КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АТЕРОСКЛЕРОЗА

Зайцева В.И. Национальная медицинская академия последипломного образования им.П.Л.Шупика, г.Киев

Термины атерома  и  атеросклероз происходят от греческих слов athere - кашица,  oma - масса и skleros - твердый. Они достаточно полно отражают  при-роду  изменений,  происходящих в стенке сосуда при атеросклерозе.Последний в настоящее время определяется  как локальная болезнь интимы  артерий (от аорты до артерии в 3 мм по наружному диаметру),  характеризующаяся очаго-вым накоплением  липидов, сложных углеводов, компонентов  крови, развитием фиброзной ткани, отложением кальция и сопровождающаяся изменениями в среднем слое сосудистой стенки.

Гистологически в атеромной бляшке выделяют покрышку, состоящую из гладкомышечных элементов и фиброзной ткани,  расположенных под слоем эндотелия, и ядра, содержащего желтоватые жиры. Последние являются  составной  частью пенистых клеток, расположенных по периферии ядра.  Среднюю часть ядра составляют кристаллы  внеклеточно расположенного холестерина.  Предполагается,  что последний является результатом гибели и распада пенистых  клеток.

Основным компонентом бляшки является фиброзная ткань.  Липиды, преимущественно  холестерин,  который  практически  полностью происходит из крови,  составляет около 45%  содержимого бляшки. В процессе развития атеромной бляшки это соотношение может меняться в двух  направлениях:  1) бляшка практически полностью состоит из коллагена; 2) 70%  объема бляшки составляют липиды. В первом случае данная структура морфологически является устойчивым образованием, а во втором - весьма чувствительна к внешним  воздействиям, что определяет  ее морфологическую нестабильность и наклонность к тромбооразованию.

Несмотря на появление за последние десятилетия огромного количества исследований по атерогенезу,  все еще не удалось создать универсальную теорию возникновения атеросклероза. Наиболее изученным в настоящее время является гистогенез атеромной  бляшки,  характер, время  и  последователь-ность  морфологических изменений в сосудистой стенке.

Прогрессивное накопление  материалов  такого  рода позволили Росс и Харкер еще в 1976 году выдвинуть гипотезу "реакции на повреждение", согласно которой пусковым механизмом формирования атеромной бляшки считается нарушение целостности  эндотелия  механическими, физическими либо химическими факторами.  Среди таковых выделяют артериальную гипертензию, гиперхолестеринемию, никотин, окись углерода, катехоламины,  токсины, мутагены и некоторые другие. Таким образом, сохраняется представление об атеросклерозе как о полиэтиологическом заболевании, когда целый ряд эндо- и экзогенных факторов способствуют возникновению и развитию процесса.

Индивидуальные проявления атеросклероза являются результатом взаи-модействия генетических и внешних факторов,  среди  последних наиболее важными признаются  диета,  курение,  избыточный  вес, стресс и недостаточ-ная физическая активность.  Из внутренних факторов наиболее тесная корре-ляциионная связь с развитием атеросклероза найдена с качественным и количественным  изменением  спектра липопротеинов плазмы, артериальной гипертензией, нарушением углеводного обмена, гиперурикемией и наследственностью.

Важным этапом  в  формировании  атеромной бляшки согласно гипотезы Росс и Харкер является прилипание тромбоцитов к  поврежденной артериаль-ной стенке.  Последние  выделяют  так называемый тромбоцитарный фактор роста,  способный связываться с рецепторами гладкомышечных клеток и вызы-вать их ускоренный рост и деление.  В последующем гладкомышечные клетки продуцируют коллаген, что является достаточно патогномоничным для атеромной бляшки. Одновременно на эндотелиальной поверхности образуются кластеры  моноцитов  с последующим их проникновением под эндотелий,  накапливанием липидов и превращением в макрофаги и пенистые клетки.

Эндотелиальные клетки способны продуцировать несколько факторов роста, в том числе напоминающий тромбоцитарный фактор роста, который обладает хемотаксичным действием на моноциты. Прикрепление моноцитов к эндотелию происходит  под  непосредственным влиянием гиперхолестерин-емии как на моноциты, так и на эндотелиальные клетки даже в условиях ненарушенной их  целостности. Повреждение  же эндотелия играет пусковую роль в гуморальном ускорении роста гладкомышечных клеток и фибробластов. Причем, вещество, напоминающее  тромбоцитарный  фактор роста,  способны вырабатывать не только тромбоциты и  эндотелиальные клетки, но и сами макрофаги.

На сегодняшний день выделяют четыре этапа формирования атеромной бляшки: 1) дисфункция и повреждение эндотелия, 2) адгезия и диапедез моноцитов, 3) формирование пенистых клеток, 4) миграция в интиму и пролиферация гладкомышечных клеток сосудов.

 Дисфункция эндотелия является ключевым моментом, инициирующим атерогенез и способствующим его прогрессированию. Функциональное состояние эндотелиальных клеток тесно связано с нарушением метаболизма липидов. Доказано, что окисленные ЛПНП обладают высокой токсичностью, вызывают апоптоз сосудистых клеток, вазоконстрикторные реакции, то есть способствуют развитию дисфункции эндотелия.

Развитие атеромной бляшки  имеет  волнообразный характер. Периоды  устойчивого  в  морфологическом плане течения, характеризующегося преобладающим образованием соединительнотканных элементов, сменяются периодами нестабильности, когда в составе бляшки в избытке накапливаются липиды. С самых ранних стадий формирования атеромной бляшки до момента ее дестабилизации и повреждения прослеживаются признаки локального и системного неспецифического воспаления. В воспалительный процесс при атеросклерозе вовлекаются моноциты, Т- и В-лимфоциты, клеточные взаимодействия обеспечиваются с участием хемоаттрактантов и интегринов, провоспалительных и противовоспалительных цитокинов.

В ответ на хроническое воздействие атерогенных факторов активируется внутренняя стенка сосуда с выраженным воспалительным процессом: происходит накопление интерлейкина-6, простагландинов и макрофагов. Последние, улавливая липиды, секретируют провоспалительные цитокины: интерлейкин-1, туморонекротический фактор. В результате возникает апоптоз миоцитов, происходит накоплением фрагментов миоцитов и атеромная бляшка становится уязвимым образованием. Наряду с большим количеством липидов в составе нестабильной бляшки много воспалительных клеток и активизированных миоцитов. В конечном итоге  возникает изъязвление и разрыв атеромной бляшки,  что, как правило, сопровождается тромбообразова-нием и эмболией.

Компьютерный анализ ангиограмм коронарных сосудов показывает, что при отсутствии лечения вероятность усугубления атеросклероза в течение последующих 18 месяцев в три раза выше, чем вероятность регрессии, причем эта цифра существенно возрастает у пациентов с гиперлипидемиями. На анатомическую выраженность атеросклероза удается влиять применением гиполипидемических воздействий. При  этом  морфологической основой  регрессии  является уменьшение объема атеромной бляшки за счет снижения, прежде всего, ее холестеринового компонента. Повреждение внутренней эластической мембраны и истончение медии при этом сохраняются.

Накопленный материал по гистогенезу  атеромной бляшки позволяет определить  атеросклероз  как иммунно-воспалительный ответ интимы на повреждение,  выраженность и направленность которого пока не контролиру-ются. По-видимому, уточнение и выяснение звеньев атерогенеза позволит  в будущем эффективно вмешиваться в течение атеросклероза. Среди ключевых моментов развития атеромной бляшки необходимо выделить вопросы,  связанные с выяснением происхождения липидов,  расположенных в интиме;  механизмов воспалительного ответа в эндотелии,  при котором  моноциты ми-грируют в него и постоянно там присутствуют;  механизмов пролиферации гладкомышечных клеток и синтеза коллагена,  а также условий, способствую-щих дестабилизации атеромной бляшки и тромбообразованию.

Первыми атеросклеротическими повреждениями,  которые появляются у людей довольно рано (приблизительно в 10-летнем возрасте) являются жировые  точки  или  полоски,  состоящие  из фокусов липиднаполненных пенистых  клеток,  приподнимающихся  над  поверхностью интимы. Эти образования, как было показано, являются предшественниками бòльших   по   протяженности   жировых   пятен и впоследствии развитых атеромных бляшек. С другой стороны, не все жировые пятна и полосы прогрессируют. Так, у детей без атеросклероза  и  его  клинических  проявлений  было обнаружено   большое количества жировых полос. Остается не совсем понятным, какие  условия способствуют их прогрессированию. Полное развитие жирового пятна продолжается в течение 10-15 лет и к 30 годам  являются весьма распростаненными.

Прогрессирование атеросклероза и превращение жировой полоски или пятна  в атеромную бляшку связаны с развитием последовательно ряда событий.  Вначале липиды появляются экстрацеллюлярно и  происходит формирование сердцевины, затем гладкомышечные клетки мигрируют внутрь пятна,  пролиферируют,  образуя слой над  свободной стороной сердцевины. Коллагена продуцируется все больше, размеры бляшки увеличиваются.

Важным моментом  в описанной цепи событий является превращение атеросклероза из асимптомного в клинически  явный.  Появление клинических симптомов связано с реализацией, по крайней мере, четырех механизмов. Во-первых, аккумуляция липидов и продукция гладкомышечными  элементами связывающего ткань матрикса является морфологической основой уменьшения просвета сосуда и,  соответственно,  снижения  кровотока  за  счет  увеличения  объема  одной или нескольких ключевых атеромных бляшек. С другой стороны, атеромная бляшка может вступить в нестабильную фазу и осложниться образованием тромба,  что является причиной уменьшения просвета сосуда  и основой  для  эмболизации  дистально  расположенных  более мелких сосудов.  Кроме того, атеросклероз, как принято считать, является локальной  болезнью артериальных сосудов, связанной с общей аномалией сосудистого тонуса пораженных участков,  что создает условия для  парадоксального  ответа  сосудистого  ложе  (например,  вазоконстрикция при физической нагрузке и т.д.).  И, последнее, атрофия  медии и ее разрушение,  что сопровождает атеросклеротическое поражение,  ведет к образованию  аневризмы,  которая  приобретает особо  опасные  последствия  при  поражении  крупных артериальных стволов.  Все описанные механизмы в реальных клинических условиях сочетаются, выделение каждого из них в чистом виде весьма затруднительно.

В 1955-1960   годах   Мясников  А.Л.  предложил  клиническую классифи-кацию атеросклероза, которая удачно описывает механизмы, описанные в последнее время.  Согласно данной классификации  атеросклероз подразде-ляется на два периода:  I - начальный, доклинический, характеризующийся нервно-сосудистыми нарушениями,  наклонностью к общим и регионарным артериальным спазмам, гиперхолестеринемией, нарушением фракционного состава липопротеидов, и II - клинический, подразделяющийся на ишемический,  некротический  или  тромбонекротический и  фиброзный.  С учетом экспериментальных и патоморфологических данных,  которые нашли  свое  развитие  и  в  последующем, Мясников А.Л. выделил три фазы развития атеросклероза: прогрессирования (активная),  стабилизации (неактивная) и регрессирования. В зависимости от локализации атеросклероза (аорта,  артерии сердца, мозга,  почек,  брыжейки, нижних конечностей) различают соответствующие клинические  проявления  в  каждом периоде и в каждой фазе.

При всем  многообразии  трактовок  полученных  результатов и концеп-ций человеческого атеросклероза,  ни одна из них  не  может отрицать роли  липидов  в повреждении интимы и инициировании атеросклероза. Эти липиды в значительной степени являются  производными плазмы и,  как правило, превышают идеальные для данных индивидуумов концентрации.

Методом ультрацентрифугирования выделены 5 типов липопротеидов: хиломикроны,  липопротеиды очень низкой  плотности  (ЛПОНП), липопротеиды промежуточной плотности (ЛППП),  липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) и несколько подвидов липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).  Хиломикроны в норме присутствует в крови человека в течение ближайших 12 часов после  еды и переносят экзогенные липиды.  ЛПОНП  являются  переносчиками преимущественно триглицеридов, синтезируемого эндогенно. ЛППП - это частицы, образующиеся в процессе превращения ЛПОНП в ЛПНП, их концентрация у здоровых людей в 10 раз ниже,  чем ЛПНП.

ЛПНП  - главный из классов липопротеидов плазмы, переносящий атерогенную фракцию холестерина и являющийся согласно современным представлениям весьма неоднородной фракцией. В ее составе выделены большие легкие, промежуточные и маленькие плотные частицы. Последние наиболее атерогенны и в норме не превышают 30% общего количества ЛПНП. Мелкие плотные частицы обладают низким сродством к рецепторам ЛПНП, удлиненным временем циркуляции в крови, способностью пенетрировать эндотелий, низкой резистентностью к пероксидации. Увеличение их процентного содержания даже без роста общей фракции ЛПНП, что часто встречается при содружественном возрастании ЛПОНП, является существенным и независимым фактором риска ИБС.  

ЛПВП  подразделяются на 5 подклассов по диапазону плотности при ультрацентрифугировании, они несколько различаются по белковому составу. Данные частицы обладают способностью забирать свободный холестерин из  других  липопротеинов  и различных тканей,  включая,  по-видимому,  и артериальную стенку, который впоследствии подвергается этерификации при  участии  фермента ЛХАТ.  Именно  по такому механизму описывается "противоатеросклеротический" эффект более высоких концентраций ЛПВП в  популяционных исследованиях.

Описано по меньшей мере 5 методов определения  белковой составляющей липопротеидов - апопротеинов:  радиоиммунологический анализ,   радиальная   иммунодиффузия,   иммунонефелометрический, электроиммуно-логический  и  иммуноферментный анализ.  В настоящее время выделено пять типов апопротеинов:  A, B, C, D и E. Наибольший интерес сосредоточен на изучении апо-А-1 и апо-В, коррелирующих с риском развития ИБС. Роль белковой части липопртеидов обусловлена важностью их функций.  Апопротеины обуславливают растворимость липопротеидов в воде, взаимодействие с ферментами и связывание с соответствующим рецептором клетки.

В плазме человека выделены частицы - липопротеины (а),  концентрация которых варьирует от 0 до 100 мг/дл. Физиологические функции этих частиц остаются пока неясными,  однако, в популяционных исследованиях наличие ЛП(а) в плазме в более высоких концентрациях практически всегда ассоциируется с более частым развитием  атеросклероза и ИБС.  По липидному составу ЛП(а) не отличаются от ЛПНП, но белка в ЛП(а) больше,  в связи с чем  ЛП(а)  крупнее  и  обладают бòльшей плотностью.

Классификация гиперлипидемий (ГЛП), принятая ВОЗ, основана на классификации Фредриксона и соавт. и удобна тем,  что описывает спектр ЛП при наиболее распространенных дислипидемиях.  Тем  не  менее,  она  не  разделяет  причины дислипидемий на первичные (генетически обусловленные) и вторичные (в ответ на факторы внешней среды или заболевания).  Классификация не учитывает концентрации ЛПВП,  имеющие столь большое значение в развитии ИБС, и возможности изменения типа ГЛП под влиянием диеты, лечения и некоторых других вмешательств. Несмотря на перечисленные недостатки,  классификация сохраняет свое значение, позволяя рационально подходить к диагностике  дислипидемии и выбору адекватного лечения.

Таблица 1. Классификация гиперлипопротеинемий, принятая ВОЗ.

Для проведения фенотипирования липопротеидов необходимо  опреде-лить уровень в плазме триглицеридов,  общего холестерина, холестерина-ЛПНП, концентрацию хиломикрон и ЛПОНП.  При  подозрении на III тип ГЛП измеряется также концентрация ремнантов хиломикрон и ЛППП.

Существует большое количество экспериментальных, клинических и эпидемиологических работ,  доказывающих связь между уровнем холестерина плазмы и развитием атеросклероза, в частности, коронарного. Первые  из  них относятся к 1933 году,  когда Аничков Н.  в эксперименте установил, что, вопервых, холестерин присутствует в атероматозной бляшке,  и,  вовторых, диета с высоким содержанием жиров и холестерина вызывает атеросклероз у животных.

Уже в 70-80-х годах при выполнении широкомасштабных популяционных исследований было установлено,  что частота ИБС и  смертность при ИБС  коррелирует  с  содержанием общего холестерина в плазме. Более высокая заболеваемость ИБС в популяции и смертность  от  ее осложнений наблюдается при значениях общего ХС плазмы,  превышающих 6,5 ммоль/л.  Эта зависимость приобретает скачкообразный  характер при  значениях ХС более 7,8  ммоль/л.  В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что нормализация уровня ХС крови, особенно его  фракции  в ЛПНП,  снижает частоту ИБС и риск внезапной смерти при ИБС.  Более того, по результатам Фремингемского исследования, уменьшение уровня ХС крови на 1%  позволяет снизить риск осложнений ИБС на 2%.

 В США, например, с 1968 года смертность от ИБС сократилась на 30%. Основной причиной этого считают снижение ХС плазмы на 0,6-0,8 ммоль/л, произошедшее в американской популяции,  что связывают с изменением  диетологических  привязанностей. Следствием  гиполипидемического  эффекта  диеты на уровне популяции в данном случае было также и снижение частоты возникновения ИБС.

 По результатам шести исследований,  выполненных в  1978-1988 гг.,  относительно небольшие сдвиги в уровне сывороточных липидов (снижение общего ХС и ТГ соответственно на 12% или 0,8 ммоль/л и на  19%  или  0,4 ммоль/л;  и повышение ХС-ЛПВП на 7,5%  или 0,09 ммоль/л),  которые удается получить с помощью  лекарственной  или диетотерапии,  могут снизить заболеваемость ИБС в популяции почти на 1/3 в течение 5-6 лет.  Это сопровождается  уменьшением  общей смертности лишь в группе лиц, уже имеющих ИБС.

По современным взглядам, эффективность гиполипидемического лечения не зависит от исходного уровня общего ХС и ХС-ЛПНП. Так, в известном рандомизированном плацебо контролируемом исследовании HPSбыло показано, что независимо от исходных значений общего ХС и ХС-ЛПНП терапия статинами эффективно снижала общий риск основных кардиоваскулярных событий: на 21%, 26% и 19% соответственно диапазону исходного уровня ХС-ЛПНП. Уже доказана эффективность терапии, в частности статинами, у пожилых пациентов, при сахарном диабете, после аортокоронарного шунтирования и коронарной ангиопластики, после инсульта, у больных с острым коронарным синдромом, а также при атеросклерозе сосудов нижних конечностей (HPS, TNT, CARDS, SPARCL, MIRACL, REVERSAL, IDEAL, ASAPи др. )

Таким образом,  накопленные сведения позволяют  считать  целесооб-разной коррекцию дислипидемии.  Всегда следует помнить, что молодые пациенты, мужчины представляют собой основной объект, требующий вмешательства,   и  что  риск  применения  длительной  лекарственной терапии более оправдан у  пациентов  с  установленным сердечно-сосудистым заболеванием, нежели при его бессимптомном течении.Перед началом лечения ГЛП необходимо прежде всего выяснить и по возможности устранить причины вторичной ГЛП.

Таблица 2. Вторичные гиперлипидемии.

На следующем этапе производят  оценку  всех  факторов  риска сердечно-сосудистых заболеваний, среди которых наиболее важными являются наличие в семье ИБС или других сердечно-сосудистых заболеваний, курение, гипертензия,  содержание ЛПВП, избыточный вес и сахарный диабет. Оценка факторов риска ИБС у пациента важна по двум причинам. С одной стороны, их устранение может способствовать нормализации уровня  ХС крови,  а с другой - от их наличия зависит дальнейшая врачебная тактика,  т.к.  для пациентов  с  множественными факторами риска,  равно  как  для  пациентов с клиническими проявлениями атеросклероза, требуется  более интенсивная терапия, чем для пациентов только с ГЛП.

После устранения возможных причинных факторов  дислипидемии, приступают к лечению ГЛП, которое всегда начинается с диеты. Основными принципами гиполипидемической диеты являются:I. Снижение веса при его избытке.II. Общая калорийность диеты обеспечивается на 55%  углеводами, на 10-15%  белками и на 30% жирами. Количество ХС,  принятого с пищей, не должно превышать 300 мг/день.  Минимальное количество  клетчатки, потребляемое в сутки, должно составлять 35 мг. Если стандартная диета неэффективна, потребление жира снижают до 20-25%, а ХС - до 150 мг/день и меньше.

В дальнейшем назначается медикаментозное лечение.  Обязательным условием лечения является продолжение соблюдения диеты. Целью медикаментозного лечения является свести к минимуму риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний или их осложнений и панкреатита.

Современная политика   ведения  больных  с  ГЛП  обобщена  в последних (2009) рекомендациях Европейского общества кардиологов.

Таблица 3. Рекомендации Европейского общества кардиологов по ведению больных с ГЛП.

#Цели лечения не включают уровни ХС-ЛПВП и ТГ, однако ХС-ЛПВП < 1,0 ммоль/л (40 мг/дл) для мужчин и < 1,2 ммоль/л (45 мг/дл) для женщин и ТГ > 1,7 ммоль/л (150 мг/дл) являются маркерами высокого кардиоваскулярного риска.

Препараты, снижающие  уровень липидов крови, классифицируют разны-ми способами.  В клинической практике наиболее удобной является классификация,  основанная  на  преимущественной способности лекарств снижать ХС либо ТГ.

К медикаментам,  снижающим ТГ,  относят фибраты, производные никотиновой кислоты и препараты,  содержащие рыбий жир.  Основное действие  данной  группы  лекарств  состоит  в  уменьшении уровня ЛПОНП,  основных переносчиков эндогенных ТГ.  При этом никотиновая кислота и ее  производные  всегда  снижают и уровень ЛПНП,  в то время как фибраты и рыбий жир могут вызывать повышение данной  фракции  липопротеидов,  что  зависит  от исходного типа ГЛП.  Все препараты данной группы используют при лечении II-б, III, IV и V типов ГЛП. К благоприятным свойствам данных препаратов,  выгодно отличающим их от всех остальных и позволяющим эффективно  комбинировать  с  лекарствами,  преимущественно снижающими ХС, следует отнести увеличение концентрации ЛПВП.

К лекарствам,  преимущественно снижающим концентрацию холестерина, относят анионобменные смолы,  пробукол и ингибиторы HMG-CoA-редуктазы. Влияние  этих препаратов на ХС в фракции ЛПНП является наиболее устойчивым.  Уровни ЛПВП и ТГ в периферической крови при этом меняются по-разному,  что зависит лишь от свойств самого препарата. Лекарства описываемой группы эффективны у пациентов с II-a  и II-б типом ГЛП,  особенно при семейных формах ГЛП. При II-б типе ГЛП, как правило,  требуется комбинированная терапия,  включающая также медикаменты, снижающие ТГ.Препараты этой группы обладают умеренным влиянием  на  ТГ  в сторону снижения и на ЛПВП в сторону повышения.

Иногда возникает необходимость в комбинированной лекарственной терапии. Это бывает:

1) при лечении смешанных ГЛП;

2) когда  требуется коррекция нежелательных последствий применяемого гиполипидемического препарата (например, холестирамина);

3) когда  возникает необходимость усиления эффекта одного из применяемых лекарственных средств (чаще всего при тяжелых рефрактерных ГЛП);

4) при необходимости  снижения  стоимости  лечения  за  счет использо-вания низких доз двух лекарств.

Наиболее перспективной комбинацией гиполипидемических препаратов сегодня признано сочетание фибратов и ингибиторов HMG-CoA-редуктазы (статинов)., поскольку препараты обладают взаимодополняющим влиянием на метаболизм липидов при самом низком проценте побочных эффектов. Правда при такой комбинации возрастает опасность появления рабдомиолиза, что, однако, легко контролируется. Совместное назначение фибратов и статинов следует избегать у лиц старше 70 лет, при выраженных проявлениях других заболеваний, требующих назначения большого количества медикаментозных средств, а также у лиц, не оценивающих адекватно собственное состояние. 

В тех  случаях,  когда  перечисленные  выше  терапевтические способы коррекции  ГЛП неэффективны либо не переносятся пациентами, прибегают к радикальным или нефармакологическим методам лечения. К ним относят:

          1. Экстракорпоральное удаление липопротеидов -  плазмаферез, ЛПНП-ферез.

          2. Хирургические методы - операции частичного илеошунтирования, портакавального шунтирования и пересадка печени.

          3. Терапия с замещением генов.