Затверджено

Наказ  Міністерства охорони

здоров’я України

15.02.13 № 128

№ UA/7676/01/01

UA/7676/01/02

 

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

АТОРВАКОР^®

(ATORVAKOR)

Склад:

діюча речовина: atorvastatin;

1 таблетка  містить аторвастатину кальцію тригідрату 10,34 мг або 20,68 мг, в перерахуванні на 100 % безводну речовину аторвастатин 10 мг або 20 мг аторвастатину;

допоміжні  речовини: кальцію карбонат-сорбіт (кальцію карбонат (Е 170), сорбіт (E 420)), целюлоза мікрокристалічна, натрію лаурилсульфат, поліетиленгліколь (макрогол) 6000,  коповідон, натрію кроскармелоза, тальк, магнію стеарат, Opadry II 85F18422 білий (спирт полівініловий, поліетиленгліколь, тальк титану діоксин (Е 171)).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Гіполіпідемічні препарати. Інгібітори ГМГ-КоА редуктази.

Код АТС С10А А05.

Клінічні характеристики.

Показання.

Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів із підвищеним рівнем загального холестерину, холестерин-ліпопротеїнів низької щільності, аполіпопротеїну Б, тригліцеридів, з метою збільшення холестерин-ліпопротеїнів високої щільності у хворих із первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготна родинна та неспадкова гіперхолестеринемія), комбінованою (змішаною) гіперліпідемією (Фредриксонівський тип ІІа та ІІb), підвищеним рівнем тригліцеридів у сироватці крові (Фредриксонівський тип IV) та хворих із дисбеталіпопротеїнемією (Фредриксонівський тип ІІІ) у випадках, коли дієта не забезпечує належного ефекту.

Для зниження рівня загального холестерину та Х-ЛНЩ у хворих з гомозиготною родинною гіперхолестеринемією, коли дієта й інші немедикаментозні засоби не забезпечують належного ефекту.

Пацієнтам без клінічних проявів серцево-судинних захворювань, з наявністю або відсутністю дисліпідемії, але які мають кілька факторів ризику серцево-судинних захворювань, таких як тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, низький рівень Х-ЛВЩ або наявність у сімейному анамнезі інформації про  серцево-судинні хвороби в молодому віці з метою:

–       зниження ризику фатальних проявів ішемічної хвороби серця і нефатального інфаркту міокарда;

–       зниження ризику виникнення інсульту;

–       зниження ризику виникнення стенокардії і необхідності виконання процедур реваскуляризації міокарда.

У пацієнтів з клінічними симптомами коронарних захворювань аторвастатин показаний для:

–       зниження ризику розвитку нефатального інфаркту міокарда;

–       зниження ризику розвитку фатального та нефатального інсульту;

–       зниження ризику при проведенні процедур реваскуляризації;

–       зниження ризику госпіталізації з приводу застійної серцевої недостатності;

–       зниження ризику виникнення стенокардії.

Діти (10-17 років)

Аторвакор^Ò призначається як доповнення до дієти для зниження рівня загального холестерину, холестерин-ліпопротеїнів низької щільності та аполіпопротеїну Б у хлопчиків і дівчаток у постменархіальний період, віком від 10 до 17 років із гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, навіть за умови дотримання адекватної дієти, якщо:

а) рівень Х-ЛНЩ залишається ≥1,9 г/л або

б) рівень Х-ЛНЩ залишається ≥1,6 г/л та:

·             у сімейному анамнезі має місце виникнення серцево-судинних захворювань у молодому віці;

·             у хворих дітей має місце два чи більше інших факторів ризику виникнення серцево-судинних захворювань.

Протипоказання.

Аторвакор^Ò протипоказаний пацієнтам при гіперчутливості до будь-якого компонента препарату, при захворюваннях печінки в гострій фазі або при стійкому підвищенні (невідомого генезу) рівнів трансаміназ у сироватці крові в три чи більше разів, жінкам репродуктивного віку, які не використовують ефективні методи контрацепції.

Спосіб застосування та дози.

Перед початком терапії Аторвакором^® необхідно спробувати домогтися контролю гіперхолестеринемії шляхом адекватної дієтотерапії, підвищеної фізичної активності, зниженням маси тіла у хворих з ожирінням та провести лікування інших супутніх захворювань.

Лікування проводять на фоні холестерин-знижуючої дієти. Препарат призначати у дозі 10-80 мг 1 раз на добу щоденно, в будь-який період дня в один і той самий час, незалежно від прийому їжі. Початкову та підтримуючу дозу встановлювати індивідуально з урахуванням початкових рівнів холестерину ЛПНЩ, мети терапії та ефективності. Рекомендована початкова доза становить 10 мг. За необхідності дозу підвищують поступово з інтервалом 2-4 тижні і більше,  контролюючи рівень ліпідів плазми крові. Максимальна добова доза становить 80 мг.

Первинна гіперхолестеринемія та комбінована (змішана) гіперліпідемія. Достатньо приймати 10 мг одноразово щодня. Ефективність лікування стає помітною через 2 тижні, сягає максимуму на 4-му тижні. Ефект зберігається при тривалому лікуванні.

Гомозиготна родинна гіперхолестеринемія. У більшості випадків результат досягається застосуванням 80 мг Аторвакору^® 1 раз на добу, при цьому холестерин ЛПНЩ може знижуватись від 18 % до 45 %.

Гетерозиготна родинна гіперхолестеринемія у дітей віком 10-17 років. Аторвакор^® призначати у дозі 10 мг один раз на добу щодня. Максимальна доза становить 20 мг один раз на добу щодня. Доза може бути індивідуально підібрана відповідно до завдань терапії; корекція дози можлива з інтервалом 4 тижні і більше.

Застосування для лікування пацієнтів із печінковою недостатністю. Див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування».

Застосування для лікування пацієнтів із нирковою недостатністю. Захворювання нирок не впливають на концентрацію аторвастатину чи зниження рівня Х-ЛНЩ у плазмі крові. Отже, немає потреби в корекції дози.

Застосування для лікування літніх пацієнтів. Різниці в безпеці, ефективності чи досягненні мети в лікуванні гіперхолестеринемії у літніх пацієнтів та пацієнтів інших вікових груп немає.

Застосування у комбінації з іншими лікарськими засобами. Якщо є необхідність одночасного застосування аторвастатину та циклоспорину, доза аторвастатину не повинна перевищувати    10 мг (див. розділ «Особливості застосування» – вплив на скелетні м’язи, та розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами» – інгібітори перенесення).

Побічні реакції.

Аторвакор^® зазвичай добре переноситься. Побічні ефекти у більшості випадків легкого ступеня тяжкості та тимчасові.

Порушення з боку обміну речовин:  гіпоглікемія, гіперглікемія, анорексія, збільшення маси тіла, цукровий діабет.

Психічні розлади: безсоння, нічні кошмари, депресія.

Порушення з боку центральної нервової системи: головний біль, периферична нейропатія, парестезія, гіпестезія, амнезія, запаморочення, дисгевзія, інсульт.

Порушення з боку дихальної системи, торакальні та медіастинальні порушення: біль у горлі та  гортані, носова кровотеча.

Порушення з боку травного тракту: нудота, діарея, біль у животі, диспепсія,  відрижка, запор, метеоризм, панкреатит, блювання.

Порушення з боку гепатобіліарної системи: гепатит, холестатична жовтяниця, холестаз, печінкова недостатність.

Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: міалгія, міопатія, міозит, судоми м’язів, м’язові спазми, слабкість м’язів, тендинопатія  (іноді ускладена розривом сухожилля), рабдоміоліз, артралгія,  набряки в суглобах,  біль у шиї, біль у спині, біль у кінцівках.

Порушення з боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини: алопеція, свербіж, висипи, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема, бульозні висипи, кропив’янка.

Порушення з боку репродуктивної системи:  розлади статевої функції, імпотенція.

Розлади репродуктивної системи та молочних залоз: гінекомастія.

Порушення з боку сечовивідного тракту: інфекція сечовивідного тракту.

З боку крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія.

Порушення з боку імунної системи: алергічні реакції (включаючи анафілаксію), ангіоневротичний набряк, анафілактичний шок.

Порушення з боку органів слуху:  шум у вухах, втрата слуху.

Порушення з боку органів зору: затьмарення зору, порушення зору.

Інфекції та інвазії: назофарингіт.

Ушкодження, отруєння та ускладнення процедур: розрив сухожилля.

Загальні прояви: астенія, біль у грудній клітці, периферичні набряки, нездужання, стомлюваність, лихоманка.

Порушення з боку лабораторних показників: відхилення результатів функціональних проб печінки,  підвищення  активності креатинфосфокінази (КФК), підвищення активності аланін-амінотрансферази,  позитивний результат аналізу на вміст лейкоцитів у сечі.

Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, у пацієнтів, що приймали аторвастатин, спостерігали підвищення активності трансаміназ сироватки крові. Ці зміни зазвичай були слабо вираженими, тимчасовими та не потребували втручання або лікування. Клінічно значуще підвищення активності  трансаміназ сироватки (перевищення верхньої межі норми більш ніж у 3 рази) спостерігали у 0,8 % пацієнтів, що приймали аторвастатин. Це підвищення носить дозозалежний характер та оборотне у всіх пацєнтів. У 2,5 % пацієнтів, що приймають аторвастатин спостерігається підвищення  активності  креатинфосфокінази сироватки, що більш ніж у 3 рази перевищує верхню межу норми. Це збігається зі спостереженнями щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази у клінічних дослідженнях. У    0,4 % пацієнтів, що отримували аторвастатин, спостерігались  рівні, що перевищували верхню межу норми (ВМН)  більш ніж у 10 разів.

У виняткових випадках можливе виникнення інтерстиціальної хвороби легень, особливо  під час довгострокового лікування.

Діти 10-17 років.

У пацієнтів, які отримували аторвастатин, спостерігались побічні реакції, подібні до тих, що спостерігались у пацієнтів, які отримували плацебо. Найбільш поширеними побічними проявами, якщо не брати до уваги причино-наслідковий зв'язок, були інфекції. Виходячи з доступних даних, вважають, що частота, тип та ступінь тяжкості небажаних реакцій у дітей будуть такими ж, як і в дорослих. Досвід щодо безпечності препарату при довгостроковому його використанні у дітей на сьогоднішній день є обмеженим.

Передозування.

Симптоми: міопатія (рабдоміоліз), порушення функції печінки, нудота, блювання, діарея.

Лікування: при виникненні нудоти, блювання, діареї промивають шлунок, призначають симптоматичне лікування. Специфічний антидот відсутній. Через значне зв’язування з білками плазми гемодіаліз не ефективний.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат протипоказаний жінкам в період вагітності або годування груддю. Жінки репродуктивного віку повинні користуватися ефективними методами контрацепції. Аторвакор^Ò  призначають жінкам репродуктивного віку тільки у тому випадку, коли імовірність завагітніти дуже низька і пацієнтка поінформована щодо потенційного ризику для плода.

Аторвакор^Ò протипоказаний у період годування груддю. Невідомо, чи даний препарат екскретується в грудне молоко. Оскільки існує потенційний ризик розвитку побічних ефектів у дітей, які знаходяться на грудному вигодовуванні, жінки, які приймають препарат, повинні припинити годування груддю.

Діти.

Контрольовані клінічні дослідження аторвастатину за участю пацієнтів з гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією віком до 10 років не проводились.

Особливості застосування.

Вплив на печінку. Як і при застосуванні інших гіполіпопротеїнемічних засобів цього ж класу, при лікуванні Аторвакором^® може виникати помірне підвищення активності трансаміназ сироватки крові (утричі більше, ніж верхній рівень норми – ВРН). Функцію печінки варто перевіряти перед початком лікування та періодично контролювати протягом курсу лікування. Пацієнтам, у яких виникають прояви порушення функції печінки, варто визначити показники її функції. Пацієнти, у яких спостерігається підвищення активності трансаміназ, повинні перебувати під наглядом до нормалізації показників. У випадку росту активності АлАТ або АсАТ більш ніж в 3 рази порівняно з нормою лікування препаратом слід припинити.

Препарат варто призначати з обережністю пацієнтам, які вживають алкоголь та/або мають захворювання печінки в анамнезі.  Хвороби  печінки в активній фазі чи підвищення активності трансаміназ із незрозумілих причин є протипоказанням для призначення аторвастатину.

Вплив на скелетні м’язи. У випадках нез’ясованого болю чи слабкості м’язів, особливо коли це супроводжується нездужанням та лихоманкою, пацієнтам рекомендовано негайно звернутись до лікаря. Лікування аторвастатином необхідно припинити у випадках значного підвищення активності КФК, а також при діагностованій чи підозрюваній міопатії. Ризик виникнення міопатії під час лікування препаратами цієї групи зростає при одночасному прийомі циклоспорину, фібратів, еритроміцину, нікотинової кислоти або азольних протигрибкових препаратів. Деякі з цих  препаратів є інгібіторами метаболізму P450 3A4 та/або транспортування препарату. СYP 3A4 – це первинний гепатоізофермент, який сприяє біотрансформації аторвастатину. Лікарі повинні ретельно зважити потенційну користь та ризик одночасного застосування аторвастатину та фібратів, еритроміцину, імуносупресивних препаратів, протигрибкових засобів та нікотинової кислоти у гіполіпідемічних дозах. Протягом перших місяців лікування та в період підвищення дози препаратів слід уважно стежити за станом пацієнтів. Таким чином, слід призначити меншу початкову та підтримуючу дози аторвастатину при його одночасному застосуванні з наведеними вище лікарськими засобами. У таких випадках рекомендовано періодично перевіряти рівень КФК, але це не виключає можливості виникнення тяжкої міопатії. Аторвастатин може спричиняти підвищення активності КФК.

Як і при застосуванні інших препаратів цього класу, під час застоcування аторвастатину повідомлялось про поодинокі випадки розвитку рабдоміолізу та вторинної ниркової недостатності, спричиненої міоглобулінурією. Лікування аторвастатином необхідно тимчасово припинити у всіх пацієнтів з раптовим тяжким станом, що нагадує міопатію або за наявності факторів схильності до виникнення вторинної ниркової недостатності, спричиненої рабдоміолізом (наприклад тяжкі гострі інфекційні захворювання, гіпотонія, обширне оперативне втручання, травма, серйозні порушення обміну речовин, ендокринні порушення, дисбаланс електролітів, неконтрольовані судоми).

Вплив на ендокринну систему. Статини   втручаються в синтез холестерину і теоретично можуть негативно впливати на продукцію наднирниковими залозами статевих стероїдних гормонів. Аторвастатин не знижує базальну концентрацію кортизолу в плазмі або негативно впливає на резерви наднирників. Вплив статинів на чоловічу фертильність не було вивчено у достатньої кількості пацієнтів. Ефекти, якщо такі є, а саме гіпофізарно-гонадні в предменопаузі жінок, невідомі. Слід дотримуватись обережності, якщо статини призначають одночасно з препаратами, які можуть зменшувати рівень або активність ендогенних стероїдних гормонів, таких як кетоконазол, спіронолактон та циметидин.

Геморагічний інсульт. У пацієнтів без ішемічної хвороби серця (ІХС), що нещодавно перенесли транзиторну ішемічну атаку (ТІА), яким  призначався аторвастатин в дозі 80 мг,  частота геморагічного інсульту вища, ніж у пацієнтів, яким даний препарат не призначався. Особливо виражене зростання ризиків характерно для пацієнтів, що  раніше вже переносили геморагічний інсульт або лакунарний інфаркт. Для пацієнтів, що раніше перенесли геморагічний інсульт або лакунарний інфаркт, співвідношення ризиків та користі аторвастатину 80 мг остаточно не встановлене. У пацієнтів з геморагічним інсультом чи лакунарним інфарктом в анамнезі до початку лікування слід ретельно зважити потенційну користь лікування та ризик розвитку геморагічного інсульту.

До початку лікування

Аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам, у яких присутні фактори схильності до розвитку рабдоміолізу. До початку лікування статинами у пацієнтів, схильних до розвитку рабдоміолізу, слід визначати рівень КФК у таких ситуаціях:

– порушення функції нирок;

– гіпофункція щитовидної залози;

– спадкові розлади м’язової системи у родинному або особистому анамнезі;

– перенесені у минулому випадки токсичного впливу статинів або фібратів на м’язи;

– перенесені в минулому захворювання печінки та/або споживання  великих кількостей алкоголю;

– у пацієнтів літнього віку  (понад 70 років) необхідність проведення означених заходів слід оцінювати з урахування наявності інших факторів схильності до розвитку рабдоміолізу;

– ситуації, в яких можливе підвищення рівнів препаратів у плазмі крові, зокрема взаємодії та застосування особливим популяціям пацієнтів, в тому числі пацієнтам зі спадковими хворобами.

У подібних випадках рекомендовано оцінювати співвідношення ризиків та можливої користі від лікування та проводити клінічний моніторинг стану пацієнтів. Якщо до початку лікування рівень КФК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж у 5 разів), лікування починати не слід.

Вимірювання рівня креатинфосфокінази

Рівень КФК не слід визначати після інтенсивних фізичних навантажень або за наявності будь-яких  можливих альтернативних причин підвищення рівня КФК, оскільки це може ускладнити розшифрування результатів. Якщо на вихідному рівні спостерігається значне підвищення КФК (перевищення ВМН більш ніж у 5 разів), то через 5-7 днів необхідно провести повторне визначення для підтвердження результату.

Під час лікування

Пацієнти мають знати про необхідність негайно повідомляти про розвиток болю у м’язах, судом чи слабкості, особливо коли вони супроводжуються нездужанням або лихоманкою. У випадку появи цих симтомів під час лікування  аторвастатином необхідно визначати рівень КФК у цього пацієнта. Якщо  виявиться, що рівень КФК значно  підвищений  (перевищує ВМН більш ніж у 5 разів), лікування слід припинити.

Можливість припинення лікування слід також розглянути, якщо підвищення рівня КФК не сягає п’ятикратного  перевищення ВМН, але симптоми з боку м’язів носять тяжкий характер та щоденно стають причиною неприємних відчуттів.

Після зникнення симптомів та нормалізації рівня КФК можна розглянути можливість відновлення лікування  аторвастатином чи початку лікування альтернативним статином за умови використання мінімальної можливої дози препарату та пильного нагляду за станом пацієнта.

Лікування аторвастатином необхідно припинити, якщо спостерігається клінічно значуще підвищення рівня КФК (підвищення ВМН більш ніж у 10 разів) або у випадку діагностування рабдоміолізу (або підозри на розвиток рабдоміолізу).

Одночасне застосування з іншими лікарськими препаратами

Ризик розвитку рабдоміолізу підвищується при одночасному використанні аторвастатину з певними лікарськими препаратами, що можуть збільшити концентрацію аторвастатину в плазмі крові. Прикладами таких  препаратів можуть виступити потужні інгібітори CYP3A4 чи транспортних білків: циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, посаконазол та інгібітори протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір тощо. При одночасному використанні з гемфіброзилом та іншими похідними фіброєвої кислоти, еритроміцином, ніацином та езетимібом також може зростати ризик виникнення міопатій. Слід розглянути можливість використання інших лікарських препаратів (що не взаємодіють з аторвастатином) замість вищезгаданих.

У випадках, коли необхідно проводити одночасне лікування аторвастатином та згаданими препаратами, слід ретельно зважити користь та ризики одночасного лікування. Якщо пацієнти приймають лікарські препарати, що підвищують концентрацію аторвастатину в плазмі крові, рекомендується знижувати дозу аторвастатину до мінімальної. Крім того, у випадку використання потужних інгібіторів CYP3A4 слід розглянути можливість використання меншої початкової дози аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів.

Не рекомендується одночасно призначати аторвастатин та фузидову кислоту, тому варто розглянути можливість тимчасової відміни аторвастатину на період лікування фузидовою кислотою.

Інтерстиціальна хвороба легень. Під час лікування деякими статинами (особливо під час довгострокового лікування) були описані виняткові випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легень. До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та загальне погіршення самопочуття (стомлюваність, зниження ваги та лихоманка). У разі виникнення підозри, що у пацієнта розвинулась інтерстиціальна хвороба легень, слід припинити лікування статинами.

Наповнювачі.  До складу  Аторвакору^® входить  сорбітол, тому препарат не слід приймати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю фруктози.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Має незначний вплив на швидкість реакції під час керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ризик виникнення міопатії під час лікування інгібіторами ГМГ-КоА редуктази підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину, фібратів, нікотинової кислоти або інгібіторів цитохрому Р450 3А4 (наприклад еритроміцину, протигрибкових препаратів класу азолів та ніацину).

Інгібітори цитохрому P450 3А4. Аторвастатин метаболізується за допомогою цитохрому     Р450 3А4. Одночасне застосування аторвастатину з інгібіторами цитохрому Р450 3А4 може спровокувати збільшення концентрації аторвастатину в плазмі крові. Сила взаємодії та потенціювання ефекту залежить від варіабельності дії на цитохром Р450 3А4.

Інгібітори перенесення. Аторвастатин та його метаболіти є субстратами транспортера ОАТР1В1. Інгібітори ОАТР1В1 (наприклад циклоспорин) можуть підвищувати біодоступність аторвастатину. Одночасне застосування 10 мг аторвастатину та циклоспорину (5,2 мг/кг/добу) викликає підвищення експозиції аторвастатину у 7,7 разу.

Еритроміцин/кларитроміцин. Одночасне застосування аторвастатину та еритроміцину (500 мг 4 рази на добу) або кларитроміцину (500 мг двічі на добу), які інгібують цитохром Р450 3А4, супроводжувалося підвищенням концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Інгібітори протеази. Одночасне застосування аторвастатину та інгібіторів протеази, загальновідомих інгібіторів цитохрому P450 3A4 супроводжується збільшенням концентрації аторвастатину в плазмі крові.

Дилтіазему гідрохлорид. Одночасне застосування аторвастатину (40 мг) та дилтіазему (240 мг) викликає підвищення концентрації  аторвастатину в плазмі крові.

Циметидин. Не виявлено істотних ефектів взаємодії між цим препаратом та аторвастатином.

Ітраконазол. Одночасне застосування аторвастатину (20-40 мг) та ітраконазолу (200 мг) супроводжується збільшенням AUC  аторвастатину.

Грейпфрутовий сік. Містить речовини, які є інгібіторами CYP3A4, тому може підвищувати концентрацію аторвастатину в плазмі крові, особливо при вживанні грейпфрутового соку більше 1,2 л на добу.

Інгібітори CYP3A4

Відомо, що потужні інгібітори CYP3A4   призводять до значного підвищення концентрації аторвастатину (див. Таблицю 1 та детальну інформацію, наведену нижче). Слід, за можливості, уникати одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, посаконазол) та інгібіторами протеаз ВІЛ, у томі числі ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір тощо. У  випадках, коли неможливо уникнути одночасного використання цих препаратів з аторвастатином, слід розглянути можливість використання меншої початкової та максимальної доз аторвастатину. Також  рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнта (див. Таблицю 1).

Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флюконазол) можуть підвищувати концентрацію аторвастатину в плазмі крові (див. Таблицю 1). Одночасне використання еритроміцину та статинів супроводжується підвищенням ризику розвитку міопатії. Дослідження взаємодії лікарських препаратів для оцінки впливу аміодарону чи верапамілу на аторвастатин не проводились. Відомо, що аміодарон та верапаміл пригнічують активність CYP3A4, а отже, одночасне призначення цих препаратів з аторвастатином може призвести до збільшення експозиції аторвастатину. Таким чином, при одночасному використанні аторвастатину  та цих помірних інгібіторів CYP3A4 слід розглянути можливість використання менших максимальних доз аторвастатину. Також рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта. Після початку лікування інгібітором або після корекції його дози рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта.

Індуктори  цитохрому P450 3A4. Одночасне застосування аторвастатину та індукторів цитохрому Р450 3А4 (наприклад рифампіцин, ефавіренз) може супроводжуватися зниженням різного рівня концентрації аторвастатину в плазмі крові. Рифампіцин, у зв'язку з подвійним механізмом дії (індуктор цитохрому Р450 3А4 та інгібітор ферменту-переносника ОАТР1В1 у печінці), рекомендовано застосовувати одночасно з аторвастатином, тому що відстрочене застосування аторвастатину після терапії рифампіцином супроводжувалося значним зниженням концентрації аторвастатину в плазмі крові.

Антациди. Одночасне застосування аторвастатину та суспензії пероральних антацидів, що містить гідроксиди алюмінію та магнію, зменшує концентрацію аторвастатину в плазмі крові приблизно на 35%. При цьому гіполіпідемічна дія аторвастатину не змінювалась.

Антипірин. Оскільки аторвастатин не змінює фармакокінетику антипірину, взаємодія між іншими препаратами, які метаболізуються за допомогою цього ж цитохрому (такими як терфенадин, толбутамід, триазолам, пероральні контрацептиви), малоймовірна.

Колестипол. Концентрація аторвастатину у плазмі крові зменшується на 25 % при одночасному застосуванні з колестиполом. Однак гіполіпопротеїновий ефект був більш виражений при одночасному застосуванні аторвастатину та колестиполу, чим при застосуванні одного із цих препаратів.

Дигоксин. При тривалому одночасному застосуванні дигоксину та 10 мг аторвастатину рівень дигоксину в плазмі не змінювався. Проте концентрація дигоксину збільшувалася приблизно на 20 % при одночасному застосуванні з 80 мг аторвастатину на добу. Варто ретельно контролювати стан пацієнтів, які одержують дигоксин.

Азитроміцин. Одночасне застосування аторвастатину (10 мг на добу) та азитроміцину (500 мг на добу) не змінювало концентрацію аторвастатину у плазмі крові.

Інгібітори транспортних білків. Інгібітори транспортних білків (наприклад циклоспорин) здатні підвищувати рівень системної експозиції аторвастатину (див. Таблицю 1). Вплив пригнічення накопичувальних транспортних білків на концентрацію аторвастатину в клітинах печінки невідомий. Якщо уникнути одночасного призначення цих препаратів неможливо, рекомендовано зниження дози та проведення клінічного моніторингу ефективності аторвастатину (див. Таблицю 1).

Гемфіброзил/похідні фіброєвої кислоти. В окремих випадках використання фібратів у монотерапії супроводжувалося розвитком явищ з боку м’язової системи, у тому числі рабдоміолізу. При одночасному застосуванні з похідними фіброєвої кислоти та аторвастатином ризик розвитку цих явищ може збільшуватися. Якщо уникнути одночасного застосування неможливо, слід призначити мінімальну можливу дозу аторвастатину, яка дозволяє досягти терапевтичної мети та належним чином контролювати стан пацієнтів.

Езетиміб. Використання езетимібу в монотерапії пов’язують з розвитком явищ з боку м’язової системи,  у томі числі рабдоміолізу. Таким чином, при одночасному застосуванні  езетимібу та аторвастатину ризик розвитку цих явищ може збільшуватися. Рекомендовано проводити належний клінічний моніторинг стану таких пацієнтів.

Пероральні контрацептиви. Одночасне застосування з пероральними контрацептивами, які містять норетиндрон та етинілестрадіол, збільшують AUC цих двох препаратів приблизно на    30 % та 20 %. Цей ефект варто враховувати при виборі контрацептиву для жінок, які приймають аторвастатин.

Фузидова кислота. Дослідження взаємодії аторвастатину та фузидової кислоти не проводились. Як і у випадку з іншими статинами,  при одночасному прийомі аторвастатину та фузидової кислоти були описані явища з боку м’язової системи (у тому  числі рабдоміоліз). Механізм цієї взаємодії залишається невідомим. Пацієнти потребують пильного нагляду, можливо, знадобиться тимчасово призупинити лікування аторвастатином.

Варфарин.  Одночасний прийом варфарину при довгостроковому лікуванні та аторвастатину  в дозі 80 мг щоденно  призводить до незначного зниження протромбінового часу (приблизно  на 1,7 секунди) протягом перших 4 днів прийому препаратів. Цей показник у подальшому (в межах 15 діб лікування аторвастатином) повертається до норми. Клінічно значущі взаємодії з антикоагулянтами були описані лише у виняткових випадках. Проте, щоб гарантувати відсутність значних відхилень протромбінового  часу у пацієнтів, що приймають  кумаринові антикоагулянти, слід визначати у них протромбіновий час до початку лікування аторвастатином та часто контролювати цей показник на початку лікування. Після реєстрації стабільного протромбінового часу контроль цього показника можна проводити через звичайні інтервали, рекомендовані для пацієнтів, що приймають кумаринові антикоагулянти. У випадку відміни аторвастатину чи зміни дози препарату необхідно повторювати описану вище процедуру. У пацієнтів, що не приймали антикоагулянти, лікування аторвастатином не супроводжувалося кровотечами або змінами протромбінового часу.

Амлодипін. При одночасному застосуванні 80 мг аторвастатину та 10 мг амлодипіну  підвищується концентрація аторвастатину в плазмі крові приблизно на 18 %, що не має клінічного значення.

Інші лікарські засоби. Аторвастатин при одночасному застосуванні з антигіпертензивними засобами не проявляє істотної взаємодії і його застосування в ході естроген-замісної терапії не супроводжувалось клінічно значущими побічними ефектами. Досліджень взаємодії  з іншими препаратами не проводилось.

Таблиця 1. Вплив супутніх лікарських препаратів на фармакокінетику аторвастатину

Супутній лікарський препарат та  режим дозування	Аторвастатин
	Доза ( мг)	Зміни AUC&	Клінічні рекомендації
Типранавір 500 мг 2 рази в день Ритонавір  200 мг 2 рази в день, 8 днів (дні з 14 по 21)	40 мг в день 1, 10 мг в день 20	↑ у 9,4 разу	У випадках, коли необхідно проводити лікування одночасно з прийомом аторвастатину, добова доза аторвастатину має бути не більшою за 10 мг. Рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану таких пацієнтів
Циклоспорин 5,2 мг/кг/день, стабільна доза	10 мг 1 раз в день протягом 28 днів	↑ у 8,7 разу
Лопінавір 400 мг 2 рази в день Ритонавір 100 мг 2 рази в день	20 мг 1 раз в день протягом 4 днів	↑  у 5,9  разу	У випадках, коли необхідно проводити лікування одночасно з прийомом аторвастатину, рекомендовано знижувати підтримуючі дози аторвастатину. У випадках, коли дози аторвастатину перевищують      20 мг, рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану таких пацієнтів
Кларитроміцин 500 мг 2 рази в день, 9 днів	80 мг 1 раз в день протягом 8 днів	↑ у 4,4 разу
Саквінавір 400 мг 2 рази в день Ритонавір 300 мг 2 рази в день починаючи з днів 5-7 з підвищенням до 400 мг 2 рази в день на день 8, дні 5-18 через 30 хвилин після прийому аторвастатину	40 мг 1 раз в день протягом 4 днів	↑ у 3,9 разу	У випадках, коли необхідно проводити лікування одночасно з прийомом аторвастатину, рекомендовано знижувати підтримуючі дози аторвастатину. У випадках, коли дози аторвастатину перевищують 40 мг, рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану таких пацієнтів.
Дарунавір 300 мг 2 рази в день Ритонавір 100 мг 2 рази в день, 9 днів	10 мг 1 раз в день протягом 4 днів	↑ у 3,3 разу
Ітраконазол 200 мг 1 раз в день, 4 дні	40 мг РД	↑ у 3,3 разу
Форсампренавір 700 мг 2 рази в день Ритонавір 100 мг 2 рази в день, 14 днів	10 мг 1 раз в день протягом 4 днів	↑ у 2,5 разу
Форсампренавір 1400 мг 2 рази в день,  14 днів	10 мг 1 раз в день протягом 4 днів	↑ у 2,3 разу
Нелфінавір 1250 мг 2 рази в день, 14 днів	10 мг 1 раз в день протягом 28 днів	↑ у 1,7  разуˆ	Немає особливих рекомендацій
Грейпфрутовий сік, 240 мл 1 раз в день*	40 мг РД	↑ 37 %	Не рекомендовано вживати аторвастатин одночасно з великими кількостями грейпфрутового соку
Дилтіазем 240 мг 1 раз в день, 28 днів	40 мг РД	↑ 51 %	Після  початку лікування  або  після зміни дози рекомендовано проводити належний клінічний моніторинг стану таких пацієнтів
Еритроміцин 500 мг 4 рази в день, 7 днів	10 мг РД	↑ 33 %ˆ	Рекомендовано використовувати меншу максимальну дозу та проводити належний клінічний моніторинг стану таких пацієнтів
Амлодипін 10 мг, разова доза	80 мг РД	↑ 18 %	Немає особливих рекомендацій
Циметидин 300 мг 4 рази в день, 2 тижні	10 мг 1 раз в день протягом 4 тижнів	↓ менш ніж 1 % ˆ	Немає особливих рекомендацій
Антацидна суспензія гідроксидів магнію та алюмінію, по 30 мл 4 рази в день, протягом  2 тижнів	10 мг 1 раз в день протягом 4 тижнів	↓ 35 % ˆ	Немає особливих рекомендацій
Ефавіренц 600 мг 1 раз в день, 14 днів	По 10 мг протягом 3 днів	↓ 41 %	Немає особливих рекомендацій
Рифампіцин 600 мг 1 раз в день, 7 днів                     (одночасний прийом)	40 мг РД	↑ 30 %	Якщо одночасного прийому уникнути неможливо, рекомендовано приймати аторвастатин та рифампіцин одночасно та проводити клінічний моніторинг стану пацієнтів
Рифампіцин 600 мг 1 раз в день 5 днів (прийом у різний час)	40 мг РД	↓ 80 %
Гемфіброзил 600 мг 2 рази в день, 7 днів	40 мг РД	↑ 35 %	Рекомендовано призначати зменшену початкову дозу та проводити клінічний моніторинг стану таких пацієнтів.
Фенофібрат 160 мг 1 раз в день, 7 днів	40 мг РД	↑ 3 %	Рекомендовано призначати зменшену початкову дозу та проводити клінічний моніторинг стану таких пацієнтів

Дані, що наведені у вигляді х-кратної зміни, відображають просте співвідношення між одночасним прийомом та прийомом аторвастатину в монотерапії (тобто 1-кратна зміна =  немає змін). Дані, що наведені у вигляді % зміни, відображають різницю у відсотках порівняно з прийомом аторвастатину в монотерпії (тобто 0 % = немає змін).

*До складу входить один або більше компонентів, що пригнічують активність CYP3A та можуть призвести до підвищення концентрацій у плазмі лікарських препаратів, що зазнають метаболічних перетворень під впливом цього ферменту. Вживання одного стакана грейпфрутового соку (240 мл) також призводило до зниження на 20,4 % AUC ортогідроксильного метаболіту. Споживання значної кількості грейпфрутового соку (більш ніж 1,2 літра протягом 5 днів) підвищує AUC аторвастатину в 2,5 разу та AUC активних сполук (аторвастатину та метаболітів).

Загальна еквівалентна активність аторвастатину.

Підвищення відображено символом «↑», зниження – символом «↓».

РД= разова доза. 

Таблиця 2. Вплив аторвастатину на фармакокінетику супутніх лікарських засобів 

Аторвастатин та режим дозування	Супутній лікарський препарат
	Лікарський препарат/Доза (мг)	Зміни AUC&	Клінічні рекомендації
80 мг 1 раз в день протягом 10 днів	Дигоксин 0,25 мг 1 раз в день 20 днів	↑ 15 %	Слід належним чином  спостерігати за пацієнтами, що приймають дигоксин
40 мг 1 раз в день протягом 22 днів	Пероральні контрацептиви протягом 2 місяців -норетиндрон 1мг -етинілестрадіол 35 мкг	↑ 28 % ↑ 19 %	Немає особливих рекомендацій
80 мг 1 раз в день протягом 15 днів	*Феназон 600 мг РД	↑ 3 %	Немає особливих рекомендацій

^& Дані, що наведені у вигляді % зміни, відображають різницю у відсотках порівняно з прийомом аторвастатину в монотерапії ( тобто 0 % = немає змін).

*Одночасний прийом багатократних доз аторвастатину та феназону не здійснював помітного впливу на кліренс феназону.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Аторвастатин – селективний конкурентний інгібітор 3-гідрокси-3-метилглютарил-коензим А (ГМГ-КоА) редуктази – ключового ферменту, що перетворює ГМГ-КоА в мевалонову кислоту – попередника стеролів, включаючи холестерин. Тригліцериди і холестерин у печінці включаються до складу ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), надходять у плазму і транспортуються у периферичні тканини. Із ЛПДНЩ утворюються ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ), що катаболізуються шляхом взаємодії з високоафінними рецепторами ЛПНЩ. Аторвастатин знижує рівні холестерину і ліпопротеїнів у плазмі, пригнічуючи ГМГ-КоА редуктазу в печінці і збільшуючи число печінкових ЛПНЩ-рецепторів на поверхні клітин, що призводить до посилення захоплення і катаболізму холестерину ЛПНЩ.

Аторвастатин знижує утворення холестерину ЛПНЩ і кількість часток ЛПНЩ. Він спричиняє виражене  і стійке підвищення активності ЛПНЩ-рецепторів, а також зумовлює сприятливі зміни якості циркулюючих ЛПНЩ. Аторвастатин ефективно знижує рівень холестерину ЛПНЩ у хворих з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, яка зазвичай не піддається терапії іншими гіполіпідемічними засобами.

Первинним місцем дії аторвастатину є печінка, яка відіграє провідну роль у синтезі холестерину і кліренсі ЛПНЩ. Зниження рівня холестерину ЛПНЩ корелює з дозою препарату і його концентрацією в організмі. Аторвастатин знижує рівень загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, аполіпопротеїну Б та тригліцеридів, і дещо підвищує рівень холестерину ЛПВЩ. У пацієнтів з дисбеталіпопротеїнемією аторвастатин знижує рівень холестерину ліпопротеїнів середньої щільності (ЛПСЩ).

Фармакокінетика. Аторвастатин швидко абсорбується після прийому внутрішньо. Максимальна концентрація досягається через 1-2 години. Ступінь абсорбції і концентрації у плазмі підвищується пропорційно дозі. Абсолютна біодоступність низька (приблизно 12 %), що пов’язано з пресистемним кліренсом у слизовій оболонці травного тракту та/або біотрансформацією при першому проходженні через печінку. З білками плазми зв’язується приблизно 98 % препарату. Аторвастатин біотрансформується за участю цитохрому Р450 3А4 з утворенням активних метаболітів (орто- і парагідроксильованих похідних та продуктів бета-окиснення). Елімінуються аторвастатин та його метаболіти з жовчю, не піддаються кишково-печінковій  рециркуляції. Період напіввиведення аторвастатину становить приблизно 14 годин, проте інгібуюча активність щодо ключового ферменту зберігається до 30 годин. Із сечею виводиться менше 2 % від прийнятої внутрішньо дози аторвастатину.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми, двоопуклі, білого кольору, вкриті плівковою оболонкою.

Термін придатності. 2 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Умови зберігання.

Зберігати в захищеному від світла місці при температурі  не вище 25  °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері.

Таблетки по 10 мг: по 3 або 6 блістерів в пачці.

Таблетки по 20 мг: по 3 або 4 блістери в пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ПАТ «Фармак».

Місцезнаходження. Україна, 04080, м. Київ, вул. Фрунзе, 63.

Дата останнього перегляду.

15.02.2013. 

УТВЕРЖДЕНО

 

Приказ Министерства

здравоохранения Украины

15.02.13 № 128

Регистрационное удостоверение

№ UA/7676/01/01

UA/7676/01/02

 

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению препарата

АТОРВАКОР

(ATORVAKOR)

 

Состав:

действующее вещество: atorvastatin;

1 таблетка  содержит аторвастатина кальция тригидрата 10,34 мг или 20,68 мг в пересчете на 100 % безводное вещество аторвастатин 10 мг или 20 мг;

вспомогательные  вещества: кальция карбонат-сорбит (кальция карбонат (Е 170), сорбит (E 420)), целлюлоза микрокристаллическая, натрия лаурилсульфат, полиэтиленгликоль (макрогол) 6000, коповидон, натрия кроскармелоза, тальк, магния стеарат, Opadry II 85F18422 белый (спирт поливиниловый, полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид (Е 171)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Фармакотерапевтичеcкая группа. Гиполипидемические препараты. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы. Код АТС С10А А05.

Клинические характеристики.

Показания.

Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем общего холестерина, холестерин-липопротеинов низкой плотности, аполипопротеина Б, триглицеридов, с целью повышения холестерин-липопротеинов высокой плотности у больных с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготная семейная и ненаследственная гиперхолестеринемия),  комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (Фредриксоновский тип ІІа и ІІb), повышенным уровнем триглицеридов в сыворотке крови (Фредриксоновский тип IV)  и больных с дисбеталипопротеинемией (Фредриксоновский тип III) в случаях, когда диета не обеспечивает должного эффекта.

Для снижения уровня общего холестерина и Х-ЛНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией при неэффективности диеты и других немедикаментозных средств.

Пациентам без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний, с наличием или отсутствием дислипидемии, но имеющим несколько факторов риска сердечно-сосудистых  заболеваний, таких как курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет, низкий уровень Х-ЛВП или наличие в семейном анамнезе информации о сердечно-сосудистых заболеваниях в молодом возрасте с целью:

–      снижения риска фатальных проявлений ишемической болезни сердца и нефатального инфаркта миокарда;

–      снижения риска возникновения инсульта;

–      снижения риска возникновения стенокардии и необходимости проведения процедур реваскуляризации миокарда.

У пациентов с клиническими симптомами коронарных заболеваний аторвастатин показан для:

–      снижения риска развития нефатального инфаркта миокарда;

–      снижения риска развития фатального и нефатального инсульта;

–      снижения риска при проведении процедур реваскуляризации;

–      снижения риска госпитализации по поводу застойной сердечной недостаточности;

–      снижения риска возникновения стенокардии.

Дети (10-17 лет)

Аторвакор назначается как дополнение к диете для снижения уровня общего холестерина, холестерин-липопротеинов низкой плотности и аполипопротеина Б у мальчиков и девочек в постменархиальный период, в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, даже при условии соблюдения адекватной диеты, если:

а) уровень Х-ЛНП остается ≥1,9 г/л или

б) уровень Х-ЛНП остается ≥1,6 г/л и:

·             в семейном анамнезе имеет место возникновение сердечно-сосудистых заболеваний в молодом возрасте;

·             у больных детей имеет место два или более других факторов риска возникновения  сердечно-сосудистых заболеваний.

Противопоказания.

Аторвакор противопоказан пациентам при гиперчувствительности к какому-либо компоненту препарата, при заболеваниях печени в острой фазе или при стойком повышении (неизвестного генеза) уровней трансаминаз в сыворотке крови в три или более раз, женщинам репродуктивного возраста, не использующим эффективные методы контрацепции.

Способ применения и дозы.

Перед началом терапии Аторвакором необходимо попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью адекватной диетотерапии, повышенной физической активности, снижением массы тела у больных ожирением и провести лечение других сопутствующих заболеваний.

Лечение проводят на фоне холестерин-снижающей диеты. Препарат назначать в дозе 10-80 мг  1 раз в сутки ежедневно, в любой период дня в одно и тоже время, независимо от приема пищи. Начальную и поддерживающую дозу подбирать индивидуально с учетом исходных уровней холестерина ЛПНП, цели терапии и эффективности. Рекомендованная начальная доза составляет 10 мг. При необходимости дозу повышают постепенно с интервалом 2-4 недели и больше, контролируя уровень липидов плазмы крови. Максимальная суточная доза – 80 мг.

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия. Достаточно принимать 10 мг однократно ежедневно. Эффективность лечения становится заметной через     2 недели, достигая максимума на 4-ой неделе. Эффект сохраняется при продолжительном лечении.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. В большинстве случаев результат  достигается применением 80 мг Аторвакора 1 раз в сутки, при этом холестерин ЛПНП может снижаться от 18 % до 45 %.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детей 10-17 лет. Аторвакор назначать в дозе 10 мг один раз в сутки ежедневно. Максимальная доза составляет 20 мг один раз в сутки ежедневно. Доза может быть  индивидуально подобрана в соответствии с задачами терапии; коррекция дозы возможна с интервалом 4 недели и более.

Применение  для лечения пациентов с печеночной недостаточностью. См. раздел «Противопоказания» и «Особенности применения».

Применение для лечения пациентов с почечной недостаточностью. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина или снижение  уровня Х-ЛНП в плазме крови. Таким образом, нет потребности в коррекции дозы.

Применение для лечения пожилых пациентов. Разницы в безопасности, эффективности или достижении цели в лечении гиперхолестеринемии у пожилых пациентов и пациентов других возрастных групп нет.

Применение в комбинации с другими лекарственными средствами. Если есть необходимость одновременного применения аторвастатина и циклоспорина, доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. раздел «Особенности применения» – влияние на скелетные мышцы и раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» – ингибиторы переноса).

 

Побочные реакции.

Аторвакор обычно хорошо переносится. Побочные эффекты в большинстве случаев легкой степени тяжести и временные.

Нарушения со стороны обмена веществ:  гипогликемия, гипергликемия, анорексия, увеличение массы тела, сахарный диабет.

Психические расстройства: бессонница, ночные кошмары, депрессия.

Нарушения со стороны центральной нервной системы: головная боль, периферическая нейропатия, парестезия, гипестезия, амнезия, головокружение, дисгевзия, инсульт.

Нарушения со стороны дыхательной системы, торакальные и медиастинальные нарушения: боль в горле и в гортани, носовое кровотечение.

Нарушения со стороны пищеварительного тракта: тошнота, диарея, боль в животе, диспепсия,  отрыжка, запор, метеоризм, панкреатит, рвота.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, холестатическая желтуха, холестаз, печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: миалгия, миопатия, миозит, судороги мышц, мышечные спазмы, слабость мышц, тендинопатия  (иногда осложненная разрывом сухожилия), рабдомиолиз, артралгия,  отеки в суставах,  боль в шее, боль в спине, боль в конечностях.

Нарушения со стороны кожи и  подкожно-жировой клетчатки: алопеция, зуд, сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, булезные высыпания, крапивница.

Нарушения со стороны репродуктивной системы: расстройства половой функции, импотенция.

Расстройства репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Нарушения со стороны мочевыводящего тракта: инфекция мочевыводящего тракта.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: аллергические реакции (включая анафилаксию), ангионевротический отек, анафилактический шок.

Нарушения со стороны органов слуха:  шум в ушах, потеря слуха.

Нарушения со стороны органов зрения: нечеткость зрения, нарушения зрения.

Инфекции и инвазии: назофарингит.

Повреждения, отравления и осложнения процедур: разрыв сухожилия.

Общие проявления: астения, боль в грудной клетке, периферические отеки, недомогание, утомляемость, лихорадка.

Нарушения со стороны лабораторных показателей: отклонение результатов функциональных проб печени,  повышение  активности креатинфосфокиназы (КФК), повышение активности аланин-аминотрансферазы,  позитивный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче.

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не требовали вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) наблюдали у 0,8 % пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение носит дозозависимый характер и обратимо у всех пациентов. У 2,5 % пациентов, принимающих аторвастатин наблюдается повышение активности креатинфосфокиназы сыворотки, которое более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы. Это совпадает с наблюдениями касательно других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы в клинических исследованиях. У 0,4 % пациентов, получавших аторвастатин, наблюдались  уровни, превышавшие верхнюю границу нормы (ВГН)  более чем в 10 раз.

В исключительных случаях возможно возникновение интерстициальной болезни легких, особенно во время длительного лечения.

Дети 10-17 лет.

У пациентов, получавших аторвастатин, наблюдались побочные реакции, подобные тем, которые наблюдались у пациентов, получавших плацебо. Наиболее распространенными побочными проявлениями, если не принимать во внимание причинно-следственную связь, были инфекции. Исходя из доступных данных, считают, что частота, тип и степень тяжести нежелательных реакций у детей будут такими же, как у взрослых. Опыт по безопасности препарата при длительном его использовании у детей на сегодняшний день  ограничен.

Передозировка.

Симптомы: миопатия (рабдомиолиз), нарушение функции печени, тошнота, рвота, диарея.

Лечение: при возникновении тошноты, рвоты, диареи промывают желудок, назначают симптоматическое лечение. Специфический антидот отсутствует. Учитывая существенное связывание с белками плазмы гемодиализ не эффективен.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат противопоказан женщинам в период беременности или кормления грудью. Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными методами контрацепции. Аторвакор назначают женщинам репродуктивного возраста только в том случае, когда вероятность забеременеть очень низкая и пациентка проинформирована о потенциальном риске для плода.

Аторвакор противопоказан в период кормления  грудью. Неизвестно, экскретируется ли даный препарат в грудное молоко. Поскольку существует потенциальный риск развития побочных эффектов у детей на грудном вскармливании, женщины, принимающие препарат, должны прекратить кормление грудью.

Дети.

Контролированные клинические исследования аторвастатина у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией младше 10 лет не проводились.

Особенности применения.

Влияние на печень. Как и при применении других гиполипопротеинемических средств этого класса, при лечении Аторвакором может возникать умеренное повышение активности    трансаминаз  сыворотки крови (втрое больше верхней границы нормы – ВГН). Функцию печени следует проверять до начала лечения и периодически контролировать на протяжении курса терапии. Пациентам, у которых возникают проявления нарушений функции печени, следует определить показатели ее функции. Пациенты, у которых отмечается повышение активности трансаминаз, должны находиться под наблюдением до нормализации  показателей. В  случае  роста активности АлАТ или АсАТ более чем в 3 раза по сравнению с нормой лечение препаратом следует прекратить.

Препарат следует назначать с осторожностью пациентам, употребляющим алкоголь и/или имеющим заболевания печени в анамнезе. Болезни печени в активной фазе или повышение активности трансаминаз по непонятным причинам является противопоказанием для назначения аторвастатина.

Влияние на скелетные мышцы. В случаях необъяснимой боли или мышечной слабости, особенно если это сопровождается недомоганием и лихорадкой, пациентам рекомендуется немедленно обратиться к врачу. Лечение аторвастатином необходимо прекратить в случаях значительного повышения активности КФК, а также при диагностированной или подозреваемой миопатии. Риск возникновения миопатии во время лечения препаратами этой группы возрастает при одновременном приеме циклоспорина, фибратов, эритромицина, никотиновой кислоты или азольных противогрибковых препаратов. Некоторые из этих препаратов являются ингибиторами метаболизма Р450 3А4 и/или транспортировки препарата. CYP 3А4 – это первичный гепатоизофермент, способствующий биотрансформации аторвастатина. Врачи должны тщательно взвесить потенциальную пользу и риск одновременного применения аторвастатина и фибратов, эритромицина, иммуносупрессивных препаратов, противогрибковых препаратов и никотиновой кислоты в гиполипидемических дозах. В течение первых месяцев лечения и в период повышения дозы препаратов следует внимательно следить за состоянием пациентов. Таким образом, следует назначить начальную и поддерживающую дозы аторвастатина меньше при его одновременном применении с приведенными выше лекарственными средствами. В таких случаях рекомендовано периодически проверять уровень КФК, но это не исключает возможности возникновения тяжелой миопатии. Аторвастатин может вызывать повышение активности КФК.

Как и при применении других препаратов этого класса, во время применения аторвастатина сообщалось про единичные случаи развития рабдомиолиза и вторичной почечной недостаточности, вызванной  миоглобулинурией. Лечение  аторвастатином необходимо временно прекратить у всех пациентов с внезапным тяжелым состоянием,  напоминающим миопатию или при наличии факторов склонности к возникновению вторичной почечной недостаточности, вызванной рабдомиолизом (например тяжелые острые инфекционные заболевания, гипотония, обширное оперативное вмешательство, травма, серьезные нарушения обмена веществ, эндокринные нарушения, дисбаланс электролитов, неконтролируемые судороги).

Влияние на эндокринную систему. Статины вмешиваются в синтез холестерина и теоретически могут негативно влиять на продукцию надпочечниками половых стероидных гормонов. Аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола в плазме или негативно влияет на резервы надпочечников. Влияние статинов на мужскую фертильность не было изучено у достаточного количества пациентов. Эффекты, если таковые имеются, а именно гипофизарно-гонадные в предменопаузе женщин, неизвестны. Следует придерживаться осторожности, если статины назначают одновременно с препаратами, которые могут уменьшать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, таких как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Геморрагический инсульт. У пациентов без ишемической болезни сердца (ИБС), недавно перенесших транзиторную ишемическую атаку (ТИА), которым назначался аторвастатин в дозе 80 мг, частота геморрагического инсульта выше, чем у пациентов, которым даный препарат не назначался. Особенно выраженный рост рисков характерен для пациентов, ранее уже перенесших геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт. Для пациентов, ранее перенесших геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт, соотношение рисков и пользы аторвастатина 80 мг окончательно не установлено. У пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе до начала лечения следует тщательно взвесить потенциальную пользу лечения и риск развития геморрагического инсульта.

До начала лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, имеющим факторы склонности к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КФК в таких ситуациях:

–        нарушение функции почек;

–        гипофункция щитовидной железы;

–        наследственные расстройства мышечной системы в семейном или личном анамнезе;

–        перенесенные в прошлом случаи токсического влияния статинов или фибратов на мышцы;

–    перенесенные в прошлом заболевания печени и/или употребление больших количеств алкоголя;

–    у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов склонности к развитию рабдомиолиза;

–    ситуации, в которых возможно повышение уровней препаратов в плазме крови, в часности взаимодействий и применения особым популяциям пациентов, в том числе пациентам с наследственными болезнями.

В подобных случаях рекомендовано оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КФК значительно повышен (превышает верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 5 раз), лечение начинать не следует.

Измерение уровня креатинфосфокиназы

Уровень КФК не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии каких-либо возможных альтернативных причин повышения уровня КФК, поскольку это может осложнить расшифровку результатов. Если на исходном уровне наблюдается значительное повышение КФК (превышение ВГР более чем в 5 раз), то через 5-7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения

Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определять уровень КФК у этого пациента. Если обнаружится, что уровень КФК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.

Возможность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КФК не достигает пятикратного превышения ВГН, но симптомы со стороны  мышц носят тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня КФК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии использования минимально возможной дозы препарата и тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КФК (повышение ВГН более чем в 10 раз) или в случае диагностирования рабдомиолиза (или подозрения на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами

Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном использовании аторвастатина с определенными лекарственными препаратами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут выступить мощные ингибиторы CYP 3А4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др. При одновременном использовании с гемфиброзилом и другими производными фиброевой кислоты, эритромицином, ниацином и эзетимибом также может расти риск возникновения миопатий. Если возможно, следует рассматривать возможность использования других лекарственных препаратов (которые не взаимодействуют с аторвастатином) вместо вышеуказанных.

В случаях, когда необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и указанными препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски одновременного лечения. Если пациенты принимают лекарственные препараты, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, в случае использования мощных ингибиторов CYP 3А4 следует рассмотреть возможность использования меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.

Не рекомендуется одновременно назначать аторвастатин и фузидовую кислоту, поэтому стоит рассмотреть возможность временной отмены аторвастатина на период лечения фузидовой кислотой.

Интерстициальная болезнь легких. Во время лечения некоторыми статинами (особенно во время длительного лечения) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. К проявлениям этой болезни можно отнести отдышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, снижение веса и лихорадка). В случае возникновения подозрения, что у пациента развилась интерстициальная болезнь легких, следует прекратить лечение статинами.

Наполнители. В состав Аторвакора входит сорбитол, поэтому препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью фруктозы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Имеет незначительное влияние на скорость реакции во время управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Риск возникновения миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы повышается при одновременном применении циклоспорина, фибратов, никотиновой кислоты или ингибиторов цитохрома Р450 3А4 (например эритромицина, противогрибковых препаратов класса азолов и ниацина).

Ингибиторы цитохрома Р450 3А4. Аторвастатин метаболизируется с помощью цитохрома Р450 3А4. Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами цитохрома Р450 3А4 может спровоцировать повышение концентрации аторвастатина в плазме крови. Сила взаимодействия и потенцирование эффекта зависит от вариабельности действия на цитохром Р450 3А4.

Ингибиторы переноса. Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами ОАТР1В1 транспортера. Ингибиторы ОАТР1В1 (например циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина.  Одновременное применение 10 мг аторвастатина и циклоспорина (5,2 мг/кг в сутки) вызывает повышение экспозиции аторвастатина в 7,7 раза.

Эритромицин/кларитромицин. Одновременное применение аторвастатина и эритромицина   (500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (500 мг дважды в сутки), которые являются ингибиторами цитохрома Р450 3А4, сопровождалось повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы. Одновременное применение аторвастатина и ингибиторов протеазы, общеизвестных ингибиторов цитохрома Р450 3А4 сопровождается увеличением  концентрации аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазема гидрохлорид. Одновременное применение аторвастатина (40 мг) и дилтиазема   (240 мг) вызывает повышение концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин. Не выявлено существенных эффектов взаимодействия между этим препаратом и аторвастатином.

Итраконазол. Одновременное применение аторвастатина (20-40 мг) и итраконазола (200 мг) сопровождается повышением АUC аторвастатина.

Грейпфрутовый сок. Содержит вещества, ингибирующие CYP 3А4, поэтому может повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, особенно при употреблении грейпфрутового сока более 1,2 л в сутки.

Ингибиторы CYP3A4

Известно, что мощные ингибиторы CYP3A4   приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина (см. Таблицу 1 и детальную информацию, приведенную ниже). Следует, по возможности, избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4 (например циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол) и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. В случаях, когда невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатина. Также  рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. Таблицу 1).

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флюконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. Таблицу 1). Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследования взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил угнетают активность CYP3A4, а значит, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность использования меньших максимальных доз аторвастатина. Также рекомендовано проводить клинический мониторинг состояния пациента. После начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы рекомендовано проводить клинический мониторинг состояния пациента.

Индукторы цитохрома Р450 3А4. Одновременное применение аторвастатина и индукторов цитохрома Р450 3А4 (например рифампицин, эфавиренз) может сопровождаться снижением разного уровня концентрации аторвастатина в плазме крови. Принимая во внимание двойной механизм действия рифампицина (индукция цитохрома Р450 3А4 и ингибиция фермента-переносчика ОАТР1В1 в печени), рекомендовано одновременное применение с  аторвастатином, потому что отсроченное применение аторвастатина после терапии рифампицином сопровождалось значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Антациды. Одновременное применение аторвастатина и суспензии пероральных антацидов, содержащих гидроксиды алюминия и магния, уменьшает концентрацию аторвастатина в плазме крови приблизительно на 35 %. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменялось.

Антипирин. Поскольку аторвастатин не меняет фармакокинетику антипирина, взаимодействие между другими препаратами, которые метаболизируются с помощью этого же цитохрома (такими как терфенадин, толбутамид, триазолам, пероральные контрацептивы), маловероятно.

Колестипол. Концентрация аторвастатина в плазме крови уменьшается на 25 % при одновременном применении с колестиполом. Однако гиполипопротеиновый эффект был более выражен при одновременном применении аторвастатина и колестипола, чем при применении одного из этих препаратов.

Дигоксин. При длительном одновременном применении дигоксина и 10 мг аторвастатина уровень дигоксина в плазме не  изменялся. Однако концентрация дигоксина увеличивалась приблизительно на 20 % при одновременном применении с 80 мг аторвастатина в сутки. Следует тщательно контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Азитромицин. Одновременное применение аторвастатина (10 мг в сутки) и азитромицина      (500 мг в сутки) не изменяло концентрацию аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. Таблицу 1). Влияние угнетения накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендовано снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина (см. Таблицу 1).

Гемфиброзил/производные фиброевой кислоты. В отдельных случаях использование фибратов в монотерапии сопровождалось развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. При одновременном применении с производными фиброевой кислоты и аторвастатином риск развития этих явлений может увеличиваться. Если избежать одновременного применения невозможно, следует назначить минимальную возможную дозу аторвастатина, которая позволяет достигнуть терапевтической цели и надлежащим образом контролировать состояние пациентов.

Эзетимиб. Использование эзетимиба в монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении  эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений может увеличиваться. Рекомендовано проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение с пероральными контрацептивами, содержащими норетиндрон и этинилэстрадиол, увеличивают AUC этих двух препаратов приблизительно на 30 % и 20 %. Этот эффект стоит учитывать при выборе контрацептива для женщин, принимающих аторвастатин.

Фузидовая кислота. Исследования взаимодействия аторвастатина и фузидовой кислоты не проводились. Как и в случае с другими статинами,  при одновременном приеме аторвастатина и фузидовой кислоты были описаны явления со стороны мышечной системы (в том числе рабдомиолиз). Механизм этого взаимодействия остается неизвестным. Пациенты требуют тщательного наблюдения, возможно, понадобится временно приостановить лечение аторвастатином.

Варфарин. При одновременном приеме варфарина при длительном лечении и аторвастатина  в дозе 80 мг ежедневно незначительно снижается протромбиновое время (приблизительно  на   1,7 секунды) в течение первых 4 дней приема препаратов. Этот показатель в дальнейшем (в пределах 15 суток лечения аторвастатином) возвращается к норме. Клинически значимые взаимодействия с антикоагулянтами были описаны только в исключительных случаях. Однако, чтобы гарантировать отсутствие значительных отклонений протромбинового времени у пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, следует определять у них протромбиновое время до начала лечения аторвастатином и часто контролировать этот показатель в начале лечения. После регистрации стабильного протромбинового времени контроль этого показателя можно проводить через обычные интервалы, рекомендованные для пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты. В случае отмены аторвастатина или изменения дозы препарата необходимо повторять описанную выше процедуру. У пациентов,  не принимавших антикоагулянты, лечение аторвастатином не сопровождалось кровотечениями или изменениями протромбинового времени.

Амлодипин. При одновременном применении 80 мг аторвастатина и 10 мг амлодипина  повышается концентрация аторвастатина в плазме крови приблизительно на 18 %, что не имеет клинического значения.

Другие лекарственные средства. Аторвастатин при одновременном применении с антигипертензивными средствами не проявляет существенного взаимодействия и его применение в ходе эстроген-заместительной терапии не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Исследования взаимодействия с другими препаратами не проводились.

Таблица 1. Влияние сопутствующих лекарственных препаратов на фармакокинетику аторвастатина

 

Сопутствующий  лекарственный препарат и режим дозирования	Аторвастатин
	Доза (мг)	Изменения AUC&	Клинические рекомендации
Типранавир 500 мг 2 раза в день Ритонавир  200 мг 2 раза в день, 8 дней (дни с 14 по 21)	40 мг в день 1, 10 мг в день 20	↑ в 9,4 раза	В случаях, когда необходимо проводить лечение одновременно с приемом аторвастатина, суточная доза аторвастатина должна быть не больше 10 мг. Рекомендовано проводить клинический мониторинг состояния таких пациентов.
Циклоспорин 5,2 мг/кг/день, стабильная доза	10 мг 1 раз в день в течение 28 дней	↑ в 8,7 раза
Лопинавир 400 мг 2 раза в день Ритонавир 100 мг 2 раза в день	20 мг 1 раз в день в течение 4 дней	↑  в 5,9  раза	В случаях, когда необходимо проводить лечение одновременно с приемом аторвастатина, рекомендовано снижать поддерживающие дозы аторвастатина. В случаях, когда дозы аторвастатина превышают      20 мг, рекомендовано проводить клинический мониторинг состояния таких пациентов.
Кларитромицин 500 мг  2 раза в день, 9 дней	80 мг 1 раз в день в течение 8 дней	↑ в 4,4 раза
Саквинавир 400 мг 2 раза в день Ритонавир 300 мг 2 раза в день начиная с дней 5-7 с повышением до 400 мг 2 раза в день на день 8, дни 5-18 через 30 минут после приема аторвастатина	40 мг 1 раз в день в течение 4 дней	↑ в 3,9 раза	В случаях, когда необходимо проводить лечение одновременно с приемом аторвастатина, рекомендовано снижать поддерживающие дозы аторвастатина. В случаях, когда дозы аторвастатина превышают 40 мг, рекомендовано проводить клинический мониторинг состояния таких пациентов.
Дарунавир 300 мг 2 раза в день Ритонавир 100 мг 2 раза в день, 9 дней	10 мг 1 раз в день в течение 4 дней	↑ в 3,3 раза
Итраконазол 200 мг 1 раз в день, 4 дня	40 мг РД	↑ в 3,3 раза
Форсампренавир 700 мг 2 раза в день Ритонавир 100 мг 2 раза в день, 14 дней	10 мг 1 раз в день в течение 4 дней	↑ в 2,5 раза
Форсампренавир 1400 мг 2 раза в день,  14 дней	10 мг 1 раз в день в течение 4 дней	↑ в 2,3 раза
Нелфинавир 1250 мг 2 раза в день, 14 дней	10 мг 1 раз в день в течение 28 дней	↑ в 1,7  разаˆ	Нет особых рекомендаций
Грейпфрутовый сок, 240 мл 1 раз в день*	40 мг РД	↑ 37 %	Не рекомендовано употреблять аторвастатин одновременно с большими количествами грейпфрутового сока
Дилтиазем 240 мг 1 раз в день, 28 дней	40 мг РД	↑ 51 %	После  начала лечения или  после изменения дозы рекомендовано проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов
Эритромицин 500 мг 4 раза в день, 7 дней	10 мг РД	↑ 33 %ˆ	Рекомендовано использовать меньшую максимальную дозу и проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов
Амлодипин 10 мг, разовая доза	80 мг РД	↑ 18 %	Нет особых рекомендаций
Циметидин 300 мг 4 раза в день, 2 недели	10 мг 1 раз в день в течение 4 недель	↓ менее чем 1 % ˆ	Нет особых рекомендаций
Антацидная суспензия гидроксидов магния и алюминия, по 30 мл 4 раза в день, в течение  2 недель	10 мг 1 раз в день в течение 4 недель	↓ 35 % ˆ	Нет особых рекомендаций
Эфавиренц 600 мг 1 раз в день, 14 дней	По 10 мг в течение 3 дней	↓ 41 %	Нет особенных рекомендаций
Рифампицин 600 мг 1 раз в день, 7 дней (одновременный прием)	40 мг РД	↑ 30 %	Если  одновременного приема избежать невозможно, рекомендовано принимать аторвастатин и рифампицин одновременно и проводить клинический мониторинг состояния пациентов
Рифампицин 600 мг 1 раз в день 5 дней (прием в разное время)	40 мг РД	↓ 80 %
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в день, 7 дней	40 мг РД	↑ 35 %	Рекомендовано назначать уменьшенную начальную дозу и проводить клинический мониторинг состояния таких пациентов
Фенофибрат 160 мг 1 раз в день, 7 дней	40 мг РД	↑ 3 %	Рекомендовано назначать уменьшенную начальную дозу и проводить клинический мониторинг состояния таких пациентов

^& Данные, приведенные в виде х-кратного изменения, отображают простое соотношение между одновременным приемом и приемом аторвастатина в монотерапии (т. е. 1-кратное изменение = нет изменений). Данные, приведенные в виде % изменений, отображают разницу в процентах по сравнению с приемом аторвастатина в монотерапии (т.е. 0 % = нет изменений).

*В состав входит один или больше компонентов, угнетающих активность CYP3A, которые могут привести к повышению концентраций в плазме лекарственных препаратов, подвергающихся метаболическим превращениям под влиянием этого фермента. Употребление одного  стакана грейпфрутового сока (240 мл) также приводило к снижению на 20,4 % AUC ортогидроксильного метаболита. Употребление значительного количества грейпфрутового сока (более 1,2 литра в течение 5 дней) повышает AUC аторвастатина в 2,5 раза и AUC активных соединений (аторвастатина и метаболитов).

 ˆ Общая эквивалентная активность аторвастатина.

Повышение отображено символом «↑», снижение – символом «↓».

РД= разовая доза.

Таблица 2. Влияние аторвастатина на фармакокинетику сопутствующих лекарственных средств

Аторвастатин и режим дозирования	Сопутствующий лекарственный препарат
	Лекарственный препарат/Доза (мг)	Изменения AUC&	Клинические рекомендации
80 мг 1 раз в день в течение 10 дней	Дигоксин 0,25 мг 1 раз в день 20 дней	↑ 15 %	Следует надлежащим образом наблюдать за пациентами, принимающими дигоксин
40 мг 1 раз в день в течение 22 дней	Пероральные контрацептивы в течение 2 месяцев - норетиндрон 1мг - этинилестрадиол 35 мкг	↑ 28 % ↑ 19 %	Нет особых рекомендаций
80 мг 1 раз в день в течение 15 дней	*Феназон 600 мг РД	↑ 3 %	Нет особых рекомендаций

^& Данные, приведенные в виде % изменения, отображают разницу в процентах по сравнению с приемом аторвастатина в монотерапии (т. е. 0 % =  нет измений).

*Одновременный прием многократных доз аторвастатина и феназона не оказывал заметного влияния на клиренс феназона.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Аторвастатин – селективный конкурентный ингибитор 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы – ключевого фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту – предшественника стеролов, включая холестерин. Триглицериды и холестерин в печени включаются в состав липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму и транспортируются в периферические ткани. Из ЛПОНП образуются липопротеины низкой плотности (ЛПНП), которые катаболизируются путем взаимодействия с высокоафинными рецепторами ЛПНП. Аторвастатин снижает уровни холестерина и липопротеинов в плазме, угнетая ГМГ-КоА редуктазу в печени и увеличивая число печеночных ЛПНП-рецепторов на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма холестерина ЛПНП.

Аторвастатин снижает образование холестерина ЛПНП  и количество частиц ЛПНП. Он вызывает значительное  и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов, а также обусловливает благоприятные изменения качества циркулирующих ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень холестерина ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддается терапии другими гиполипидемическими средствами.

Первичным местом действия аторвастатина является печень, играющая ведущую роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Снижение уровня холестерина ЛПНП коррелирует с дозой препарата и его  концентрацией в организме. Аторвастатин снижает уровень  общего холестерина, холестерина  ЛПНП,  аполипопротеина Б и триглицеридов и, в некоторой степени, повышает уровень холестерина ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает уровень холестерина липопротеинов средней плотности (ЛПСП).

Фармакокинетика. Аторвастатин быстро абсорбируется после приема внутрь. Максимальная концентрация достигается через 1-2 часа. Степень абсорбции и концентрации в плазме повышаются пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность низкая (приблизительно      12 %), что связано с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке пищеварительного тракта и/или биотрансформацией при первом прохождении через печень. С белками плазмы связывается приблизительно 98 % препарата. Аторвастатин биотрансформируется при участии цитохрома Р450 3А4 с образованием активных метаболитов (орто- и парагидроксилированных производных и продуктов бета-окисления). Элиминируются аторвастатин и его метаболиты с желчью, не подвергаются кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения аторвастатина составляет приблизительно 14 часов, но ингибирующая активность на ключевой фермент сохраняется до 30 часов. С мочой выводится меньше 2 % принятой внутрь дозы аторвастатина.

Фармацевтические характеристики.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, двояковыпуклые, белого цвета, покрытые пленочной оболочкой.

Срок годности. 2 года.

Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в защищенном от света месте при температуре  не выше 25 °С.

Хранить в недоступном  для детей месте.

Упаковка. 

По 10 таблеток в блистере.

Таблетки по 10 мг: по 3 или 6 блистеров в пачке.

Таблетки по 20 мг: по 3 или 4 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ПАО «Фармак».

Местонахождение.  Украина, 04080, г. Киев, ул. Фрунзе, 63.

Дата последнего пересмотра. 

15.02.2013.