АМЛЕССА (AMLESSA) KRKA     C09B B04

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. 4 мг + 5 мг блистер, № 30, № 60, № 90

 Периндоприла терт-бутиламин    4 мг

 Амлодипин  5 мг

№ UA/12846/01/03 от 05.04.2013 до 05.04.2018

табл. 4 мг + 10 мг блистер, № 30, № 60, № 90

 Периндоприла терт-бутиламин    4 мг

 Амлодипин  10 мг

№ UA/12846/01/01 от 05.04.2013 до 05.04.2018

табл. 8 мг + 5 мг блистер, № 30, № 60, № 90

 Периндоприла терт-бутиламин    8 мг

 Амлодипин  5 мг

№ UA/12846/01/02 от 05.04.2013 до 05.04.2018

табл. 8 мг + 10 мг блистер, № 30, № 60, № 90

 Периндоприла терт-бутиламин    8 мг

 Амлодипин  10 мг

№ UA/12846/01/04 от 05.04.2013 до 05.04.2018

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Скорость и степень всасывания периндоприла и амлодипина как монопрепаратов в составе препарата Амлесса существенно не отличаются.

Периндоприл. Периндоприл является ингибитором АПФ — фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (АПФ). Преобразующий фермент, или киназа, является эксопептидазой, которая позволяет преобразовывать ангиотензин I в ангиотензин II, а также вызывает распад вазодилататорного агента брадикинина с образованием неактивного гептапептида. Торможение активности АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что сопровождается повышением активности ренина в плазме крови (путем ингибирования отрицательной оценки высвобождения ренина) и уменьшением секреции альдостерона. Поскольку АПФ блокирует брадикинин, торможение активности этого фермента приводит к повышению активности циркулирующей и локальной калликреин-кининовой системы и, тем самым, к активации системы простагландинов. Такой механизм способствует действию ингибиторов АПФ на снижение АД и частично отвечает за появление некоторых побочных эффектов (например кашля).

Периндоприл в организме превращается в активный метаболит — периндоприлат. Другие метаболиты не демонстрируют торможения активности АПФ in vitro.

Амлодипин. Амлодипин — антагонист ионов кальция, который блокирует поступление ионов кальция через мембраны в клетки гладких мышц миокарда и сосудов. Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен непосредственным влиянием на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм действия амлодипина при стенокардии не установлен, но известно, что амлодипин уменьшает ишемию миокарда двумя путями.

1. Амлодипин расширяет периферические артериолы и таким образом снижает ОПСС. Снижение нагрузки на сердце приводит к уменьшению потребления энергии и потребности миокарда в кислороде.

2. Механизм действия амлодипина также вызывает расширение основных коронарных артерий и коронарных артериол. Такое расширение увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов со стенокардией Принцметала. У пациентов с АГ дозирование 1 раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение АД (как в положении стоя, так и лежа) в течение всего 24-часового интервала.

У пациентов со стенокардией прием амлодипина 1 раз в сутки продлевает общее активное время, время до начала стенокардии и время депрессии 1 мм ST-сегмента. Амлодипин снижает частоту стенокардии и уменьшает необходимость приема таблеток нитроглицерина.

Фармакокинетика. Периндоприл. После перорального приема периндоприл быстро всасывается, Cmax в плазме крови достигается в течение 1 ч. T½ периндоприла из плазмы крови составляет 1 ч.

Периндоприл представляет собой пролекарство. 27% принятой дозы периндоприла попадает в кровоток в виде активного метаболита периндоприлата. Кроме активного периндоприлата периндоприл образует еще 5 неактивных метаболитов. Cmax периндоприлата в плазме крови достигается через 3–4 ч.

Поскольку прием пищи уменьшает преобразование периндоприла в периндоприлат и, следовательно, уменьшается его биодоступность, то периндоприла аргинин рекомендуется принимать перорально в однократной суточной дозе утром перед едой.

Существует линейная взаимосвязь между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови.

Объем распределения несвязанного периндоприлата составляет 0,2 л/кг массы тела. Связывание периндоприлата с белками плазмы крови составляет 20%, в основном с АПФ, но является дозозависимым. Периндоприлат выводится с мочой, окончательный T½ несвязанного периндоприлата составляет около 17 ч. Состояние равновесия достигается через 4 сут.

Выведение периндоприлата уменьшается у пациентов пожилого возраста и больных с сердечной или почечной недостаточностью. Поэтому необходимо регулярно контролировать уровень калия и креатинина.

Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Кинетика периндоприла изменяется у больных циррозом печени: печеночный клиренс основной молекулы уменьшается вдвое. Однако образующееся количество периндоприлата не уменьшается. Следовательно, таким больным не требуется подбирать дозу.

Амлодипин. После перорального приема в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается и достигает Cmax в плазме крови через 6–12 ч после приема. Абсолютная биодоступность составляет 64–80%. Объем распределения составляет около 21 л/кг массы тела. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина. Исследования in vitro показали, что около 97,5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови.

T½ из плазмы крови составляет около 35–50 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки. Амлодипин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. 60% принятой дозы выводится с мочой, а 10% — в неизмененном виде.

Применение у пациентов пожилого возраста. Время, необходимое для достижения Cmax амлодипина в плазме крови, одинаковое как у пожилых, так и у молодых пациентов. У лиц пожилого возраста отмечается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и T½. Рекомендуемый режим дозирования для пациентов пожилого возраста является аналогичным, однако повышение дозы следует проводить с осторожностью.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью. См. ПРИМЕНЕНИЕ.

Применение у пациентов с нарушением функции печени. T½ амлодипина, как и всех антагонистов кальция, увеличивается у пациентов с нарушением функции печени.

ПОКАЗАНИЯ:

АГ и/или ИБС (если необходимо лечение периндоприлом и амлодипином).

ПРИМЕНЕНИЕ:

начинают лечение с 1 таблетки в сутки однократно, которую желательно принять утром перед приемом пищи.

Таблетки не подлежат разделу. Диапазон дозирования препарата позволяет гибко подобрать соотношение компонентов в зависимости от клинических потребностей. Дозу подбирают индивидуально для каждого пациента с учетом показаний к применению, течения заболевания и показателей АД.

Применение фиксированной комбинации не подходит для начальной терапии.

Максимальная суточная доза — 1 таблетка Амлессы 8 мг/10 мг.

Пациенты с почечной недостаточностью и пациенты пожилого возраста. Выведение периндоприлата замедляется у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью. Поэтому во время лечения необходимо проводить регулярный контроль уровня креатинина и калия. Препарат Амлесса можно назначать пациентам с клиренсом креатинина ≥60 мл/мин. Препарат Амлесса противопоказан пациентам с клиренсом креатинина <60 мл/мин в этой лекарственной форме. Таким больным рекомендуется индивидуальный подбор доз периндоприла и амлодипина.

Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью почечной недостаточности.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Схема дозирования для пациентов с печеночной недостаточностью не установлена. Поэтому препарат следует применять с осторожностью.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к периндоприлу (или любым другим ингибиторам АПФ), амлодипину (или другим дигидропиридинам) или любому вспомогательному веществу;

ангионевротический отек в анамнезе после применения каких-либо ингибиторов АПФ;

идиопатический или наследственный ангионевротический отек;

тяжелая артериальная гипотензия;

шок, включая кардиогенный;

обструкция выходного тракта левого желудочка (например выраженный стеноз аорты);

нестабильная стенокардия;

сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда (в течение первых 28 дней).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

указанные ниже побочные эффекты отмечались при лечении периндоприлом или амлодипином отдельно и зарегистрированы в соответствии с классификацией MedDRA по органам и системам и частоте возникновения: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); иногда (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить на основании имеющихся данных). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности. Побочные явления бывают незначительными и временными у большинства пациентов.

 

Класс системы органов	Нежелательные реакции	Частота
		Амлодипин	Периндоприл
Со стороны крови и лимфатической системы	Лейкопения/нейтропения	Очень редко	Очень редко
	Агранулоцитоз или панцитопения	–	Очень редко
	Тромбоцитопения	Очень редко	Очень редко
	Гемолитическая анемия у пациентов с врожденной недостаточностью фермента G-6PDH	–	Очень редко
	Снижение уровня гемоглобина и гематокрита	–	Очень редко
Со стороны иммунной системы	Аллергическая реакция (крапивница)	Очень редко	Иногда
Со стороны трофики и обмена веществ	Гипергликемия	Очень редко	–
	Увеличение массы тела	Иногда	–
	Уменьшение массы тела	Иногда	–
Со стороны психики	Бессонница	Иногда	–
	Изменения настроения	Иногда	Иногда
	Нарушение сна	–	Иногда
Со стороны нервной системы	Сонливость	Часто	–
	Головокружение	Часто	Часто
	Головная боль	Часто	Часто
	Тремор	Иногда	–
	Гипестезия	Иногда	–
	Парестезия	Иногда	Часто
	Периферическая нейропатия	Очень редко	–
	Вертиго	–	Часто
	Спутанность сознания	–	Очень редко
Со стороны органа зрения	Нарушения зрения	Иногда	Часто
Со стороны органа слуха и равновесия	Шум в ушах	Иногда	Часто
Со стороны сердца	Ощущение сердцебиения	Часто	–
	Синкопе	Иногда	–
	Ангинозная боль	Редко	–
	Стенокардия	–	Очень редко
	Инфаркт миокарда, возможно, вследствие выраженной артериальной гипотензии у больных группы высокого риска	Очень редко	Очень редко
	Аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий)	Очень редко	Очень редко
Со стороны сосудов	Приливы крови	Часто	–
	Артериальная гипотензия (и эффекты, связанные с ней)	Иногда	Часто
	Инсульт, возможно, вследствие выраженной артериальной гипотензии, у больных группы высокого риска	–	Очень редко
	Васкулит	Очень редко	Очень редко
Со стороны дыхательной системы	Одышка	Иногда	Часто
	Ринит	Иногда	Очень редко
	Кашель	Очень редко	Часто
	Бронхоспазм	–	Иногда
	Боль за грудиной	–	Редко
	Эозинофильная пневмония	–	Очень редко
Со стороны пищеварительной системы	Гиперплазия десен	Очень редко	–
	Боль в животе, тошнота	Часто	Часто
	Рвота	Иногда	Часто
	Диспепсия	Иногда	Часто
	Изменение ритма дефекации	Иногда	–
	Сухость во рту	Иногда	Иногда
	Дисгевзия	–	Часто
	Изменения вкуса	Иногда	–
	Диарея, запор	–	Часто
	Панкреатит	Очень редко	Очень редко
	Гастрит	Очень редко	–
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Гепатит, холестатическая желтуха	Очень редко	–
	Цитолитический или холестатический гепатит	–	Очень редко
Со стороны кожи и ее производных	Отек Квинке	Очень редко	–
	Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани	–	Иногда
	Мультиформная эритема	Очень редко	Очень редко
	Алопеция	Иногда	–
	Пурпура	Иногда	–
	Изменение цвета кожи	Иногда	–
	Повышенное потоотделение	Иногда	Иногда
	Зуд	Иногда	Часто
	Сыпь	Иногда	Часто
	Синдром Стивенса — Джонсона	Очень редко	–
Со стороны скелетно-мышечного аппарата и соединительной ткани	Артралгия, миалгия	Иногда	–
	Судороги мышц	Иногда	Часто
	Боль в спине	Иногда	–
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Нарушение мочеиспускания, никтурия, повышение частоты мочеиспускания	Иногда	–
	Почечная недостаточность	–	Иногда
	Острая почечная недостаточность	–	Очень редко
Со стороны половых органов и молочных желез	Импотенция	Иногда	Иногда
	Гинекомастия	Иногда	–
Общие нарушения и реакции в месте введения	Периферический отек	Часто	–
	Утомляемость	Часто	–
	Боль в груди	Иногда	–
	Астения	Иногда	Часто
	Боль	Иногда	–
	Беспокойство	Иногда	–
Лабораторные показатели	Повышение уровня печеночных ферментов — АлАТ, АсАТ (в большинстве случаев связанное с холестазом)	Очень редко	–
	Повышение уровня билирубина и печеночных ферментов	–	Редко
	Повышение концентрации мочевины в крови и креатинина в плазме крови, гиперкалиемия	–	Частота неизвестна

 

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

все предостережения, связанные с каждым из компонентов препарата, касаются препарата Амлесса.

Для периндоприла

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек. Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, включая периндоприл, отмечали очень редко. Он может возникать в любое время в течение лечения. В таких случаях применение препарата необходимо немедленно прекратить до полного исчезновения симптомов и начать тщательное обследование. При отеке лица и губ состояние может улучшиться без лечения, но применение антигистаминных средств может уменьшить выраженность симптомов.

Ангионевротический отек гортани может быть летальным. При отеке языка, голосовой щели или гортани возможно возникновение обструкции дыхательных путей, в этих случаях необходима неотложная терапия, которая может включать применение эпинефрина и/или поддержку свободной проходимости дыхательных путей. Необходимо медицинское наблюдение пациента до полного и устойчивого исчезновения симптомов.

Пациенты со случаями ангионевротического отека, не связанного с применением ингибиторов АПФ, имеют повышенный риск возникновения ангионевротического отека при применении ингибиторов АПФ.

Интестинальный ангионевротический отек редко выявляли у пациентов, получавших ингибиторы АПФ. У таких пациентов отмечали боль в животе (с тошнотой или без, рвотой); иногда перед этим не наблюдалось ангионевротического отека лица и уровень C-1 эстеразы был в пределах нормы. Диагностика ангионевротического отека должна включать компьютерную томографию или УЗИ, осмотр хирурга. Симптомы должны исчезнуть после прекращения приема ингибиторов АПФ.

Интестинальный ангионевротический отек следует рассматривать при диагностике у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ и жалующихся на боль в животе.

Анафилактические реакции при проведении афереза ЛПНП. Редко у пациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ, при проведении афереза ЛПНП с применением сульфата декстрана, отмечались угрожающие жизни анафилактические реакции. Этих реакций можно избежать путем временного прерывания курса терапии ингибитором АПФ перед каждым проведением афереза.

Анафилактические реакции при десенсибилизации. У пациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ, при лечении десенсибилизации отмечались анафилактические реакции. У этих больных таких реакций можно избежать временным прерыванием курса терапии ингибитором АПФ, но возможно их появление вновь при ошибочном повторном введении проб.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия. Были сообщения о развитии нейтропении/агранулоцитоза/тромбоцитопении/анемии у пациентов, получавших ингибиторы АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других факторов риска нейтропения возникает редко. Периндоприл следует применять с осторожностью у пациентов с коллагеновыми сосудистыми заболеваниями или больных, которым проводится лечение иммунодепрессантами, аллопуринолом или прокаинамидом, а также при комбинации некоторых из этих факторов риска, особенно на фоне предварительно существующего нарушения функции почек. У некоторых из этих пациентов развивались тяжелые инфекции, которые в отдельных случаях не реагировали на интенсивную терапию антибиотиками. Если для лечения таких больных применяли периндоприл, то необходим периодический контроль количества лейкоцитов и инструктаж пациентов о необходимости сообщения о любых признаках инфекции.

Период беременности. Лечение ингибиторами АПФ не следует начинать в период беременности. Если нет необходимости в продолжении лечения ингибиторами АПФ, пациенткам, планирующим беременность, рекомендуется перейти на другие гипотензивные средства, безопасность применения которых при беременности доказана. В случае наступления беременности ингибиторы АПФ следует немедленно отменить и, при необходимости, начать лечение другими препаратами.

Меры предосторожности при применении

Артериальная гипотензия. Ингибиторы АПФ могут вызвать снижение АД. Симптоматическая гипотензия редко возникает у пациентов с неосложненной АГ и вероятнее у пациентов с потерей объема жидкости, вызванной терапией диуретиками, применением диеты с ограниченным количеством соли, проведением диализа, диареей или рвотой, или тяжелой ренинзависимой АГ. У пациентов с высоким риском симптоматической гипотензии АД, функцию почек и уровень калия в плазме крови следует тщательно контролировать во время лечения препаратом Амлесса.

Подобные меры следует принимать при лечении пациентов с ИБС или цереброваскулярной болезнью, когда чрезмерное снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

При появлении артериальной гипотензии пациента следует перевести в горизонтальное положение и, при необходимости, провести коррекцию объема крови путем введения 9 мг/мл физиологического р-ра (0,9%). Транзиторная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего применения препарата после нормализации АД в результате увеличения объема крови.

Стеноз аортального и митрального клапанов/гипертрофическая кардиомиопатия. Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, необходимо применять с осторожностью при лечении пациентов со стенозом митрального клапана или обструкцией выходного тракта левого желудочка (например аортальным стенозом или гипертрофической кардиомиопатией).

Нарушение функции почек. При нарушении функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин) дозу подбирают индивидуально для каждого компонента.

Необходимо постоянно контролировать уровень калия в плазме крови и величину клиренса у пациентов с почечной недостаточностью.

У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки при лечении ингибиторами АПФ увеличиваются уровни мочевины и креатинина в плазме крови, что обычно обратимо после прекращения терапии. Это больше всего касается пациентов с почечной недостаточностью. Если также присутствует реноваскулярная АГ, повышается риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности. У некоторых пациентов с АГ без видимой предварительно существующей реноваскулярной болезни может повыситься уровень мочевины крови и креатинина в плазме крови, обычно незначительно и временно, особенно когда периндоприл применяют одновременно с диуретиками. Это чаще может возникать у пациентов с предварительно существующим нарушением функции почек.

Печеночная недостаточность. Лечение ингибитором АПФ иногда сопровождалось появлением синдрома, который начинался как холестатическая желтуха с прогрессирующим молниеносным некрозом печени (иногда) с летальным исходом. Механизм такого синдрома не выяснен. При появлении желтухи или значительном повышении активности ферментов печени необходимо прекратить применение ингибиторов АПФ и провести медицинское наблюдение.

Расовый фактор. Ингибиторы АПФ чаще вызывают возникновение ангионевротического отека у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл может менее эффективно снижать АД у пациентов негроидной расы с АГ, чем у представителей других рас, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в крови этих пациентов.

Кашель. При применении ингибиторов АПФ иногда появляется кашель. Этот кашель является непродуктивным, устойчивым и исчезает после прекращения терапии. Кашель, вызванный ингибиторами АПФ, следует рассматривать как часть дифференциального диагноза кашля.

Хирургия/анестезия. У пациентов после хирургической операции и у тех, кто принимает гипотензивные средства во время анестезии, периндоприла аргинин/амлодипин может блокировать формирование ангиотензина II вследствие компенсаторного высвобождения ренина. Лечение рекомендуется временно прекратить за один день до операции. Гипотензию, которая возникла вследствие этого механизма, можно лечить путем повышения ОЦК.

Гиперкалиемия. У некоторых пациентов при приеме ингибиторов АПФ, включая периндоприл, отмечалось повышение концентрации калия в плазме крови. К факторам риска возникновения гиперкалиемии относятся почечная недостаточность или снижение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные состояния, такие как дегидратация, острая сердечная недостаточность, метаболический ацидоз и одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например спиронолактона, эплеренона, триамтерена или амилорида), пищевых добавок, содержащих калий, или солевых заменителей, содержащих калий, или других препаратов, приводящих к повышению концентрации калия в плазме крови (например гепарина). Гиперкалиемия может вызвать серьезную, иногда летальную аритмию. При необходимости одновременного применения периндоприла и любого из средств, указанных выше, их следует применять с осторожностью, а также следует тщательно контролировать уровень калия в плазме крови.

Сахарный диабет. У пациентов с сахарным диабетом, принимающих пероральные противодиабетические средства или инсулин, необходимо тщательно контролировать уровень глюкозы в крови во время первых месяцев лечения ингибитором АПФ.

Для амлодипина

Нарушение функции печени. T½ амлодипина, как и всех антагонистов кальция, увеличивается у пациентов с нарушением функции печени. По этой причине применять препарат у таких больных следует с осторожностью, с тщательным мониторингом уровня печеночных ферментов.

Сердечная недостаточность. Пациенты с сердечной недостаточностью должны применять препарат с осторожностью.

При применении амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью неишемической этиологии (III–IV класс по NYHA) в ходе исследования было отмечено повышение частоты случаев развития отека легких, хотя значимой разницы в частоте ухудшение сердечной недостаточности по сравнению с группой плацебо не выявлено.

Меры предосторожности при применении

Взаимодействия. Одновременное применение препарата Амлесса с препаратами лития, калийсберегающими диуретиками или пищевыми добавками, содержащими калий, или с дантроленом не рекомендуется.

Применение в период беременности или кормления грудью. Препарат не рекомендуется применять в I триместр беременности. При установленной беременности необходимо как можно быстрее начать альтернативную терапию. Препарат противопоказан во II и III триместр беременности. В период кормления грудью принимать препарат не рекомендуется.

Дети. Препарат не рекомендуется назначать детям (в возрасте до 18 лет) из-за отсутствия исследований при участии этой группы пациентов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. При управлении транспортными средствами или работе с механизмами следует учитывать возможность развития таких побочных реакций препарата, как головокружение или слабость.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

все предостережения, связанные с каждым из компонентов препарата, касаются и препарата Амлесса.

Одновременное применение не рекомендуется

Для периндоприла

Калийсберегающие диуретики, пищевые добавки, содержащие калий, или солевые заменители, содержащие калий. Ингибиторы АПФ уменьшают вызванную диуретиками потерю калия. Калийсберегающие диуретики, например спиронолактон, триамтерен или амилорид, пищевые добавки, содержащие калий, или солевые заменители, содержащие калий, могут привести к значительному повышению уровня калия в плазме крови. Если назначено одновременное применение из-за наличия подтвержденной гипокалиемии, то препарат следует применять с осторожностью и с частым мониторингом калиемии.

Литий. При одновременном приеме лития и ингибиторов АПФ обратимо повышается уровень лития в плазме крови и развиваются токсические эффекты (тяжелая нейротоксичность). Применение периндоприла в комбинации с литием не рекомендуется. Однако, если это действительно необходимо, следует тщательно контролировать уровень концентрации лития в плазме крови.

Эстрамустин. Повышение риска возникновения побочных эффектов, таких как ангионевротический отек (отек Квинке).

Одновременное применение, требующее особого внимания

НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту в дозе ≥3 г/сут. Применение НПВП может повысить риск возникновения нарушений функции почек, в том числе ОПН, и повышения уровня калия в плазме крови, особенно у пациентов с имеющимся нарушением функции почек. Назначать комбинацию следует с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Пациентов необходимо обеспечить адекватным количеством жидкости, следует рассмотреть вопросы мониторинга функции почек после начала сопутствующей терапии, а также периодического контроля в дальнейшем.

Противодиабетические препараты (инсулин, гипогликемические сульфаниламиды). Применение ингибиторов АПФ может увеличить выраженность гипогликемического эффекта у пациентов с сахарным диабетом, принимающих инсулин или гипогликемические сульфаниламиды. Гипогликемические эпизоды очень редки (улучшение переносимости глюкозы с последующим снижением потребности в инсулине).

Одновременное применение, требующее наблюдения

Диуретики. У пациентов, принимающих диуретики, особенно со снижением ОЦК и/или дефицитом соли, после начала лечения ингибиторами АПФ возможно выраженное снижение АД. Отмена диуретика, увеличение ОЦК или употребление соли до начала лечения, а также назначение низких начальных доз периндоприла и их постепенное повышение снижают риск развития артериальной гипотензии.

Симпатомиметики. Симпатомиметики могут снижать гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.

Золото. Нитритоидные реакции (симптомы включают приливы крови к лицу, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию) после инъекции золота (например натрия ауротиомалата) отмечались чаще у пациентов, получавших лечение ингибитором АПФ, включая периндоприл.

Для амлодипина

Дантролен (инфузия). Отмечены случаи желудочковой фибрилляции с летальным исходом на фоне применения верапамила и в/в введения дантролена. Необходимо избегать комбинации амлодипина и дантролена.

Одновременное применение, требующее особого внимания

Ингибиторы CYP 3A4. При одновременном применении ингибитора CYP 3A4 эритромицина у молодых и дилтиазема у пожилых пациентов концентрация амлодипина в плазме крови повышалась на 22 и 50% соответственно. Однако клиническая значимость этих данных точно неизвестна. Нельзя исключать возможность того, что мощные ингибиторы CYP 3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир) будут повышать концентрацию амлодипина в плазме крови сильнее, чем дилтиазем.

Амлодипин следует осторожно применять вместе с ингибиторами CYP 3A4, однако нежелательных явлений, вызванных таким взаимодействием, не отмечалось.

Индукторы CYP 3A4. Нет данных о влиянии индукторов CYP 3A4 на амлодипин. Одновременное применение индукторов CYP 3A4 (например рифампицина, зверобоя продырявленного) может снизить концентрацию амлодипина в плазме крови. Следует с осторожностью применять амлодипин с индукторами CYP 3A4.

Клинические исследования взаимодействия свидетельствуют, что грейпфрутовый сок, циметидин, алюминий/магний (антацид) и сильденафил не влияли на фармакокинетику амлодипина.

Одновременное применение, требующее наблюдения

Блокаторы β-адренорецепторов у больных с сердечной недостаточностью (бизопролол, карведилол, метопролол). Риск артериальной гипотензии и слабости сердца у пациентов с сердечной недостаточностью может быть скрытым или неконтролируемым (негативное влияние инотропного эффекта). Кроме того, лечение блокаторами β-адренорецепторов может свести к минимуму воздействие симпатических рефлекторных реакций в случае чрезмерного гемодинамического воздействия.

Другие комбинации. Амлодипин можно безопасно применять вместе с тиазидными диуретиками, блокаторами β-адренорецепторов, ингибиторами АПФ, нитратами пролонгированного действия, сублингвальными формами нитроглицерина, дигоксином, варфарином, аторвастатином, сильденафилом, антацидами (гелем гидроокиси алюминия, магния гидроксидом, симетиконом), циметидином, НПВП, антибиотиками и пероральными гипогликемическими средствами.

В специфических исследованиях, проведенных с применением определенных препаратов, не выявлено влияния на амлодипин:

Одновременное применение амлодипина с циметидином не изменяет фармакокинетику амлодипина.

При сочетанном применении амлодипина и сильденафила каждое из средств независимо проявляет свой гипотензивный эффект.

Грейпфрутовый сок: одновременное применение 240 мл грейпфрутового сока и одноразовой пероральной дозы 10 мг амлодипина у 20 здоровых добровольцев не влияло на фармакокинетику амлодипина.

Кроме того, специфические исследования, проведенные с применением определенных препаратов, показали, что амлодипин не оказывает влияния на фармакокинетические параметры.

Аторвастатин. Одновременное многократное применение 10 мг амлодипина и 80 мг аторвастатина не влияло на равновесные фармакокинетические параметры аторвастатина.

Дигоксин. Одновременное применение амлодипина и дигоксина у здоровых добровольцев не изменяет уровень последнего в плазме крови и его почечный клиренс.

Варфарин. Одновременное применение амлодипина с варфарином у здоровых добровольцев мужского пола не оказывало значительного влияния варфарина на протромбиновое время. Одновременное применение амлодипина и варфарина существенно не изменяет действие варфарина на протромбиновое время.

Циклоспорин. Фармакокинетические исследования с применением циклоспорина свидетельствуют, что амлодипин не изменяет фармакокинетические свойства циклоспорина.

Одновременное применение, которое требует особого внимания

Баклофен. Усиливает гипотензивное действие. Необходимо вести мониторинг АД и функции почек и корректировать, при необходимости, дозу гипотензивного препарата.

Одновременное применение, требующее наблюдения

Антигипертензивные средства (а именно блокаторы β-адренорецепторов) и вазодилататоры

Одновременное применение этих препаратов может повысить гипотензивное влияние периндоприла и амлодипина.

Одновременное применение с нитроглицерином и другими нитратами или вазодилататорами может еще больше снизить АД, а потому их следует назначать с осторожностью.

ГКС, тетракозактид уменьшают выраженность гипотензивного действия препарата (задержка жидкости и солей в результате действия ГКС).

Блокаторы α-адренорецепторов (празозин, альфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин) усиливают гипотензивное действие и повышают риск ортостатической гипотензии.

Амифостин может усиливать гипотензивное действие амлодипина.

Трициклические антидепрессанты/нейролептики/анестетики увеличивают выраженность гипотензивного действия и риска развития ортостатической гипотензии.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

информация о передозировке препарата Амлесса при применении у людей отсутствует.

Передозировка (прием в высоких дозах) амлодипина может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и, как следствие, к значительной и, возможно, длительной системной гипотензии, в том числе с развитием шока вплоть до летального исхода. Амлодипин не выводится при гемодиализе.

Лечение. Клинически значимая артериальная гипотензия, вызванная передозировкой амлодипина, требует проведения активных мероприятий, направленных на поддержание функций сердечно-сосудистой системы, включая мониторинг показателей работы сердца и легких, обеспечение положение больного лежа с приподнятыми нижними конечностями, контроль ОЦК, диуреза.

Для восстановления тонуса сосудов и нормального уровня АД показано назначение сосудосуживающих средств. С целью устранения последствий блокады кальциевых каналов вводят глюконат кальция.

В некоторых случаях может оказаться полезным промывание желудка.

Поскольку амлодипин в значительной степени связывается с белками плазмы крови, то эффективность диализа маловероятна.

Данные о передозировке периндоприла у людей ограничены. Симптомами передозировки ингибиторов АПФ являются АГ, шок, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, учащенное сердцебиение, брадикардия, головокружение, беспокойство, кашель. Лечение следует проводить путем введения физиологического р-ра. При появлении артериальной гипотензии пациенту необходимо придать горизонтальное положение с низким изголовьем. Можно также применить ангиотензин II и/или катехоламины для в/в введения.

Вывести периндоприл из системного кровообращения можно путем гемодиализа. Для устранения брадикардии, не поддающейся лечению, рассматривают вопрос о имплантации водителя ритма. Необходимо постоянно контролировать основные показатели жизнедеятельности, концентрацию электролитов и креатинина в крови.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 30 °C.