто статистически значимое более выраженное снижение САД и ДАД при терапии олме- сартана медоксомилом (САД — 10,5; 95% ДИ 11,8-9,0 мм рт. ст. и ДАД — 6,1 ; 95% ДИ 7,0-5,3 мм рт. ст.) по сравнению с лечением рамиприлом (САД — 7,3; 95% ДИ 8,7-5,9 мм рт. ст. и АД — 4,5; 95% ДИ 5,3-3,6 мм рт. ст.; Р=0,01 для САД и ДАД).
Оценка равномерности контроля АД посредством ИР показала статистически значимо лучшие показатели при терапии олмесартана медоксомилом как для САД (0,82±0,98 в сравнении с 0,62±0,89 для группы рамиприла; Р=0,01), так и для ДАД (0,68±0,80 в сравнении с 0,51±0,74; Р=0,01), отражая, таким образом, лучший и более стабильный антигипертензивный эффект полученного препарата в течение 24 ч.
ЧСС не изменялась в течение 24 ч как при применении олмесартана медоксомила (откорректированное по исходному показателю снижение 0,4; 95% ДИ 1,1/+0,3 ударов в 1 мин), так и рамиприла (0,1; 95% ДИ 0,8/+0,7 ударов в 1 мин), Р=0,52 для сравнения между группами лечения.
Безопасность и переносимость
Анализ безопасности и данных лабораторных методов обследования выполняли для всех рандомизированных пациентов (п=1102). Всего у 136 (12,3%) пациентов отмечали неблагоприятные события (75 в группе олмесартана медоксомила и 61 в группе рамиприла) с общим количеством неблагоприятных событий — 175 (98 в группе олмесартана медоксомила и 77 в группе рамиприла). Большинство событий (68,6%) были незначительной выраженности; 33 (3,0%) пациента прекратили участие в исследовании в связи с развитием неблагоприятных событий (14 в группе олмесартана медоксомила и 19 в группе рамиприла).
Событий, которые считали связанными с изучаемым лечением, произошло 40 у 40 больных. Большинство из них были незначительными по выраженности и только одно было тяжелым. Количество пациентов с неблагоприятными событиями,обусловленными лечением, было сопоставимым в двух группах лечения (табл. 4). Наиболее распространенными обусловленными лечением неблагоприятными событиями были кашель (более выраженный в группе рамиприла — 13 случаев в сравнении с 2 в группе олмесартана медоксомила), ассоциированные с головокружением состояния, астения, гипертензивный криз или артериальная гипотензия. Указанные побочные эффекты обычно наблюдают при назначении препаратов этих классов, в частности кашель при назначении ингибиторов АПФ.
Лечение сопровождалось отсутствием или незначительными изменениями показателей лабораторного обследования.
![](/Data/Sites/1/a-reklama/esport-7.jpg)
Дискуссия
Снижение АД в группе пациентов пожилого возраста с АГ, достигнутое спустя 12 нед лечения олмесартана медоксомилом в дозе 10-40 мг однократно в сутки, было более выраженным, чем таковое при лечении рамиприлом в дозе 2,5-10 мг однократно в сутки. Этот эффект был уже очевиден на 2-й неделе после инициации лечения, подтверждая, таким образом, быстрое начало действия олмесартана медоксомила также у пациентов пожилого возраста [28-30]. Кроме того, антигипертензивный эффект олмесартана медоксомила прогрессивно увеличивался в ходе исследования и достигался при более редком использовании максимальных суточных доз препарата (40 мг/сут) по сравнению с группой рамиприла (10 мг/сут) (43 в сравнении с 52%; окончательная доза составила 63 в сравнении 71% от максимальной дозы изучаемого препарата).
Также доля пациентов, у которых удалось достичь нормализации АД (<140/90 мм рт. ст. при отсутствии СД и менее 130/80 мм рт. ст. при наличии СД), была большей в группе, получавшей олмесартана медоксомил, равно как и количество пациентов с нормализованным АД или ответивших на лечение. Этот результат имеет важное значение, поскольку хорошо известно из популяционных исследований, что в этой возрастной группе реже, чем в одном из трех случаев (30-40%) [11,12], отмечали хороший контроль АД при монотерапии. В нашем исследовании частота достижения контроля АД составила 59%, то есть более чем у каждого второго пациента.
Это также первое исследование непосредственного сравнения с большой выборкой пациентов пожилого возраста, продемонстрировавшее больший антигипертензивный эффект БРА по сравнению с ингибитором АПФ. Действительно, большинство исследований, в которых изучали антигипертензивную эффективность БРА у лиц пожилого возраста, проводили в сравнении с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов [36-38] или диуретиками [39]. Были опубликованы результаты только двух двойных слепых рандомизированных исследований, в которых непосредственно сравнивали БРА и ингибитор АПФ, при этом превосходство одного из препаратов сравнения продемонстрировано не было [25, 26]. В одном исследовании проводили сравнение эффективности и переносимости терапии в течение 8 нед ирбесартаном 150-300 мг однократно в сутки и эналаприлом 10-20 мг однократно в сутки у 141 пациента в возрасте от 65 лет и старше с уровнем ДАД, измеренного в положении сидя, 95-110 мм рт. ст. [25]. К концу исследования среднее снижение от исходного составило для ДАД 9,6 мм рт. ст. в группе ирбесартана и 9,8 мм рт. ст. в группе эналаприла; среднее снижение для измеренного в положении сидя САД составило 10,1 мм рт. ст. для группы ирбесартана и 11,6 мм рт. ст. для эналаприла. Частота достижения нормализации АД не отличалась для препаратов сравнения. Применение ирбесартана сопровождалось статистически значимо меньшей частотой развития кашля, чем применение эналаприла. В другом исследовании сравнивали эффективность и безопасность эпросартана 600-800 мг однократно в сутки и эналаприла 10-20 мг однократно в сутки, назначенных в целях снижения САД 334 пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) с эссенциальной АГ(измеренное в положении сидя САД>160 мм рт. ст. и ДАД 90-114 мм рт. ст.) [26]. Спустя 12 нед лечения в двойном слепом дизайне среднее снижение от исходного уровня измеренного в положении сидя ДАД составило 9,4 мм рт. ст. в группе эпросартана и 9,6 мм рт. ст. в группе эналаприла, в то время как соответствующие показатели для измеренного в положении сидя САД составили 18,0 и 17,4 мм рт. ст. Частота нормализации и реакции АД на лечение также была сходной в двух группах, в то время как неблагоприятные события были более частыми в группе эналаприла [26]. В этих исследованиях БРА были так же эффективны, как и ингибиторы АПФ, однако с лучшей переносимостью. В нашем исследовании олмесартана медоксомил продемонстрировал лучшую антигипертензивную эффективность, чем рамиприл, при меньшей частоте развития кашля.
Эффективность олмесартана медоксомила не зависила от возраста и сохранялась в равной степени обеспечивая контроль АД у пациентов в возрасте 65-69 лет или 70 лет и старше. Также было подтверждено, что олмесартана медоксомил эффективен при контроле АД у относительно небольшой подгруппы пациентов высокого сердечно-сосудистого риска при наличии изолированной систолической АГ, хотя при сравнении с рамиприлом не было установлено статистически значимого различия. Хороший контроль измеренного в клинике АД, достигнутый в ходе терапии олмесартана медоксомилом, был подтвержден данными 24-часового АМАД. В частности, антигипертензивный эффект олмесартана медоксомила был более равномерным и продолжительным, чем таковой при лечении рамиприлом, что подразумевает лучший контроль вариабельности АД и перекрытие 24-часового периода действия назначенного лекарственного средства, включая наиболее удаленный от приема препарата интервал времени. Полученные результаты согласуются с таковыми предыдущих исследований, основанных на данных АМАД, полученных у более молодых лиц, которые принимали этот препарат [40-42]. Эти данные были подтверждены в недавно завершенном открытом исследовании с участием обширной выборки пациентов с АГ пожилого возраста, в котором сравнивали эффективность 14-недельного лечения с применением телмисартана в суточной дозе 80 мг и рамиприла в суточной дозе 5-10 мг у 1613 пациентов с АГ - степени в возрасте от 18 лет и старше [22]. В этом открытом исследовании продолжительной терапии БРА продемонстрировал большую эффективность, чем рамиприл, в снижении АД по данным АМАД (среднесуточного и в последние 6 ч 24-часового периода после применения препарата).
Оба препарата, и олмесартана медоксомил, и рамиприл, пациенты хорошо переносили, однако применение первого сопровождалось меньшей частотой развития кашля, что, разумеется, было наиболее распространенным среди обусловленных лечением неблагоприятных событий осложнением терапии рамиприлом. Другие побочные реакции были сбалансировано представлены в каждой группе, поэтому олмесартана медоксомил представляется препаратом с лучшей переносимостью в рамках побочных эффектов класса и с лучшей эффективностью в отношении контроля АД.
Наше исследование также имело ряд ограничений. Во-первых, его дизайн не предполагал оценку АД, измеренного в положении стоя. Этот показатель является клинически важным у пациентов пожилого возраста, получающих антигипертензивную терапию. Тем не менее мы регистрировали только 3 случая симптомной артериальной гипотензии: все они были отмечены у пациентов, получавших олмесартана медоксомил в трех дозах, разрешенных дизайном исследования. Кроме того, очень низкие уровни АД ни разу не наблюдали при АМАД. Во-вторых, антигипертензивный эффект максимальной дозы рамиприла, предопределенной в нашем исследовании (10 мг), мог не соответствовать таковой олмесартана медоксомила (40 мг). Вероятно, рамиприл в большей чем 10 мг суточной дозе может обладать более выраженной антигипертензивной эффективностью, но сравнение проводили для рекомендованных в настоящее время максимальных доз рамиприла и олмесартана медоксомила.
В заключение, это масштабное фармакологическое исследование демонстрирует, что олмесартана медоксомил обеспечивает эффективный, пролонгированный и хорошо переносимый контроль АГ у пациентов пожилого возраста с эссенциальной систоло-диастолической и изолированной систолической АГ. Поэтому олмесартана медоксомил можно рассматривать как эффективный и полезный вариант в терапии первой линии пациентов пожилого возраста с эссенциальной АГ.
Уведомления
Данное исследование было поддержано грантом от Laboratori Guidotti и Malesci Istituto Farmacobiologico.
Координаторы исследования T.Malacco (Milano), A.Auteri (Siena), M.Volpe (Roma)