Артериальная гипертензия связана с изменениями структуры микрососудистого русла, что проявляется повышением резистентности мелких сосудов, их жесткости, соотношения «просвет — стенка сосуда», а также уменьшением количества капилляров.
Изменение количества капилляров связано с морфологией малых резистивных артерий. Уменьшение количества капилляров и увеличение соотношения «просвет — стенка сосуда» в малых артериях — процессы параллельные. У пациентов с артериальной гипертензией также происходят и изменения эластичности крупных артерий. В недавних исследованиях показано, что наличие структурных изменений в малых резистивных сосудах связано с увеличением жесткости крупных сосудов и может способствовать повышению центрального артериального давления. Повышение соотношения «просвет — стенка сосуда» в малых резистивных артериях и повышение жесткости крупных артерий (увеличение скорости распространения пульсовой волны) выступают потенциальными предикторами сердечно-сосудистых событий. Следовательно, улучшение микрососудистой структуры артерий и уменьшение артериальной жесткости являются целью терапевтического лечения пациента с артериальной гипертензией.
Дигидропиридиновые антагонисты кальция и блокаторы ренин-ангиотензиновой системы более эффективны по сравнению с диуретиками и бета- адреноблокаторами в отношении влияния на соотношение «просвет — стенка сосуда», а также способствуют улучшению растяжимости крупных артерий и уменьшению центрального АД, что, в свою очередь, способствует улучшению прогноза у пациентов с артериальной гипертензией.
В классе дигидропиридиновых антагонистов кальция препараты имеют существенные фармакологические различия.
Лерканидипин отличается от других дигидропиридинов, таких как амлодипин, фелодипин, нифедипин, самым высоким мембранным коэффициентом распределения (липофильностью) среди всех блокаторов кальциевых каналов, поэтому он лучше проникает в гидрофобные клеточные мембраны, чем другие представители данного класса препаратов. Лерканидипин вызывает постепенную и пролонгированную релаксацию гладких мышц сосудов, что обеспечивает эффективное расширение периферических и коронарных сосудов и приводит к стойкому снижению АД без клинически значимой рефлекторной тахикардии.
Высокая вазоселективность лерканидипина объясняется особой «мембраноконтролируемой» фармакокинетикой (сосудорасширяющее и, соответственно, антигипертензивное действие препарата зависит именно от концентрации его в клеточной мембране, а не в плазме, как у других препаратов с плазменной фармакокинетикой) и высокой «толерантностью» к холестерину клеточных и внутриклеточных мембран. Считается, что повышенное содержание холестерина внутри клеточных мембран снижает антигипер- тензивную эффективность блокаторов кальциевых каналов. Однако установлено, что лерканидипин обладает самым высоким фактором толерантности к холестерину. Он способен растворяться в клеточной мембране при любой степени выраженности атеросклеротического поражения сосудов и оказывать блокирующее действие на кальциевые каналы.
Все это объясняет высокую эффективность лерканидипина у широкого спектра пациентов с любым (в том числе и высоким) уровнем сердечно-сосудистого риска и вызывает особый интерес к изучению в клинической практике сосудистых эффектов препарата.
С De Ciuceis с соавт. провели исследование по сравнению влияния лечения комбинацией лерканидипина с эналаприлом или лерканидипина с гидрохлортиазидом после 4 недель монотерапии лерканидипином на структурные изменения артерий сетчатки, количество капилляров, жесткость артерий.
В исследование было включено 20 пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией. Все пациенты получали 20 мг лерканидипина на протяжении 4 недель. Далее пациенты были поделены на две группы: первая — получающие комбинацию лерканидипина 20 мг и эналаприла 20 мг в день, вторая — получающие комбинацию леркани дипина 20 мг и гидрохлортиазида до 25 мг в день. Проводилось измерение офисного АД, суточное мониторирование АД, биохимический анализ крови с определением липидного спектра крови, глюкозы, мочевой кислоты. Оценку морфологических изменений артериол сетчатки (соотношение «просвет — стенка сосуда») проводили с помощью лазерной допплер-флоуметрии. Плотность капилляров кожи определяли с помощью капилляроскопии как количество капилляров на миллиметр квадратный. Оценку артериальной жесткости (растяжимости) проводили путем определения скорости распространения пульсовой волны с помощью аппланационной тонометрии и измеряли центральное артериальное давление.
Результаты проведенного исследования показали, что в группе пациентов, принимавших комбинацию лерканидипина и гидрохлортиазида, отмечалось достоверное повышение уровня мочевой кислоты, в то время как в группе комбинации лерканидипина с эналаприлом отмечалось даже незначительное уменьшение концентрации мочевой кислоты в крови. В обеих группах лечения не отмечено достоверных различий в снижении офисного артериального давления и артериального давления при суточном мониторировании.
Морфологические изменения в артериолах сетчатки в начале лечения не отличались в обеих группах. Через 4 недели монотерапии лерканидипином толщина стенки и соотношение «просвет — стенка сосуда» значительно уменьшились. Через 6 месяцев на фоне комбинации лерканидипина с эналаприлом продолжали снижаться толщина стенки и соотношение «просвет — стенка сосуда». На фоне комбинации лерканидипина с гидрохлортиазидом не происходило дальнейшего уменьшения как толщины стенки, так и соотношения «просвет — стенка сосуда».
Общая плотность капилляров немного, хотя и недостоверно, увеличилась на фоне монотерапии лерканидипином. Однако через 6 месяцев на фоне комбинации лерканидипина с эналаприлом плотность капилляров достоверно увеличилась по сравнению с исходной, чего не наблюдалось в группе пациентов, принимавших комбинацию лерканидипина с гидрохлортиазидом.
Центральное систолическое АД достоверно снизилось на фоне монотерапии лерканидипином и продолжало снижаться в группе пациентов, принимавших комбинацию лерканидипина с эналаприлом. Через 6 месяцев на фоне комбинации лерканидипина с гидрохлоритазидом не выявлено достоверной разницы в снижении центрального систолического давления по сравнению с исходным или по сравнению с монотерапией лерканидипином.
Умеренное уменьшение жесткости артерий в виде снижения скорости распространения пульсовой волны отмечалось на фоне монотерапии лерка- нидипином, этот показатель продолжил уменьшаться и в группе пациентов, принимавших комбинацию лерканидипина с эналаприлом, в то время как данных изменений жесткости артерий не наблюдалось в группе пациентов, принимавших комбинацию лерканидипина с гидрохлортазидом.
Данное исследование показало, что 4-недельное лечение лерканидипином в качестве монотерапии способствует уменьшению соотношения «просвет — стенка сосуда» с улучшением других показателей структуры артериол сетчатки. Также отмечено снижение центрального артериального давления без изменений плотности капилляров. Комбинация лерканидипина с эналаприлом способствовала дальнейшему улучшению структуры артериол сетчатки, снижению центрального артериального давления и достоверному увеличению плотности капилляров. Комбинация лерканидипина с гидрохлортиазидом не способствовала ни изменениям в структуре стенки артериол сетчатки и капилляров, ни дальнейшему снижению центрального артериального давления.
Дигидропиридиновые антагонисты кальция и блокаторы ренин-ангиотензиновой системы способны уменьшать соотношение «просвет — стенка сосуда» в малых резистивных артериях, а ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента способны увеличивать количество капилляров. Тиазидные диуретики способствуют отрицательным метаболическим эффектам, увеличению уровня мочевой кислоты, что может иметь отрицательное влияние на структуру микрососудистого русла.
Разница в двух терапевтических подходах была связана с изменениями центрального АД как следствием изменений эластичности крупных артерий и периферического сопротивления в микрососудистом русле, включая малые резистивные артерии. Механизмы, способствующие повышению жесткости сосудистой стенки и ремоделированию малых артерий, включают повышение активности ренин-ангиотензиновой системы с последующей активацией факторов роста.
Данные исследования подтверждают, что микрососудистые и макрососудистые изменения представляют потенциальную терапевтическую цель в анти- гипертензивном лечении пациентов. Исследование показало, что дигидропиридиновый антагонист кальция лерканидипин в комбинации с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента эналаприлом более эффективен по сравнению с комбинацией лерканидипина с гидрохлортиазидом в плане улучшения микрососудистой структуры и снижения центрального артериального давления.
Список литературы
1. Carolina De Ciuceisa, Massimo Salvettia, Claudia Rossini et al. // Effect of antihypertensive treatment on microvascular structure, central blood pressure and oxidative stress in patients with mild essential hypertension // J. Hypertension. — 2014. — Vol. 3. — P. 565-57.