У многих пациентов пожилого возраста имеют место множественные сердечно-сосудистые факторы риска, поражение органов-мишеней, ассоциированные сердечно-сосудистые клинические ситуации, и поэтому многим из них необходимо принимать антигипертензивные препараты, с лучшей эффективностью и переносимо­стью [15]. Более того, значительную вариабельность АД и затруднение его контроля в ранние утренние часы, наи­более удаленные от последнего приема прапарата, отме­чают у пациентов пожилого возраста с АГ, а также у лиц с высоким риском развития сердечно-сосудистых событий. Таким образом, достижение постоянного и устойчивого снижения АД является важной целью лечения в данной популяции [16].

Согласно данным нескольких метаанализов, выпол­ненных недавно, все основные классы антигипертензивных средств одинаково эффективны в отношении кон­троля АД и профилактики сердечно-сосудистых событий у пациентов более молодого либо пожилого (старше 65 лет) возраста [17, 18]. Среди антигипертензивных средств ингибиторы АПФ и БРА известны лучшими пока­зателями переносимости [19], что также подтверждено и для пациентов пожилого возраста [20]. Тем не менее масштабные исследования с непосредственным сравне­нием препаратов этих двух классов выполняют редко, и еще реже проводят подобные исследования с участи­ем пациентов пожилого возраста [25, 26].

Олмесартана медоксомил является БРА, угнетающим действие ренин-ангиотензиновой системы на уровне рецептора АТ1 [27, 28]. Пероральное назначение олме­сартана медоксомила в суточных дозах 10-40 мг одно­кратно рекомендовано для лечения взрослых паци­ентов с АГ. Возрастающая клиническая доказательная база, полученная в ряде масштабных хорошо спланиро­ванных исследований, а также в клинической практике подтверждает антигипертензивную эффективность и хорошую переносимость перорального применения олмесартана медоксомила, включая пациентов пожило­го возраста с систоло-диастолической, а также изолиро­ванной систолической АГ [27-30].

Представленное исследование спланировано в целях оценки эффективности и безопасности олмесартана медоксомила у пациентов пожилого возраста с эссенциальной АГ в сравнении с ингибитором АПФ рамиприлом, широко применяемым как в клинической практике, так и в контролируемых исследованиях в дозах 2,5-10 мг в сутки однократно. Чтобы сравнение было особенно тщательным, оценка эффективности базировалась не только на определении уровней АД, измеренного в кли­нике спустя 24 ч после приема препарата, но и на пока­зателях АМАД в течение 24 ч, в том числе и в ранние утренние часы.

Методы

Популяция исследования

Пациентов пожилого возраста обоего пола (возраст 65-89 лет) с эссенциальной АГ I или II степени (изме­ренное в положении сидя ДАД 90-109 мм рт. ст. и/или САД 140-179 мм рт. ст. спустя 2 нед после периода «вымывания» с применением плацебо), находящихся на амбулаторном этапе оказания медицинской помощи, рассматривали как подходивших для участия в исследо­вании.

Выполняли исследование в соответствии с принци­пами Надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и Хельсинкской декларации. Протокол был одобрен этическими комитетами медицинских центров, принимавших участие в исследовании. От всех пациен­тов до их включения в исследование получали инфор­мированное письменное согласие.

Дизайн исследования

Это было многоцентровое (102 центра) рандомизи­рованное (1:1) двойное слепое исследование в парал­лельных группах, проведенное в Италии, включавшее период «вымывания» с применением плацебо в течение 2 нед и последующее лечение в течение 12 нед олмесар­тана медоксомилом или рамиприлом в начальных дозах 10 и 2,5 мг однократно в сутки соответственно (прием препарата между 9.00 и 11.00 ч). У пациентов, получав­ших антигипертензивные препараты на момент включе­ния в исследование, лечение было остановлено и заме­нено плацебо на период «вымывания». После первых 2 и 6 нед активного лечения дозу препарата исследова­ния удваивали в том случае, если показатель измерен­ного в клинике САД соответствовал 140 мм рт. ст. и выше или ДАД — 90 мм рт. ст. и выше у пациентов без СД либо измеренного в клинике САД — 130 мм рт. ст. и выше или ДАД — 80 мм рт. ст. и выше у пациентов с СД. Титрование проводили вплоть до достижения максимальной суточ­ной дозы 40 мг для олмесартана медоксомила и 10 мг для рамиприла.

Физикальное обследование, контроль АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) осуществляли при каж­дом визите, в то время как электрокардиограмму (ЭКГ) в 12 отведениях и забор крови для последующего рутин­ного анализа выполняли при рандомизации и во время заключительного визита.

Хотя исследование также включало период открытого последующего наблюдения после двойной слепой фазы, в представленной статье опубликованы только резуль­таты 12-недельного двойного слепого периода, а дан­ные открытой фазы исследования будут опубликованы отдельно.

Измерение АД и ЧСС

АД измерял врач (исследователь) в клинике, исполь­зуя стандартный ртутный сфигмоманометр, спустя при­близительно 24 ч после последнего приема препарата исследования. Манжету на руке располагали на уровне сердца в процессе каждого измерения АД. Измерения проводили трижды с 2-минутными интервалами после 5-минутного отдыха в положении сидя, рассчитывали средний показатель, который использовали как рефе­рентное значение измеренного в клинике АД. Уровни САД и ДАД определяли по I и V тонам Короткова соот­ветственно. ЧСС определяли в 2-минутном интервале между последними двумя измерениями АД.

АМАД выполняли при рандомизации во время оконча­тельного визита, неинвазивно в течение 24 ч с помощью осцилометрических валидизированных устройств [31]. Манжету накладывали на недоминирующую руку и про­сили пациента не двигать ею во время автоматического измерения АД. Устройство программировали на изме­рение АД каждые 15 мин в дневное время (с 6.00 до22.00ч) и каждые 30 мин в ночное время (22.00-6.00 ч) [32]. Регистрацию показателей АД с помощью АМАД начинали утром, сразу после оценки измеренного в кли­нике АД и назначения плацебо или активного лечения. Пациента направляли домой с просьбой вести обычный образ жизни и вернуться в клинику спустя 24 ч для изъ­ятия устройства.

Анализ данных

Первичная конечная точка эффективности препарата в данном исследовании представляла сравнение для групп лечения изменений САД и ДАД, измеренных в кли­нике, от исходных значений до значений, полученных к концу 12-недельного двойного слепого лечения.

Основной гипотезой исследования являлось то, что лечение олмесартана медоксомилом было по крайней мере столь же эффективным, как и лечение рамиприлом в отношении первичной конечной точки, и что оба пре­парата можно считать эквивалентными в случае, если различия в уровне САД составят 3 мм рт. ст. (общее стан­дартное отклонение (СО) 13 мм рт. ст.), а для ДАД — 2 мм рт. ст. (общее СО 11 мм рт. ст.). Используя двусторонний критерий с уровнем статистической значимости 0,05 и 95% мощностью, определили, что необходимое коли­чество пациентов для рандомизации составило 1222 (включая показатель выхода из исследования на уровне 20%), по 611 человек для каждой группы лечения.

Оценку результатов проводили у пациентов, подходя­щих для IТТ-анализа (все рандомизированные пациенты получили как минимум одну дозу препарата активного лечения, и у них было произведено по меньшей мере одно измерение АД в клинике после рандомизации), используя метод переноса данных последнего наблю­дения для пациентов, преждевременно вышедших из исследования. Популяция, предусмотренная протоко­лом (все рандомизированные пациенты, завершившие 12-недельный двойной слепой период исследования без значительных нарушений протокола), была задей­ствована в подтверждающем анализе.

Вторичными конечными точками были: сравнение между группами лечения доли пациентов с норма­лизованным АД (измеренное в клинике в положении сидя САД <140 мм рт. ст., ДАД <90 мм рт. ст. для пациен­тов без СД и САД <130 мм рт. ст., ДАД <80 мм рт. ст. для пациентов с СД) спустя 2, 6 и 12 нед двойного слепого периода лечения; доля пациентов с нормализованным АД (см. выше) и ответивших на лечение (снижение изме­ренного в клинике в положении сидя САД на >20 мм рт. ст. или ДАД >10 мм рт. ст.) на 2-й, 6-й и 12-й нед двой­ного слепого периода лечения; изменения показателей среднесуточного, среднедневного и средненочного САД и ДАД после 12 нед лечения; почасовые изменения средних значений САД и ДАД в период лечения; изме­нения САД и ДАД спустя 12 нед лечения в интервале последних 6 ч из 24-часового периода после последнего назначения препарата; индекс равномерности (ИР) для САД и ДАД на 12-й нед лечения [33-35].

Анализу данных АМАД за 24 ч предшествовало уда­ление артефактов в соответствии с описанными ранее критериями редактирования [32]. Записи считали валидными, если из периода 24 ч было утеряно не более 1 ч и если по меньшей мере 70% ожидаемых измерений были доступны для анализа.

ИР, применяемый для оценки равномерности контро­ля АД, рассчитывали для каждого пациента посредством деления среднего значения изменений почасового показателя АД после лечения на соответствующее СО [33-35]. Этот индекс характеризуется нормальным распределением и большей повторимостью, чем исполь­зуемый обычно коэффициент мин/макс³, обладая, таким образом, преимуществами для описания постоянства контроля АД в течение 24 ч также у отдельных пациен­тов [34, 35].

Безопасность анализировали с учетом данных всех рандомизированных пациентов посредством подсчета частоты развития неблагоприятных событий и измене­ний лабораторных показателей или данных ЭКГ в тече­ние исследования.

Различия между группами лечения для средних значе­ний измеренных в клинике в положении сидя и получен­ных при АМАД в течение 24 ч САД и ДАД на 12-й неделе лечения оценивали с помощью ковариационного ана­лиза с коррекцией по исходному значению. Влияния исследовательских центров на результаты по данным анализа оценки факторной структуры выявлено не было, и поэтому информация о центре не была включе­на в модель. Дисперсионный анализ был проведен для оценки различий ИР. Сравнение количества пациентов с нормализованным АД и пациентов с нормализован­ным АД и ответивших на лечение между двумя группами лечения выполняли с помощью критерия х². Также был выполнен анализ в подгруппах в зависимости от воз­раста и варианта АГ. Уровень различий для статистиче­ской достоверности составлял 0,05 для всех показате­лей в исследовании. Данные представлены как средняя величина ± СО или как среднее и 95% ДИ.

Результаты

Исходные демографические и клинические сведения

Всего были скринированы 1242 пациента, однако 140 человек были исключены из исследования в период «вымывания» с использованием плацебо.Таким обра­зом, общее количество пациентов, рандомизированных в одну из двух групп лечения, составило 1102: из них 980 человек завершили 12-недельную двойную слепую фазу после рандомизации, в то время, как 122 прекратили участие в исследовании в связи: с отзывом информированного согласия (n=42), утратой контакта с пациентом в течение последующего наблюдения (n=22), неблаго­приятными событиями (n=20), отклонениями от прото­кола исследования (n=14), отсутствием эффекта (n=11), отсутствием приверженности к процедурам исследова­ния (n=8) либо вследствие других причин (n=5).

Таблица 1. Демографические и клинические данные пациентов в ITT-популяции на момент рандомизации (n=1081)                                                            Олмесартана                                                            медоксомил 10-40мг Данные                                                (n=542)  Рамиприл 2,5-10 мг (n=539) Возраст (лет, среднее ± СО) 72±5 72±5 Мужчины (n, %) 278 (51) 274 (51) Рост (см, среднее ± СО) 166±8 166±8 Масса тела (кг, среднее ± СО) 72±10 73±11 ИМТ (кг/м2, среднее ± СО) 26±3 27±3 Окружность талии (см, среднее ± СО) 95±11 95±11 Сопутствующие заболевания (n, %) 420 (78) 420 (78) Сопутствующее лечение (n, %) 308 (57) 334 (62) Предшествующее антигипертензивное лечение (n, %) 388 (72) 384 (72) СД (n, %) 108 (20) 105 (20) Измеренное в клинике в положении сидя САД (мм рт. ст., среднее ± СО) 156±10 156±10 Измеренное в клинике в положении сидя ДАД (мм рт. ст., среднее ± СО) 91±7 90±7 Данные показаны отдельно для каждой группы рандомизации и представлены как среднее значение (± СО) или абсолютные значения (n) и относительная частота (%). ИМТ — индекс массы тела. В целом 1081 пациент подходил для IТТ-анализа (542 в группе олмесартана медоксомила и 539 в группе рамиприла) и 917 — для анализа на основании прото­кола (468 в группе олмесартана медоксомила и 449 — в группе рамиприла). У 630 из 817 пациентов, которым выполняли АМАД исходно, были валидные данные реги­страции АД, и они были включены в анализ подгрупп (318 рандомизированы для получения олмесартана медоксомила и 312 для получения рамиприла). В табл.1 показано, что две группы не имели статистиче­ских различий при сравнении их исходных демографиче­ских или клинических характеристик. В начале исследо­вания доля пациентов, получавших антигипертензивные препараты, была высокой, как и ожидалось, в связи с воз­растом участников. Распространенность СД составила 20%. В подгруппе пациентовлюченной в анализ амбу­латорных данных, не было выявлено различий между группами лечения относительно возраста (71,7±5,0 года в группе олмесартана медоксомила в сравнении с 72,0±5,0 годами в группе рамиприла), распределения по полу (мужчины 55,3 в сравнении с 52,2%), распространен­ности СД (19,5 в сравнении с 18,6%), измеренному в кли­нике САД (156,1±9,4 мм рт. ст. в сравнении с 156,0±9,3 мм рт. ст.) и измеренному в клинике ДАД (91,5±7,2 мм рт. ст. в сравнении с 90,7±7,3 мм рт. ст.). Эти демографические и клинические данные были сходными и с основной попу­ляцией исследования, как показано в табл.1. Режимы применения препаратов исследования Доли пациентов в зависимости от дозы препарата и визи­та исследования представлены на рис. 1. Полную дозу олме­сартана медоксомила (40 мг в сутки) к концу исследования получали 42,5% пациентов, рандомизированных в группу этого препарата, в то время как полную дозу рамиприла (10 мг в сутки) — 51,6% пациентов соответствующей груп­пы (Р=0,01). К концу исследования 25,1 и 19,7% пациентов соответственно получали начальные дозы олмесартана медоксомила и рамиприла (10 и 2,5 мг), а также 32,4 и 28,7% пациентов указанных групп получали средние дозы соот­ветственно олмесартана медоксомила и рамиприла (20 и 5 мг). Средняя доза препарата исследования к концу двой­ной слепой фазы составила 25,9±12,6 мг для олмесартана медоксомила (63% от максимальной дозы) и 7,1±3,1 мг для рамиприла (71% от максимальной дозы). В подгруппе АМАД доля пациентов, получавших полную дозу обоих препаратов (42,7% для олмесартана медоксо­мила и 51,6% для рамиприла), а также средняя доза пре­парата к концу исследования (26,0±12,6 мг для олмесар­тана медоксомила и 7,1±3,1 мг для рамиприла) совпадали с данными для основной популяции исследования.

Таблица 2. Откорректированные по исходному значению снижения САД и ДАД спустя 12 нед лечения с применением олмесартана медоксомила или рамиприла в подгруппах разного возраста и в зависимости от варианта АГ         САД (мм рт. ст.) ДАД (мм рт. ст.)   Показатель Олмесартана медоксомил 10-40 мг Рамиприл 2,5-10 мг Олмесартана медоксомил    10-40 мг Рамиприл 2,5-10 мг     (n=542) (n=539)                     Р (n=542) (n=539) Р Возраст (лет) 65-69 (n=222/216) 18,3 (16,7-19,9) 15,2 (13,6-16,8)      0,01 9,0 (8,1-9,9) 7,5 (6,5-8,4) 0,02 >70 (n=320/323) 17,5 (16,1-18,9) 16,1 (14,7-17,5)      0,17 9,3 (8,5-10,1) 7,9 (7,1-8,7) 0,01 Вариант АГ Систоло-диастолическая (n=378/351) 19,3 (18,1-20,5) 16,7 (15,4-18,0)      0,01 11,4 (10,7-12,1) 9,8 (9,1-10,5) 0,01 Изолированная систолическая (n=155/183) 15,1 (12,9-17,2) 14,0 (11,9-16,0)      0,47 4,4 (3,2-5,5) 3,1 (2,1-4,2) 0,12 Данные показаны для IТТ-популяции и представлены как среднее значение (95% ДИ). Значение Р относится к статистической значимости различии между группами лечения.

Измеренные в клинике в положении сидя АД и ЧСС

Как показано на рис. 1, в IТТ-популяции измеренные в клинике в положении сидя уровни САД и ДАД про­грессивно и статистически значимо (Р <0,01) снижа­лись в обеих группах лечения в течение исследования, с большим откорректированным по исходному значе­нию снижением измеренного в клинике в положении сидя АД на фоне терапии олмесартана медоксомилом по сравнению с рамиприлом в каждой точке времени.

При оценке первичной конечной точки после завер­шения исследования спустя 12 нед оценки откорректи­рованное по исходному показателю среднее снижение измеренного в клинике в положении сидя САД, достиг­нутое благодаря терапии олмесартана медоксомилом, было статистически значимо большим (Р=0,01), чем при терапии рамиприлом (17,8; 95% ДИ 16,8-18,9 в сравне­нии с 15,7; 95% ДИ 14,7-16,8 мм рт. ст.), что было харак­терно и для ДАД (9,2; 95% ДИ 8,6-9,8 в сравнении с 7,7; 95% ДИ 7,1-8,3 мм рт. ст., Р=0,01).

Абсолютные значения САД и ДАД, полученные при измерении во время каждого визита, были всегда несколько ниже в группе олмесартана медоксомила, и к концу исследования именно в группе олмесартана медоксомила, а не рамиприла, был достигнут средний показатель САД меньше 140 мм рт. ст., как это рекомен­довано руководствами.

Таблица 3. Средние уровни САД и ДАД, зарегистрированные с помощью АМАД на момент рандомизации, во время последнего визита двойного слепого этапа исследования, а также откорректированные по исходным значениям снижения АД после лечения (средняя величина и 95% ДИ)             САД (мм рт. ст.) ДАД (мм рт. ст.) Показатель Олмесартана медоксомил 10-40 мг Рамиприл 2,5-10 мг Олмесартана медоксомил 10-40 мг Рамиприл 2,5-10 мг Среднесуточное (п=318) (п=312) (п=318) (п=312) Исходно 141,2±13,9 140,6±12,8 80,9±9,2 80,6±9,4 В конце 12-недельного лечения 130,0±12,5 131,7±12,6 74,3±7,7 75,2±8,2 Снижение на лечении 11,0 (12,2-9,9) 9,0 (10,2-7,9) 6,5 (7,2-5,8) 5,4 (6,1-4,7) Р 0,02   0,03   Среднедневное Исходно 145,6±13,8 144,3±13,0 84,2±9,4 83,3±9,7 В конце 12-недельного лечения 133,7±12,8 135,0±12,9 77,1±8,1 77,9±8,6 Снижение на лечении 11,5 (12,7-10,3) 9,7 (10,9-8,5) 6,9 (7,6-6,1) 5,7 (6,4-4,9) Р 0,03   0,02   Средненочное Исходно 131,8±16,9 132,2±15,2 73,8±10,4 74,2±10,6 В конце 12-недельного лечения 122,2±14,8 124,8±14,4 68,3±8,6 69,4±9,1 Снижение на лечении 9,7 (11,0-8,3) 7,3 (8,7-6,0) 5,6 (6,4-4,8) 4,7 (5,5-3,9) Р 0,02   0,15   Значение Р относится к статистической значимости различий между группами лечения.

Снижение как САД, так и ДАД было более выражен­ным в каждой возрастной группе у получавших олме­сартана медоксомил по сравнению с теми, кто получал рамиприл. Это различие между группами достигло ста­тистической значимости в возрастной группе 65-69 лет для обоих значений АД и в группе старше 70 лет для ДАД (табл. 2). Всего у 68% пациентов отмечали систоло­диастолическую АГ, у 31,5% — изолированную систо­лическую АГ и только у 0,5% — диастолическую АГ. В группе систоло-диастолической АГ снижение АД было статистически значимо более выраженным при терапии олмесартана медоксомилом по сравнению с рамипри­лом, в то время как различия в уровнях АД, отмечен­ные у пациентов с изолированной систолической АГ, не достигли статистической значимости (см. табл. 2).

К концу исследования измеренная в клинике в поло­жении сидя ЧСС несколько снижалась в группах как олмесартана медоксомила (с 70,3±9,2 ударов в 1 мин до 69,0±8,5 ударов в 1 мин), так и рамиприла (с 70,3±9,6 ударов в 1 мин до 69,6±8,9 ударов в 1 мин), однако эти различия не были статистически значимыми (Р=0,24).

Пациенты с нормализованным АД и ответившие на терапию

Как показано на рис. 2, доля пациентов с нормализо­ванными уровнями САД и ДАД на фоне монотерапии про­грессивно возрастала по мере увеличения дозы препарата исследования, однако процент всегда был выше для груп­пы олмесартана медоксомила. Нормализация измерен­ного в клинике в положении сидя АД к концу 12-недель­ного двойного слепого этапа лечения была отмечена у 52,6% пациентов, получавших олмесартана медоксомил, и у 46,0% пациентов, получавших рамиприл, при этом раз­личие было статистически значимым (Р=0,03).

К концу исследования в группе олмесартана медок­сомила также статистически достоверно большей была доля пациентов с нормализованным АД либо ответив­ших на лечение (59,0 в сравнении с 52,9% в группе рами­прила; Р=0,04) (см. рис. 2), в то время как количество ответивших на лечение пациентов без нормализации АД было очень незначительным (6,4% для группы олмесар­тана медоксомила и 6,9% — для рамиприла).

К концу исследования частота случаев нормализации измеренного в клинике АД при лечении олмесартана медоксомилом была статистически значимо более высо­кой, чем при лечении рамиприлом в группе систоло­диастолической АГ (53,2 в сравнении с 44,7%; Р=0,02), тогда как статистически несущественное различие наблюдали у пациентов с изолированной систолической АГ (50,3% в группе олмесартана медоксомила в сравне­нии с 47,0% в группе рамиприла; Р=0,54). Доля пациен­тов с нормализованным АД либо ответивших на лечение в группе систоло-диастолической АГ составила 62,2% для олмесартана медоксомила и 54,1% для рамиприла (Р=0,03), а в группе изолированной систолической АГ в сравнении с 49,2% соответственно (Р=0,74).

Результаты оценки уровней АД и ЧСС, измеренных в клинике, долей пациентов с нормализованным АД и ответивших на лечение в IТТ-популяции были подтверж­дены при анализе на основании протокола исследова­ния (данные не представлены).

АМАД

Также в популяции пациентов с валидными записями АМАД снижение измеренного в клинике в положении сидя САД и ДАД было более существенным в группе олмесартана медоксомила (19,3; 95% ДИ 18,0-20,6 и 10,1; 95% ДИ 9,4-10,8 мм рт. ст.), чем при лечении рамиприлом (16,8; 95% ДИ 15,5-18,1 и 8,4; 95% ДИ 7,7-9,2 мм рт. ст.; Р=0,01 для САД и ДАД). Обусловленное лечением сниже­ние средних величин среднесуточного, среднедневногo, средненочного САД и ДАД при назначении олмесартана медоксомила было более выраженным, чем при приме­нении рамиприла, при этом различия между группами были статистически значимыми во всех случаях, кроме показателя средненочного ДАД (табл. 3).

Как показано на рис. 3, оба препарата снижали АД в тече­ние каждого оцениваемого при АМАД периода; тем не менее в последние 6 ч 24-часового периода после приема пре­парата, которые включают финальную часть ночного сна и часы пробуждения, достигнуто статистически значимое более выраженное снижение САД и ДАД при терапии олме- сартана медоксомилом (САД — 10,5; 95% ДИ 11,8-9,0 мм рт. ст. и ДАД — 6,1 ; 95% ДИ 7,0-5,3 мм рт. ст.) по сравнению с лечением рамиприлом (САД — 7,3; 95% ДИ 8,7-5,9 мм рт. ст. и АД — 4,5; 95% ДИ 5,3-3,6 мм рт. ст.; Р=0,01 для САД и ДАД).

Оценка равномерности контроля АД посредством ИР показала статистически значимо лучшие показатели при терапии олмесартана медоксомилом как для САД (0,82±0,98 в сравнении с 0,62±0,89 для группы рами­прила; Р=0,01), так и для ДАД (0,68±0,80 в сравнении с 0,51±0,74; Р=0,01), отражая, таким образом, лучший и более стабильный антигипертензивный эффект полу­ченного препарата в течение 24 ч.

ЧСС не изменялась в течение 24 ч как при приме­нении олмесартана медоксомила (откорректирован­ное по исходному показателю снижение 0,4; 95% ДИ 1,1/+0,3 ударов в 1 мин), так и рамиприла (0,1; 95% ДИ 0,8/+0,7 ударов в 1 мин), Р=0,52 для сравнения между группами лечения.

Безопасность и переносимость

Анализ безопасности и данных лабораторных методов обследования выполняли для всех рандомизированных пациентов (п=1102). Всего у 136 (12,3%) пациентов отме­чали неблагоприятные события (75 в группе олмесарта­на медоксомила и 61 в группе рамиприла) с общим коли­чеством неблагоприятных событий — 175 (98 в группе олмесартана медоксомила и 77 в группе рамиприла). Большинство событий (68,6%) были незначительной выраженности; 33 (3,0%) пациента прекратили участие в исследовании в связи с развитием неблагоприятных событий (14 в группе олмесартана медоксомила и 19 в группе рамиприла).

Событий, которые считали связанными с изучаемым лечением, произошло 40 у 40 больных. Большинство из них были незначительными по выраженности и только одно было тяжелым. Количество пациентов с неблаго­приятными событиями,обусловленными лечением, было сопоставимым в двух группах лечения (табл. 4). Наиболее распространенными обусловленными лече­нием неблагоприятными событиями были кашель (более выраженный в группе рамиприла — 13 случаев в сравнении с 2 в группе олмесартана медоксомила), ассоциированные с головокружением состояния, асте­ния, гипертензивный криз или артериальная гипотен­зия. Указанные побочные эффекты обычно наблюдают при назначении препаратов этих классов, в частности кашель при назначении ингибиторов АПФ.

Лечение сопровождалось отсутствием или незначи­тельными изменениями показателей лабораторного обследования.

Дискуссия

Снижение АД в группе пациентов пожилого возраста с АГ, достигнутое спустя 12 нед лечения олмесартана медок­сомилом в дозе 10-40 мг однократно в сутки, было более выраженным, чем таковое при лечении рамиприлом в дозе 2,5-10 мг однократно в сутки. Этот эффект был уже очеви­ден на 2-й неделе после инициации лечения, подтверждая, таким образом, быстрое начало действия олмесартана медоксомила также у пациентов пожилого возраста [28-­30]. Кроме того, антигипертензивный эффект олмесартана медоксомила прогрессивно увеличивался в ходе иссле­дования и достигался при более редком использовании максимальных суточных доз препарата (40 мг/сут) по срав­нению с группой рамиприла (10 мг/сут) (43 в сравнении с 52%; окончательная доза составила 63 в сравнении 71% от максимальной дозы изучаемого препарата).

Также доля пациентов, у которых удалось достичь нормализации АД (<140/90 мм рт. ст. при отсутствии СД и менее 130/80 мм рт. ст. при наличии СД), была большей в группе, получавшей олмесартана медоксомил, равно как и количество пациентов с нормализованным АД или ответивших на лечение. Этот результат имеет важное зна­чение, поскольку хорошо известно из популяционных исследований, что в этой возрастной группе реже, чем в одном из трех случаев (30-40%) [11,12], отмечали хоро­ший контроль АД при монотерапии. В нашем исследова­нии частота достижения контроля АД составила 59%, то есть более чем у каждого второго пациента.

Это также первое исследование непосредственного сравнения с большой выборкой пациентов пожилого возраста, продемонстрировавшее больший антиги­пертензивный эффект БРА по сравнению с ингибито­ром АПФ. Действительно, большинство исследований, в которых изучали антигипертензивную эффективность БРА у лиц пожилого возраста, проводили в сравнении с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов [36-38] или диуретиками [39]. Были опублико­ваны результаты только двух двойных слепых рандоми­зированных исследований, в которых непосредственно сравнивали БРА и ингибитор АПФ, при этом превосход­ство одного из препаратов сравнения продемонстриро­вано не было [25, 26]. В одном исследовании проводили сравнение эффективности и переносимости терапии в течение 8 нед ирбесартаном 150-300 мг однократ­но в сутки и эналаприлом 10-20 мг однократно в сутки у 141 пациента в возрасте от 65 лет и старше с уров­нем ДАД, измеренного в положении сидя, 95-110 мм рт. ст. [25]. К концу исследования среднее снижение от исходного составило для ДАД 9,6 мм рт. ст. в груп­пе ирбесартана и 9,8 мм рт. ст. в группе эналаприла; среднее снижение для измеренного в положении сидя САД составило 10,1 мм рт. ст. для группы ирбесартана и 11,6 мм рт. ст. для эналаприла. Частота достижения нормализации АД не отличалась для препаратов срав­нения. Применение ирбесартана сопровождалось ста­тистически значимо меньшей частотой развития кашля, чем применение эналаприла. В другом исследовании сравнивали эффективность и безопасность эпросартана 600-800 мг однократно в сутки и эналаприла 10-20 мг однократно в сутки, назначенных в целях снижения САД 334 пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) с эссенциальной АГ(измеренное в положении сидя САД>160 мм рт. ст. и ДАД 90-114 мм рт. ст.) [26]. Спустя 12 нед лечения в двойном слепом дизайне среднее сни­жение от исходного уровня измеренного в положении сидя ДАД составило 9,4 мм рт. ст. в группе эпросартана и 9,6 мм рт. ст. в группе эналаприла, в то время как соот­ветствующие показатели для измеренного в положении сидя САД составили 18,0 и 17,4 мм рт. ст. Частота норма­лизации и реакции АД на лечение также была сходной в двух группах, в то время как неблагоприятные собы­тия были более частыми в группе эналаприла [26]. В этих исследованиях БРА были так же эффективны, как и инги­биторы АПФ, однако с лучшей переносимостью. В нашем исследовании олмесартана медоксомил продемонстри­ровал лучшую антигипертензивную эффективность, чем рамиприл, при меньшей частоте развития кашля.

Эффективность олмесартана медоксомила не зависила от возраста и сохранялась в равной степени обеспечивая кон­троль АД у пациентов в возрасте 65-69 лет или 70 лет и стар­ше. Также было подтверждено, что олмесартана медоксомил эффективен при контроле АД у относительно небольшой подгруппы пациентов высокого сердечно-сосудистого риска при наличии изолированной систолической АГ, хотя при сравнении с рамиприлом не было установлено статистически значимого различия. Хороший контроль измеренного в кли­нике АД, достигнутый в ходе терапии олмесартана медок­сомилом, был подтвержден данными 24-часового АМАД. В частности, антигипертензивный эффект олмесартана медок­сомила был более равномерным и продолжительным, чем таковой при лечении рамиприлом, что подразумевает луч­ший контроль вариабельности АД и перекрытие 24-часового периода действия назначенного лекарственного средства, включая наиболее удаленный от приема препарата интервал времени. Полученные результаты согласуются с таковыми предыдущих исследований, основанных на данных АМАД, полученных у более молодых лиц, которые принимали этот препарат [40-42]. Эти данные были подтверждены в недавно завершенном открытом исследовании с участием обширной выборки пациентов с АГ пожилого возраста, в котором срав­нивали эффективность 14-недельного лечения с применени­ем телмисартана в суточной дозе 80 мг и рамиприла в суточ­ной дозе 5-10 мг у 1613 пациентов с АГ - степени в возрасте от 18 лет и старше [22]. В этом открытом исследовании про­должительной терапии БРА продемонстрировал большую эффективность, чем рамиприл, в снижении АД по данным АМАД (среднесуточного и в последние 6 ч 24-часового пери­ода после применения препарата).

Оба препарата, и олмесартана медоксомил, и рами­прил, пациенты хорошо переносили, однако применение первого сопровождалось меньшей частотой развития кашля, что, разумеется, было наиболее распространен­ным среди обусловленных лечением неблагоприятных событий осложнением терапии рамиприлом. Другие побочные реакции были сбалансировано представле­ны в каждой группе, поэтому олмесартана медоксомил представляется препаратом с лучшей переносимостью в рамках побочных эффектов класса и с лучшей эффек­тивностью в отношении контроля АД.

Наше исследование также имело ряд ограничений. Во-первых, его дизайн не предполагал оценку АД, изме­ренного в положении стоя. Этот показатель является клинически важным у пациентов пожилого возраста, получающих антигипертензивную терапию. Тем не менее мы регистрировали только 3 случая симптомной артери­альной гипотензии: все они были отмечены у пациентов, получавших олмесартана медоксомил в трех дозах, раз­решенных дизайном исследования. Кроме того, очень низкие уровни АД ни разу не наблюдали при АМАД. Во-вторых, антигипертензивный эффект максимальной дозы рамиприла, предопределенной в нашем исследова­нии (10 мг), мог не соответствовать таковой олмесартана медоксомила (40 мг). Вероятно, рамиприл в большей чем 10 мг суточной дозе может обладать более выраженной антигипертензивной эффективностью, но сравнение про­водили для рекомендованных в настоящее время макси­мальных доз рамиприла и олмесартана медоксомила.

В заключение, это масштабное фармакологическое исследование демонстрирует, что олмесартана медок­сомил обеспечивает эффективный, пролонгированный и хорошо переносимый контроль АГ у пациентов пожи­лого возраста с эссенциальной систоло-диастолической и изолированной систолической АГ. Поэтому олмесарта­на медоксомил можно рассматривать как эффективный и полезный вариант в терапии первой линии пациентов пожилого возраста с эссенциальной АГ.

Уведомления

Данное исследование было поддержано грантом от Laboratori Guidotti и Malesci Istituto Farmacobiologico.

Координаторы исследования T.Malacco (Milano), A.Auteri (Siena), M.Volpe (Roma)

Список литературы находится в редакции