О.В. Курята, О.Ю. Сіренко

ДЗ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України», кафедра госпітальної терапії № 1та профпатології

На основі даних обстеження 42 хворих на артеріальну гіпертензію в  поєднанні з ревматоїдним артритом, встановлено що показники добового профілю артеріального тиску в даної категорії пацієнтів характеризуються підвищеними середньо денними, середньо нічними рівнями систолічного артеріального тиску, підвищеною денною варіабельністю, більш низьким ступенем нічного зниження артеріального тиску та переважанням добового профілю «нон-діппер» в порівнянні із пацієнтами без супутнього ревматоїдного артриту. Більшість хворих мали дисліпідемію. Застосування 20 мг аторвастатину у складі комлексної терапії сприяло досягненню цільових рівнів показників ліпідного спектру крові у більшості хворих, а також додатковому зниженню С-реактивного протеїну сироватки крові.

Ключові слова: артеріальна гіпертензія, ревматоїдний артрит, добовий профіль артеріального тиску, ліпідний спектр крові, аторвастатин

Актуальність проблеми коморбідності терапевтичних хворих зумовлена тенденцією до всезагального постаріння населення та збільшенням тривалості життя. Так, в сучасній літературі все більше уваги приділяють поєднанню артеріальної гіпертензії (АГ) та ревматоїдного артрита (РА). На сьогодні як АГ, так і РА вважаються незалежними предикторами розвитку атеросклеротичного ураження судин [1]. Відтак, експерти EULAR в 2010 році опублікували рекомендації щодо ведення хворих із кардіоваскулярним ризиком при РА [2].

В літературних джерелах останніх років підкреслюється багатофакторність та складність верифікації атеросклеротичного ураження судин при РА, що обумовлює поглиблене вивчення традиційних та пошук додаткових маркерів останнього. Пацієнти з РА мають більш високу поширеність та вираженість субклінічного атеросклерозу, виявленого різними методиками візуалізації, у порівнянні з пацієнтами з аналогічним кардіоваскулярним профілем ризику [3]. Пропоновані механізми прискорення атеросклерозу при РА включають як традиційні серцево-судинні фактори ризику, так і механізми, пов’язані із системним запаленням [4]. Слід також зазначити суперечливість впливу на атеросклеротичне враження судин таких відомих факторів ризику, як глюкокортикоїдна терапія чи застосування базисного препарату метотрексат [5].

Одним із основних чинників розвитку ССЗ при АГ та РА прийнято вважати дисліпідемію. АГ асоціюється з підвищенням рівня саме атерогенних фракцій ліпідів і раннім розвитком атеросклерозу [6]. При активному РА порушення ліпідного спектра крові характеризуються зниженням концентрації «атерогенних» ліпідів: загального холестерину (ЗХС), тригліцеридів (ТГ) та, більшою мірою, «антиатерогенних» ліпопротеїдів  високої щільності (ЛПВЩ), що призводить до збільшення індексу атерогенності [7,9]. Дані нещодавніх досліджень також демонструють, що ліпіди можуть мати парадоксальні асоціації з ризиком серцево-судинних захворювань при РА, в результаті чого більш низькі рівні ЗХС та ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) пов'язані з підвищеним ризиком серцево-судинних подій («ліпідний парадокс») [8].

Рекомендації Європейського товариства кардіологів з лікування артеріальної гіпертензії (2013) підкреслюють важливість проведення добового моніторування артеріального тиску (ДМАТ) пацієнтам з АГ. Адже кілька досліджень показали, що середньодобовий артеріальний тиск (АТ) краще корелює із захворюваністю і смертністю, ніж офісний АТ [10,11]. Співвідношення нічного АТ до денного – значимий предиктор клінічних серцево-судинних подій [12, 13].

Оскіль­ки наявність АГ та/чи дисліпідемії є вагомими фак­торами ризику розвитку ССЗ, призначення статинів в цьому випадку у хворих з РА є обґрунтованим. Так, у 2005 р опубліковані результати рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження TARA (Trial of Atorvastatin in Rheumatoid Arthritis), де застосування 40 мг аторвастатину при РА сприяло зниженню активності РА, рівнів ШОЕ, С-реактивного білка (СРБ), інтерлейкіну IL6 [15]. Проте залишається актуальним та представляє інтерес дослідження ефективності й безпеки використання низьких доз статинів при РА. Вищезазначені літературні дані обумовили актуальність нашого дослідження, метою якого було визначення особливостей добового профілю АТ, ліпідного спектру крові у пацієнтів із АГ в поєднанні з РА а також оцінка ефективності застосування середніх доз аторвастатину для корекції дисліпідемії у цих хворих.

Матеріали та методи

 Обстежено 42 хворих (4 чоловіків, 38 жі­нок) віком 45–65 років (середня — M±m 54,88±0,96 років) з артеріальною гіпертензією (АГ) в поєднанні з ревматоїдним артритом (РА). Групу порівняння склали 20 хворих на АГ без супутнього РА (4 чоловіків, 16 жі­нок, середній вік 55,65±1,19 років).

Діагноз «Артеріальна гіпертензія» встановлювався згідно рекомендацій Української асоціації кардіологів (2012). Діагноз РА встановлювали згідно класифікації Асоціації ревматологів України (2002) та діагностичних критеріїв ACR/EULAR (2010). Критеріями включення були наявність верифікованого діагнозу АГ І-ІІ стадії, 1 та 2 ступеню; наявність верифікованого діагнозу РА, DAS28 < 3.2 балів, стабільно підібрана терапія РА (незмінна базисна терапія не менш 6 місяців) та незмінна антигіпертензивна терапія протягом 1 місяця, вік 45-65 років, добровільна інформована згода на участь в дослідженні. Критерії вилучення з дослідження: активність РА за DAS28 > 3.2 балів, встановлений та верифікований діагноз ішемічної хвороби серця, , АГ ІІІ стадії та ІІІ ступеню, попередня терапія гіполіпідемічними препаратами, хронічна серцева недостатність ІІІ-IV функціонального класу (ФК),  цукровий діабет, гіпотіреоз, ШКФ<60 мл/хв./1,73м², ожиріння 3-4 ступеню.

Лікування антигіпертензивними препаратами на момент надходження до стаціонару отримували 31 (73,81%) хворих на АГ із супутнім РА, з них 17 (54,84%) отримували лікування постійно, 14 (45,16%) хворих - епізодично. Більшість хворих отримували іАПФ – 22 (70,97%), сартани застосовували 6 (19,35%) хворих,  б-блокатори – 4 (12,9%), діуретики – 8 (25,81%). В якості базисної терапії РА метотрексат отримували 21 (50%) хворих, лефлуномід – 6 (14,29%), сульфасалазін - 2 (4,76%), середня доза метотрексата складала 12,86 ± 0,51 мг на тиждень, середня тривалість лікування метотрексатом  5,43 ± 0,41 років.  ГКС отримували 28 хворих (66,67%), середня добова доза за метилпреднізолоном   на момент дослідження 6,07±0,59 мг, середня тривалість глюкокортикоїдної терапії – 5,54±0,65 років.

Хворих було розподілено на 2 групи: 1-ша (n=19) – пацієнти, яким у зв’язку із встановленою дисліпідемією та/або високим кардіоваскулярним ризиком призначався аторвастатин (препарат «Аторвакор», Фармак, Україна) в дозі 20 мг  протягом 4 тижнів (як середній термін оцінки ефективності гіполіпідемічної терапії); 2-га (n=23) – пацієнти які не дали згоду на лікування аторвастатином. У вихідному стані паці­єнти 1-ї та 2-ї груп були зіставні за показ­никами ліпідного профілю крові, рівнем СРП, серцево-судинного ризику за шкалою SCORE, активністю запалення. До по­чатку дослідження хворі не отримували статинів або інших ліпідознижувальних препаратів впродовж 3 міс.  Всім пацієнтам вимірювали зріст та масу тіла, коло талії, розраховували ІМТ за стандартною формулою. Вміст СРП, ЗХС, ТГ, ХС ЛПВЩ у сироватці крові визначали імуноферментним методом. Рівень ХС ЛПНЩ та ХС ЛПДНЩ розраховували за формулами, яку запропонував А.Н. Клімов.

Добовий моніторинг АТ проводили в стаціонарних умовах за допомогою монітору АВРЕ-02 (Solvaig, Україна), вимірювання проводили кожні 15 хвилин в денний період та кожні 30 хвилин в нічний період. Аналіз отриманих результатів ДМАТ проводили за допомогою оригінальної комп’ютерної програми. Аналізували наступні параметри: середньодобові, середньоденні, середньо нічні значення САТ, ДАТ, ступінь нічного зниження АТ (СНЗ АТ), денна та нічна варіабельність САТ та ДАТ. При проведенні дослідження користувались нормативними значеннями АТ, рекомендованими Європейським товариством кардіологів в 2013 році та Асоціацією кардіологів України (2012).

Статистична обробка отриманих даних проводилася з використанням ліцензійної програми STATISTICA 10. Використовували непараметричні методи статистики – кількісні ознаки були представлені у вигляді медіани (Ме) та меж інтерквартильного відрізку [25%; 75%]. Для порівняння показників у двох незалежних групах використовували U-критерій Манна-Уїтні та та критерій Вілкоксона (W) для порівняння двох залежних груп. Оцінка ступеня взаємозв’язку між парами незалежних ознак, виражених у кількісній шкалі, відбувалася за допомогою коефіцієнта рангової кореляції P.Spearman – r. Статистично значущі відмінності результатів досліджень визначали при рівні p<0,05.
Результати

При аналізі результатів проведення ДМАТ встановлено збільшення рівня середнього САТ та середнього ДАТ в денний проміжок у 36 (85,71%) та 31 (73,81%) хворих основної групи відповідно, в нічний час ці показники склали відповідно 33 (78,57%) та 29 (69,05%) хворих. Ізольовану систолічну АГ мали 7 (16,67%) пацієнтів, ізольовану діастолічну АГ – 2 (4,76%). Середньодобові показники САТ та ДАТ достовірно не відрізнялись від показників групи порівняння, при цьому хворі на АГ в поєднанні з РА мали достовірно вищий рівень середньо нічного САТ та ДАТ в порівнянні з хворими без супутнього РА (р<0,05, табл. 2).

Середньо добова варіабельність САТ та ДАТ перевищувала нормативні значення в більшості пацієнтів із супутнім РА – 32 (76,19%) та 29 (69,05%) відповідно, та була достовірно вищою ніж в групі порівняння - 6 (30%) та 4 (20%) відповідно (р<0,05). Відмінності між групами за середньо денною та середньо нічною варіабельністю САТ і ДАТ були також достовірними (табл.2). Встановлені кореляційні зв'язки між рівнями середньодобових САТ, ДАТ, варіабельності САТ, ДАТ та рівнем активності запального процесу DAS28 при РА (r=0,53; р<0,05; r=0,40; р<0,05; r=0,39; р<0,05, r=0,43; р<0,05 відповідно). Ступінь нічного зниження САТ та ДАТ був нижчим за норму у 24 (57,14%) та 19 (45,24%) хворих основної групи та у 5 (25%), 3 (15%) хворих групи порівняння, абсолютні показники ступеню нічного зниження були достовірно нижчими серед хворих із супутнім РА (р<0,05). Слід зазначити, що більшість пацієнтів основної групи мали несприятливий профіль АТ - «нон-діппер» - 21 (50%), профіль «діппер» встановлено у 16 (38,1%) хворих, «найтпікер» - у 3 (7,14%), «овер-діппер» - у 2 (4,76%), структура профілів добового тиску серед хворих групи порівняння наведена в рис. 1. Наявність добового профілю «нон-діппер» асоціювалась з ожирінням, тривалістю захворювання РА, активністю запального процесу, підвищеним рівнем сечової кислоти, тривалістю глюкокортикоїдної терапії (табл.1). Слід зазначити, що серед пацієнтів із профілем «діппер» було більше тих, хто отримував базисне лікування метотрексатом порівняно з хворими «нон-діпперами» - 87,5% та 33,33% відповідно, що, можливо,  потребує подальшого дослідження.

При визначенні ліпідного профілю у пацієнтів підвищенний рівень ТГ, ХС ЛПНЩ та ЗХС з урахуванням класифікації АТР III відмічався у 17 (40,48%), 24 (57,14%) та у 21 (50%) хворих відповідно, знижений рівень ХС ЛПВЩ встановлено у 18 (42,86%) хворих. Встановлені кореляційні зв'язки між рівнями ХС ЛПНЩ та показником активності запального процесу DAS28, рівнем СРП, тривалістю РА (r=–0,41; р<0,05; r=–0,33; р<0,05; r=0,32; р<0,05 відповідно). Також відзначався зворотній кореляційний зв'язок між тривалістю РА та рівнем ХС ЛПВЩ (r=–0,41; р<0,05).

На тлі терапії аторвастатином (препарат «Аторвакор», Фармак, Україна) в основній групі цільовий рівень ХС, ХС ЛПНЩ та ТГ був досягнутий у 15 (78,95%), 13 (68,42%) та 11 (57,89%) пацієнтів відповідно, в групі порівняння цільовий рівень цих показників було досягнуто у 9 (39,13%), 6 (26,09%) і 10 (43,48%) пацієнтів відповідно (табл. 3). До кінця спостереження в 1-й групі рівень ЗХС, ХС ЛПНЩ, ТГ знизився на 16,04% (р<0,05), 26,16% (р<0,01) і 24,44% (р<0,05) відповідно порівняно з вихідними їх рівнями. У 2-й групі показники ЗХС, ХС ЛПНЩ збільшились на 0,74% (р<0,05) та 4,62% (р<0,05) відповідно, рівень ТГ знизився на 8,43% (р<0,05) (табл. 2). Також, відзначалася тенденція до підвищення рівня ХС ЛПВЩ на 9,7% в 1-й групі та зниження на 9,09% - у 2-й групі до кінця спостереження. Значних побічних ефектів при застосуванні аторвастатину не відзначено. Наприкінці дослідження порівняно з вихідним рівнем показники АлАT, AсАT, білірубіну не зазнали значних змін на фоні проведеного лікування.

Висновки: 1) Зміни показників добового профілю артеріального тиску встановлені у більшості  хворих на артеріальну гіпертензію в поєднанні з ревматоїдним артритом та характеризувались підвищеними середньо денними, середньо нічними рівнями систолічного артеріального тиску, підвищеною денною варіабельністю та більш низьким ступенем нічного зниження в порівнянні із пацієнтами без супутнього ревматоїдного артриту. Наявність найбільш розповсюдженого добового профілю артеріального тиску «нон-діппер» у хворих із ревматоїдним артритом асоціювалась з наявністю ожиріння, гіперурікемією, активністю запального процесу, тривалістю застосування глюкокортикоїдів, більш високим рівнем серцево-судинного ризику за SCORE. 2) Більшість обстежених хворих мали підвищений рівень тригліцеридів, холестерину ліпопротеїдів низької щільності, загального холестерину - 17 (40,48%), 24 (57,14%), 21 (50%) хворих відповідно та знижений рівень холестерину ліпопротеїдів високої щільності –  18 (42,86%) хворих. Встановлені зворотні кореляційні зв’язки між рівнем холестерину ліпопротеїдів низької щільності та активністю запального процесу. 3) Застосування 20 мг аторвастатину (препарат «Аторвакор», Фармак, Україна) у складі комлексної терапії у хворих на артеріальну гіпертензію в поєднанні з ревматоїдним артритом сприяло досягненню цільових рівнів показників ліпідного спектру крові у більшості хворих, а також додатковому зниженню С-реактивного протеїну сироватки крові.

На основе данных обследования 42 больных с артериальной гипертензией в сочетании с ревматоидным артритом, установлено, что показатели суточного профиля артериального давления у данной категории пациентов характеризуются повышенными средне дневными, средне ночными уровнями систолического артериального давления, повышенной дневной вариабельностью, более низкой степенью ночного снижения артериального давления и преобладанием суточного профиля «нон-диппер» в сравнении с пациентами без сопутствующего ревматоидного артрита. Большинство больных имели дислипидемию. Применение 20 мг аторвастатина в составе комлексной терапии способствовало достижению целевых уровней показателей липидного спектра крови у большинства больных, а также дополнительном снижению С-реактивного протеина сыворотки крови.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, ревматоидный артрит, суточный профиль артериального давления, липидный спектр крови, аторвастатин

Based on the survey data of 42 patients with hypertension and rheumatoid arthritis, found that circadian blood pressure profile in these patients are characterized by higher daily average, nocturnal average of systolic blood pressure, increased daily variability, a lower degree of nocturnal blood pressure reduction and the prevalence of daily profile "non-dipper" compared with patients without rheumatoid arthritis. The majority of patients had dyslipidemia. Using of 20 mg atorvastatin contribute to achieving target lipid levels, and reduction of C-reactive protein serum.

Keywords: hypertension, rheumatoid arthritis, daily blood pressure, blood lipid profile, atorvastatin

Таблиця 1. Характеристика обстежених хворих в залежності від типу добового профілю артеріального тиску

* Показник достовірності значень p <0,05

Таблиця 2. Показники добового моніторуванння артеріального тиску у хворих на артеріальну гіпертензію в поєднанні з ревматоїдним артритом та групи порівняння

* Показник достовірності значень p <0,05

Таблиця 3. Динаміка показників активності запального процесу, ліпідного профілю крові пацієнтів з артеріальною гіпертензією в поєднанні з ревматоїдним артритом на тлі лікування

* Показник достовірності значень до і після лікування p <0,05; # показник достовірності значень

в порівнянні з 2-ю групою p <0,05.

Рис.1. Структура типів добового профілю артеріального тиску у хворих з артеріальною гіпертензією в поєднанні з ревматоїдним артритом (А) та контрольної групи (Б)

Література

1. Del Rincon I.D., Williams K, Stern M.P. et al. High incidence of cardiovascular events in a rheumatoid arthritis cohort not explained by traditional cardiac risk factors //Arthr. Rheum. - 2001. – vol. 12 – P. 2737-2745

2. Peters M.J. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis / M.J. Peters, D.P. Symmons, D. McCarey // Annals of the Rheumatic Diseases. – 2010. – N. 69 – Р. 325-331.
3. О.В. Курята, О.Ю. Сіренко. Субклінічні прояви атеросклерозу, функціональний стан ендотелію та жорсткість судин у хворих на артеріальну гіпертензію в поєднанні з ревматоїдним артритом // Актуальні проблеми сучасної медицини: вісник Української медичної стоматологічної академії, 2014, том 14, №3, с. 89-96.
4. Zhang J, et al. The association between inflammatory markers, serum lipids and the risk of cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis – 2014. - vol. 73 - P. 1301–1308.
5. John m. Davis. Use of Low-Dose Glucocorticoids and the Risk of Cardiovascular Morbidity and Mortality in Rheumatoid Arthritis: What Is the True Direction of Effect? // The Journal of Rheumatology – 2005. – vol. 32:10 - P. 1856-1862
6. D. Rueda Lipid profile in recently diagnosed hypertensive patients // Am J Hypertens.  – 2000. – vol. 13 (S2) – P. 104A
7. Svenson K.L., Lithell H., Hallgren R. et al.  Serum lipoprotein in active rheumatoid arthritis and other chronic inflammatory arthritides. II. Effects of anti-inflammatory and disease-modifying drug treatment. // Arch. Intern. Med. – 1987. -  vol. 147 – P. 1917–1920.
8. Elena Myasoedova, Cynthia S Crowson, Hilal Maradit Kremers, Veronique L Roger, Patrick D Fitz-Gibbon, Terry M Therneau, Sherine E Gabriel. Lipid paradox in rheumatoid arthritis: the impact of serum lipid measures and systemic inflammation on the risk of cardiovascular disease //Ann Rheum Dis. – 2011. –vol. 70 – P. 482-487
9. Choi E., Sattar N. Interpreting lipid levels in the context of high-grade inflammatory states with a focus on rheumatoid arthritis: a challenge to conventional cardiovascular risk actions //Ann Rheum Dis. – 2009. – vol. 68 – P. 460—9.
10.  Sega R, Facchetti R, Bombelli M, Cesana G, Corrao G, Grassi G, Mancia G. Prognostic value of ambulatory and home blood pressures compared with office blood pressure in the general population: follow-up results from the Pressioni Arteriose Monitorate e Loro Associazioni (PAMELA) study // Circulation. – 2005. – vol. 111 – P. 1777–1783.
11. Dolan E, Stanton A, Thijs L, Hinedi K, Atkins N, McClory S, et al. Superiority of ambulatory over clinic blood pressure measurement in predicting mortality: the Dublin outcome study // Hypertension. – 2005. -  vol. 46 – P. 156–161.
12. Hansen TW, Li Y, Boggia J, Thijs L, Richart T, Staessen JA. Predictive role of the night-time blood pressure //  Hypertension. – 2011. -  vol. 57 – P. 3–10.
13. Fagard RH, Thijs L, Staessen JA, Clement DL, De Buyzere ML, De Bacquer DA. Night-day blood pressure ratio and dipping pattern as predictors of death and cardiovascular events in hypertension // J Hum Hypertens  - 2009. – vol. 23 – P. 645–653.
14.  2013 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens . – 2013. – vol. 31(7) – P. 1281-357
15. McCarey D.W., Mclnnes I.B. (2004) Trial of Atorvastatin in Rheumatoid Arthritis (TARA): double blind, randomized placebo controlled trial // Lancet. – 2004 - vol. 363 – P. 2015–2021.
16. Van Doornum S., McColl G., Wicks I.P. Atorvastatin reduces arterial stiffness in patients with rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. — 2004. — Vol. 63 (Suppl. 12). — P. 1571-1575.
17. Sever, PS, Dahlöf, P, Poulter, NR et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial—Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial // Lancet -  2003 – vol. 361 – P. 1149–1158

Сведения об авторах:

Курята Александр Викторович - заведующий кафедрой госпитальной терапии № 1 и профпатологии ГУ «Днепропетровская медицинская академия» МЗ Украины, профессор, д.м.н.

Адрес (рабочая): 49044, кафедра госпитальной терапии № 1 и профпатологии, ДГМА, ул. Дзержинского, 9, г.. Днепропетровск, тел. (рабочий): (056) 713-53-34, 756-95-29, gt1@dsma.dp.ua

Сиренко Оксана Юрьевна - очный аспирант кафедры госпитальной терапии № 1 и профпатологии ГУ «Днепропетровская медицинская академия» МЗ Украины.

Адрес (домашний): 49050, г.. Днепропетровск, ул. Ярославская, д. 42. Телефон (мобильный): 050-743-20-16, телефон (домашний): (0562) 33-41-65. Электронный адрес: oksanasirenko@i.ua