Незважаючи на те, що #статинотерапія ефективна в профілактиці і лікуванні серцево-судинних захворювань (ССЗ), загалом безпечна і добре переноситься хворими, одним з рідкісних побічних ефектів є розвиток міопатій. 

Хоча в рандомізованих клінічних дослідженнях частота побічних ефектів, включаючи розвиток симптомів з боку м’язової системи, виявилась однаковою в групах статинотерапії і плацебо, регістри даних пацієнтів і реальна клінічна практика показують, що ураження м’язів, асоційовані з прийомом статинів, відмічаються у 7-29% пацієнтів.

На таку невідповідність між даними рандомізованих клінічних досліджень і обсерваційних досліджень можуть впливати декілька факторів. В єдиному рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні #STOMP міалгія була відмічена у 9.4% пацієнтів в групі статинотерапії і у 4.6% пацієнтів в контрольній групі. М’язова сила і фізична працездатність поміж групами не розрізнялась. Таким чином, частота розвитку уражень м’язів, асоційованих з прийомом статинів, скоріше за все нижча, ніж за даними обсерваційних досліджень, однак, враховуючи широке застосування статинів навіть невелике підвищення частоти міалгій означає, що дане ускладнення виникає у великої кількості пацієнтів.

Деякі дослідження свідчать про те, що ускладнення, виникнення яких приписують застосуванню статинів, насправді можуть бути викликані іншими причинами, або даний взаємозв’язок не може бути узагальнений на всі #статини.

В даному документі Погоджувальною комісією Європейського товариства з вивчення атеросклерозу зроблено огляд даних стосовно патофізіології статин-індукованої міопатії і клінічних рекомендацій щодо діагностики і лікування статин-асоційованих м’язових симптомів (САМС).

Виявлення і діагностика статин-асоційованих м’язових симптомів.

Зважаючи на той факт, що симптоми при #САМС досить різноманітні і суб’єктивні, на сьогодняшній день немає “золотого стандарту” діагностики. На основі даних досліджень STOMP і PRIMO Національна асоціація ліпідів запропонувала систему оцінювання симптомів. Погоджувальна комісія пропонує при оцінці вірогідності САМС брати до уваги наявність м’язових симптомів, підвищення рівнів креатинкінази і їх взаємозв’язок з часом початку, перерви і відновлення прийому статинів. Переважна більшість випадків САМС не супроводжується значним підвищенням рівнів креатинкінази. Ризик підвищення її концентрацій залежить від дози статинів, а також факторів, асоційованих з підвищенням концентрації препарату в крові (генетичні фактори, етнічна приналежність, взаємодія між препаратами, характеристики пацієнтів і т.д.). Враховуючи той факт, що при застосуванні стандартних доз статинів ризик зростання креатинкінази більше, ніж в 10 разів від верхньої межі норми відмічається близько у 1 пацієнта на 10000 осіб в рік, рутинне моніторування рівнів креатинкінази не рекомендується.

Ведення пацієнтів з САМС

Якщо у пацієнта виникають м’язові симптоми, лікар повинен оцінити фактори ризику, що можуть сприяти розвитку САМС (жіноча стать, етнічна приналежність, системні захворювання, невеликі розміри тіла), виключити вторинні причини (особливо гіпотиреоїдизм) і переглянути показання для прийому статинів. Також слід пам’ ятати, що прийом інших широко вживаних медикаментів також може призводити до розвитку побічних ефектів, пов’язаних з м’язовою системою, а взаємодія між ліками може впливати на рівень статинів в крові, наслідком чого може бути розвиток САМС.

Пацієнти з м’язовими симптомами і рівнем креатинкінази плазми менше чотирикратного збільшення від верхньої межі норми

У більшості пацієнтів з м’язовими ускладненнями відмічається нормальні чи незначно/помірно підвищені рівні креатинкінази (менше чотирикратного збільшення від верхньої межі норми). Якщо у пацієнта низький серцево-судинний ризик, їх потреба в прийомі статинів має бути переглянута, а користь модифікації способу життя має бути зважена проти ризику продовження статинотерапії. Для пацієнтів з високим ризиком ССЗ користь продовження статинотерапії і тягар м’язових симптомів мають бути збалансовані. Переривання статинотерапії з подальшим відновленням прийому після періоду вимивання може допомогти виявити причинно-наслідковий зв’язок, може бути застосований інший статин чи інше дозування, а може бути призначений і інший клас ліпідзнижуючих препаратів.

Пацієнти з м’язовими симптомами і підвищеним рівнем креатинкінази плазми (більше чотирикратного збільшення від верхньої межі норми)

У пацієнтів з низьким ризиком ССЗ потреба в статинотерапії має бути переоцінена, може бути призначений інший статин в меншій дозі на період моніторування рівня креатинкінази. 

У пацієнтів високого ризику ССЗ статинотерапія має бути продовжена на час моніторингу рівнів креатинкінази. Якщо рівень креатинкінази перевищує десятикратне збільшення від верхньої межі норми, даний режим статинотерапії має бути зупинений і більше не відновлений. Якщо під час відмови від статинів рівень креатинкінази впаде, можна спробувати відновити статинотерапію з меншими дозами на фоні моніторування рівнів креатинкінази. Якщо рівні креатинкінази під час утримання від статинів залишаться високими, пацієнта слід направити до спеціаліста з нервово-м’язової патології з метою оцінки наявності міопатії.

У пацієнтів з рівнем креатинкінази вище десятикратного збільшення від верхньої межі норми при відсутності відомої іншої причини статинотерапія має бути відмінена у зв’язку з ризиком #рабдоміолізу. Останній являє собою важку форму ураження м’язів, який може бути запідозрений у випадку вираженого м’язового болю, загальної слабкості і ознак міоглобінемії чи міоглобінурії. Рабдоміоліз може бути асоційованим з ушкодженням нирок. У випадку зниження рівня креатинкінази до нормальних значень на фоні утримання від статинів можна спробувати інший статин в меншій дозі на фоні жорсткого контролю за рівнем креатинкінази і наявності симптомів.

Поточна терапія пацієнтів з САМС

Статинотерапія

Може бути розглянуто відновлення терапії з меншими дозами того ж статину або призначення іншого статину у випадку, якщо симптоми і рівні креатинкінази після припинення статинотерапії нормалізувались. Дози можуть титруватись до досягнення більш вираженого зниження рівнів холестерину #ЛПНЩ. Якщо такий режим погано переноситься може бути розглянутий не щоденний прийом препарату; було показано, що тактика прийому статину через день або два рази на тиждень знижує рівень холестерину ЛПНЩ на 12-38% і добре переноситься переважною більшістю пацієнтів, у яких до цього відмічалась непереносимість препарату. Застосування менших доз високоінтенсивних статинів з довгим періодом напівжиття (аторвастатин, розувастатин, пітавастатин) загалом вважається більш доцільним.

Гіполіпідемічна терапія не статинами

Якщо у пацієнтів з високим ризиком ССЗ не вдається досягти цільових значень #холестерин’у ЛПНЩ за допомогою максимальних переносимих доз статинів, можна розглянути інші ЛПНЩ-знижуючі препарати. Езетіміб добре переноситься і знижує рівень ЛПНЩ на 15-20%. У випадках САМС, комбінація езетіміба і флувастатина XL знижує рівень ЛПНЩ на 46% і добре переноситься. З метою зниження ЛПНЩ у пацієнтів без супутньої гіпертригліцеридемії може застосовуватись фенофібрат. Він легкий в застосуванні, добре переноситься, але його прийом не був асоційований з додатковою користю стосовно ССЗ, а також, при його прийомі відмічається оборотне зростання рівня креатиніну. Ніацин також знижує рівень ЛПНЩ, однак в зв’язку з великою кількістю побічних ефектів і незначною користю стосовно ССЗ при додаванні до статинотерапії за даними великих рандомізованих досліджень, він більше не застосовується в Європі.

Дієта

Притримання дієти з низьким вмістом насичених жирів, уникання споживання транс-жирів, збагачення раціону клітковиною і продуктами з доданими стеринами або стенолами також знижує рівні ЛПНЩ. Дієта портфоліо, що включає рослинні стерини, соєвий білок, клітковину і горіхи, може знижувати рівень ЛПНЩ навіть на 20-25%. Погоджувальна комісія вважає, що дані стратегії можуть застосовуватися у пацієнтів з САМС або ізольовано, або на фоні медикаментозної терапії.

Додаткові методи лікування

З метою покращення переносимості статинотерапії було запропоновано застосування убіхінону (коензиму Q10) і вітаміну D. Зважаючи на те, що ефективність даної терапії дискутабельна, Погоджувальна комісія не рекомендує застосування цих препаратів.

В короткотривалих рандомізованих клінічних дослідженнях було показано, що споживання червоного дріжджевого рису знижує рівні ЛПНЩ. Однак, довготривалі ефекти даного підходу невідомі. Недостатня стандартизація різних препаратів і статино-подібний вміст (монаколін К), що може викликати САМС, ускладнює їх застосування. Таким чином, необхідне проведення тривалих рандомізованих клінічних досліджень до того, як застосування червоного дріжджевого рису буде рекомендовано для зниження серцево-судинного ризику.

Майбутні ЛПНЩ-знижувальні терапії у пацієнтів з САМС

Інгібітори PCSK9

PCSK9є білком, що зв’язується з рецепторами до ЛПНЩ з подальшою їх деградацією. Інгібування PCSK9 за допомогою моноклональних антитіл призводить до значного зниження рівнів ЛПНЩ (50-60%) у різних груп пацієнтів, включаючи осіб з непереносимістю статинів. Було показано, що застосування інгібіторів PCSK9 асоційоване з дуже низькою частотою виникнення м’язових симптомів, ще раз підкреслюючи той факт, що саме по собі зниження ЛПНЩ не викликає міопатію. В великих клінічних дослідженнях була показана дуже гарна переносимість цих антитіл, що призначаються підшкірно. Дослідження, в яких оцінюються серцево-судинні події і наслідки на фоні даної терапії наразі тривають.

Інгібітори CETP

СЕТР медіює обмін тригліцеридів і ефірів холестерину між ліпопротеїнами, його інгібування значно підвищує рівень ЛПВЩ, а два інгібітори СЕТР (анацетрапіб і евацетрапіб) паралельно знижують рівень ЛПНЩ. Не було зареєстровано жодного випадку побічних скелетно-м’язових ефектів. На сьогодні тривають великі клінічні дослідження з наслідків терапії. 

Огляд патофізіології статин-індукованої міопатії

Увага в патофізіології САМС і статин-індукованих міопатіях впершу чергу була пріділена порушенням утилізації енергії клітинами і мітохондріальної функції. Вважається, що статини знижують мітохондріальну функцію, послаблюють продукцію енергії і впливають на процеси деградації м’язових білків – і всі ці процеси можуть спричиняти м’язові симптоми. Однак донедавна було важко індукувати міопатію за допомогою статинів в преклінічних моделях.

Було опубліковано суперечливі результати стосовно наявності структурних аномалій м’язової тканини у пацієнтів з ровзвиненими САМС. Також вважалось, що в рідкісних випадках статини можуть стати тригером розвитку ідіопатичного запального міозиту чи іммуно-медійованої некротизуючої міопатії внаслідок продукції анти-ГМГ-КоА антитіл.

Загалом, патофізіологічні механізми формування САМС багато в чому залишаються невідомими.

Генетична схильність до статин-асоційованих м’язових симптомів

Деякі варіанти генів, що кодують білки-транспортери ліків до печінки і скелетної маскулатури, які можуть підвищувати концентрацію статинів в плазмі, були пов’язані з побічними ефектами на м’язову систему. (наприклад SNP у SLCO1B1).

Також патогенні варіанти генів, асоційованих з захворюваннями м’язів, частіше виявляються у пацієнтів з важкою міопатією у порівнянні з загальною популяцією. Були ідентифіковані інші кандидатні гени, можливо пов’язані з патофізіологічними ланками метаболізму м’язів, але стосовно яких немає доказів їх клінічної значущості (наприклад GATM).

Пропонувалося генотипування пацієнтів з САМС в анамнезі або осіб, у родичів яких спостерігаліся САМС. Однак на сьогоднішній день недостатньо даних доказової медицини щодо доцільності генетичного тестування з метою діагностики САМС.

Заключення

Висока частота розвитку САМС, що була відмічена в обсерваційних дослідженнях, негативно впливає на користь статинів стосовно ССЗ, так як САМС є найчастішою причиною припинення лікування. Погоджувальна комісія в якості оптимальної стратегії лікування для досягнення цільових значень ЛПНЩ рекомендує застосування комбінації максимальних переносимих доз статинів, можливо не на щоденний прийом, разом з іншими гіполіпідемічними препаратами

В положенні зазначається, що необхідне подальше роз’яснення патофізіології САМС. Результати, отримані в преклінічних умовах, щодо властивості статинів викликати порушення мітохондріальної функції і деградацію м’язових білків мають бути досліджені в клінічних дослідженнях, щоб в подальшому можна було запропонувати нові терапевтичні підходи.

#SAMS, #EAS, #statins, #cholesterol, #LDL

Літературні посилання знаходяться в редакції www.WebCardio.org