Саблин А.В. - Врач высшей категории, заведующий инфарктным отделением № 2 Александровской клинической больницы, г. Киев
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) — достаточно разнородный с химической точки зрения класс препаратов. При этом, как указано в Европейском консенсусе по клиническому применению иАПФ, все они равноэффективны в лечении пациентов с артериальной гипертензией (АГ). В молекуле подавляющего большинства ингибиторов не содержится сульфгидрильная группа (SH), наличием которой объясняются такие важные свойства сульфгидрильных ингибиторов АПФ, как высокая антиоксидантная активность и активация АТФ-зависимых калиевых каналов.
Исключение составляют две SH-содержащие молекулы: каптоприл (ингибитор АПФ короткого действия) и новый препарат пролонгированного действия зофеноприл (Зокардис®, Berlin-Chemie/Menarini International). В отличие от каптоприла зофеноприл оказывает значительно более длительное действие. Кроме того, зофеноприл выделяется среди других ингибиторов АПФ пролонгированного действия физико-химическими свойствами и особенностями фармакодинамики и фармакокинетики.
Зофеноприл, являясь одним из наиболее липофильных ингибиторов АПФ, легко проникает в ткани, что обеспечивает дополнительный (не зависящий от снижения артериального давления — АД) органопротективный эффект. При этом особое клиническое значение имеет его выраженная антиоксидантная активность, которую обеспечивают две сульфгидрильные (SH) группы.
С наличием SH-групп связывают также противоишемическое действие препарата и способность восстанавливать сократимость миокарда при реперфузии. Именно SH-группа связывает свободные радикалы, которые в клетке ответственны за процесс ее старения и являются одним из главных повреждающих факторов, ведущих к развитию дисфункции эндотелия сосудов. По образному выражению профессора Ф.Т. Агеева, SH-группа, имеющаяся у зофеноприла, является своеобразным «мусорщиком», ответственным за выведение из клетки свободных радикалов, тем самым обеспечивая антиоксидантный и антиишемический эффект. Кроме того, антиоксидантная сульфгидрильная группа, как показано в ряде исследований, может играть роль в распределении коллагена в процессе гипертрофии миокарда.
В отличие от каптоприла в молекуле зофеноприла две сульфгидрильные группы, из которых одна образует тиоэфирную связь с бензольным остатком, а другая прочно связана с фениловым остатком. Наличием двух сульфгидрильных групп объясняется мощное антиоксидантное действие препарата. Зофеноприл — это пролекарство.
Активный метаболит зофеноприлат прочно связывается с активным центром АПФ и тормозит его активность в плазме и тканях в течение более 24 часов. При этом АПФ миокарда через 24 часа после приема зофеноприла остается заблокированным на 46 % (Subissi A. et al. Cardiovascular Drug. Rev. — 1999. — 17). Зофеноприлат легко проникает в органы и ткани, при этом проявляет особое сродство к тканям миокарда и сосудов, в которых он накапливается в больших количествах, чем, например, в скелетных мышцах. Накоплением зофеноприлата в миокарде объясняют его особое кардиопротективное действие, а накоплением в сосудах — его способность защищать эндотелий сосудов от повреждения свободными радикалами и уменьшать инактивацию оксида азота. Подобно другим ингибиторам АПФ, зофеноприл оказывает положительное влияние на функцию эндотелия за счет торможения распада брадикинина. Однако лишь зофеноприл потенцирует сосудорасширяющее действие оксида азота, эффективно тормозя накопление продуктов перекисного окисления в липопротеидах низкой плотности в эндотелии. Потенцирующим влиянием сульфгидрильных ингибиторов АПФ на активность оксида азота объясняется, почему зофеноприл усиливает действие нитратов и предотвращает развитие к ним толерантности.
Поскольку дисфункция эндотелия играет особую роль в патогенезе развития ИБС и сосудистых поражений у пациентов с сахарным диабетом, становится понятно, почему зофеноприл можно считать препаратом выбора в классе ингибиторов АПФ у больных с АГ при наличии сопутствующей ИБС или СД.
Кардиопротективное действие зофеноприла связано не только с его антиоксидантной активностью, но и со способностью активировать АТФ-зависимые калиевые каналы (что является одним из механизмов кардиопротекции) и тормозить активность внутрисердечной РААС. В экспериментальных исследованиях показано, что зофеноприлат предотвращает апоптоз эндотелиальных клеток и вызывает ангиогенез коронарных артерий. На модели гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) продемонстрирована способность зофеноприла уменьшать образование коллагена и развитие фиброза в миокарде ЛЖ.
Основными показаниями к клиническому применению зофеноприла являются АГ и острый ИМ.
У пациентов с АГ соотношение «пик-корыто» (показатель, отражающий процент эффективности препарата через 24 часа после однократного приема по отношению к максимальной эффективности на пике концентрации в крови) для диастолического АД у зофеноприла составляет 73 %. Это означает, что в большинстве случаев зофеноприл при приеме один раз в сутки эффективно контролирует уровень АД на протяжении суток.
Среднетерапевтическая доза зофеноприла составляет 30 мг/сут. Для большинства пациентов с АГ I–II cт. она является начальной и окончательной. У пожилых больных или больных с почечной недостаточностью начальная доза зофеноприла составляет 15 мг/сут. При недостаточной антигипертензивной эффективности зофеноприла в дозе 30 мг в сутки дозу препарата удваивают или добавляют небольшие дозы тиазидного диуретика. Существует также комбинированная форма препарата Зокардис® плюс (30 мг зофеноприла и 12,5 мг гидрохлортиазида). Если у пациентов с АГ I–II ст. зофеноприл в качестве монотерапии снижает в среднем систолическое АД на 12 мм рт.ст. и диастолическое АД на 10 мм рт.ст., то на фоне приема фиксированной комбинации данные показатели соответственно увеличиваются до 20 мм рт.ст. и 14 мм рт.ст.
При остром ИМ препарат медленно титруется, начиная с дозы 7,5 мг до максимально переносимой дозы. Целевая доза при этом составляет 30 мг 2 раза в сутки.
Кардиопротективные эффекты зофеноприла наиболее убедительно продемонстрированы в рандомизированных исследованиях, выполненных в рамках научно-исследовательской программы SMILE (пилотный проект SMILE и исследования SMILE I–IV), состоящей из 5 исследований, в каждом из которых изучалась клиническая эффективность препарата у различных категорий пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда.
Так, в исследовании SMILE I у пациентов с острым ИМ без тромболизиса 6-недельный курс терапии зофеноприлом (начало терапии с первых суток заболевания) позволил снизить показатель общей смертности через 1 год на 29 % по сравнению с контрольной группой. Наиболее значительное снижение годичной смертности отмечено среди больных старше 70 лет (в среднем на 37 %), больных с АГ в анамнезе (на 39 %) и у пациентов с острым ИМ без подъема сегмента ST (43 %).
В исследовании SMILE II было проведено сравнение эффективности и переносимости терапии зофеноприлом и лизиноприлом у 1024 больных острым ИМ на фоне тромболитической терапии. Ингибиторы АПФ назначали в первые 12 часов острого ИМ после завершения тромболитической терапии и продолжали применять в течение 6 недель. В исследовании не было выявлено статистически значимых различий в 2 группах по показателю общей смертности (следует отметить, что в группе зофеноприла все же было снижение показателя общей смертности на 20 %, которое, однако, не достигло статистической достоверности), частоте развития тяжелой СН, реинфаркта, потребности в неотложной реваскуляризации или дисфункции почек. При этом гипотония (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст.), связанная с применением иАПФ, у больных, получавших зофеноприл, отмечалась значительно реже, чем у пациентов, получавших лизиноприл (6,7 против 9,8 %; р = 0,048). Полученные данные свидетельствуют о предпочтительности выбора зофеноприла при назначении иАПФ в первые часы острого ИМ, когда риск гипотензивных реакций особенно велик.
Особого внимания в данном проекте заслуживает исследование SMILE III, или SMILE-Ишемия, по изучению влияния зофеноприла на ишемические события у постинфарктных больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ (фракция выброса левого желудочка больше 40 %)
SMILE-Ишемия явилось первым исследованием, в котором была проведена оценка роли ингибиторов АПФ в улучшении симптомов и признаков транзиторной ишемии у стабильных пациентов после инфаркта миокарда (в среднем через 44 дня после перенесенного ОИМ), у которых не было других показаний к назначению этого класса препаратов (например, сердечная недостаточность или артериальная гипертензия).
Через 6 месяцев терапии в группе пациентов, получавших зофеноприл, отмечено достоверное снижение комбинированной первичной конечной точки (изменения ST-T при амбулаторном ЭКГ-исследовании, появление отклонений на ЭКГ или приступа стенокардии во время нагрузочного теста, повторный ОИМ, потребность в реваскуляризации в связи со стенокардией) на 43,4 %. Достоверно меньше больных в группе зофеноприла жаловались на ангинозную боль в грудной клетке (4,7 против 14,3 %), реже фиксировались аритмии коронарного генеза (3,8 против 10,5 %) при пробе с физической нагрузкой. При этом частота основных сердечно-сосудистых событий (смерть, гипертония, развитие и прогрессирование ХСН) снизилась в 2,75 раза! Результаты данного исследования получены у пациентов в постинфарктном периоде, поэтому их можно в определенной мере экстраполировать и на больных с хроническими формами ИБС.
В исследовании SMILE IV впервые было показано отсутствие клинически значимого взаимодействия зофеноприла с ацетилсалициловой кислотой. При этом зофеноприл по сравнению с таким современным иАПФ, как рамиприл, снизил на 35 % риск госпитализаций.
В отношении особых антиишемических свойств препарата интересно исследование российских ученых (Агеев Ф.Т. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2011. — № 6). У пациентов со стабильной ИБС и АГ зофеноприл в отличие от периндоприла уменьшал степень выраженности окислительного стресса, что сопровождалось улучшением вазодилатирующих свойств сосудистого эндотелия. В обеих группах отмечалось сопоставимое достоверное снижение систолического и диастолического АД. В группе зофеноприла выявлено достоверное увеличение прироста диаметра плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией, а также достоверное повышение активности глутатионпероксидазы и снижение содержания малонового диальдегида — конечного продукта перекисного окисления липидов. В группе периндоприла изменение указанных показателей отсутствовало.
Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что в арсенале врачей появился новый ингибитор АПФ, который не только эффективно снижает АД, но и обладает мощным антиишемическим действием. SH-содержащий иАПФ зофеноприл характеризуется дополнительными антиоксидантными свойствами и обеспечивает более мощную защиту миокарда по сравнению с препаратами, не имеющими в своей структуре сульфгидрильной группы.