Органические нитраты как интегральная часть оптимальной консервативной терапии стабильной ишемической болезни сердца

К.А. Бобрышев. Донецкий национальный медицинский университет

Принципы лечения стабильной ишемической болезни сердца

В лечении стабильной ишемической болезни сердца (ИБС) используют коронарную реваскуляризацию и оптимальную консервативную терапию (ОКТ). К реваскуляризации относятся чрескожные транслюминальные коронарные вмешательства (ЧТКВ) и аортокоронарное шунтирование (АКШ). Интервенционные методы продемонстрировали высокую стартовую эффективность и низкий риск побочных эффектов. Поэтому коронарной реваскуляризации в лечении стабильной ИБС отводят приоритетное место. Однако вмешательства на сосудах сердца нельзя считать панацеей, поскольку у многих пациентов ЧТКВ и АКШ стенокардию не ликвидируют. По данным P. Serruys и соавт. (2001), через 12 мес после стентирования нескольких коронарных артерий стенокардия сохраняется в 21% случаев, а ЧТКВ избавляет от ангинозных приступов не более 2/3 больных (COURAGE, 2007). Дело в том, что интервенционные методы не предотвращают ни рестеноза артерий, на которых проводили вмешательство, ни поражения ранее интактных сосудов. Следовательно, лечение стабильной ИБС с помощью только коронарной реваскуляризации невозможно – эти пациенты нуждаются в ОКТ. Причем рандомизированные клинические испытания показали, что по влиянию на общую смертность, сердечно­ сосудистую летальность и частоту фатального / нефатального инфаркта миокарда ОКТ не уступает ЧТКВ и АКШ.

ОКТ преследует такие цели: снизить риск острого коронарного синдрома (ОКС) и смерти; повысить способность выполнять физические нагрузки; улучшить качество жизни, избавив больного от симптомов ишемии. Этого достигают, изменяя образ жизни пациента и проводя агрессивную медикаментозную терапию. Изменение образа жизни включает постоянную физическую активность, отказ от курения, здоровое питание и снижение массы тела. Медикаментозная терапия направлена на улучшение прогноза и устранение симптоматики. Улучшают прогноз антиагреганты и статины, а при систолической дисфункции левого желудочка также препараты, подавляющие активность ренин­ангиотензиновой системы (РАС). Борьбу с ангинозными приступами проводят, назначая бета­адреноблокаторы (БАБ), антагонисты кальция (АК), органические нитраты и другие средства.

Механизмы антиангинального действия органических нитратов

Первыми препаратами, специально синтезированными для купирования и профилактики стенокардии, стали органические нитраты (W. Murrel, 1879). Однако механизм их действия удалось выяснить лишь относительно недавно. Оказалось, эти средства представляют собой пролекарства, которые высвобождают оксид азота. Проникая в стенку сосуда, оксид азота активирует гуанилатциклазу гладких мышц, в результате чего в них возрастает концентрация циклического гуанозин монофосфата (цГМФ). Он снижает внутриклеточное содержание кальция и тем самым расслабляет гладкую мускулатуру, уменьшая тонус сосудов. Таким образом, основным эффектом органических нитратов является системная вазодилатация.

Приступ стенокардии – конечное звено «ишемического каскада», который возникает из­за дисбаланса между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой к сердечной мышце. Органические нитраты корригируют оба патогенетических звена ишемии.

Главными факторами, определяющими потребность миокарда в кислороде, служат преднагрузка, постнагрузка, сила и частота сердечных сокращений (ЧСС). Поскольку нитраты вызывают венодилатацию, они ограничивают приток крови к сердцу, препятствуя его диастолическому наполнению и чрезмерному растяжению миокарда. Кроме того, из­за снижения преднагрузки падает внутрижелудочковое давление и улучшается субэндокардиальный кровоток в диастолу. Расширяя артериолы, органические нитраты снижают среднее артериальное давление (АД), т. е. постнагрузку. ЧСС эти препараты увеличивают. Ее прирост связан с активацией симпатоадреналовой системы, которую стимулирует падение как пред­, так и постнагрузки. Однако влияние хронотропного эффекта нитратов на потребность миокарда в кислороде полностью перекрывается их вазодилатирующим действием. Инотропизма миокарда органические нитраты заметно не меняют.

Доставка кислорода к мышце сердца в основном зависит от проходимости коронарных сосудов. Нитраты расширяют субэпикардиальные артерии, благодаря чему кровоток в миокарде возрастает. Этот эффект невелик, но клинически значим: органические нитраты успешно купируют приступ вазоспастической стенокардии. Наконец, стимулируя цГМФ тромбоцитов, нитраты в какой­то мере подавляют их агрегацию и, возможно, препятствуют тромбозу при ОКС. Вклад перечисленных механизмов в реализацию антиангинального действия нитратов различен. Наибольшее значение имеет снижение преднагрузки, несколько меньшую роль отводят уменьшению постнагрузки, дилатация коронарных артерий существенна лишь в особых случаях, а влияние на тромбоциты имеет скорее гипотетический характер.

Показания к назначению органических нитратов

Согласно «Руководству по ведению пациентов со стабильной ИБС» Европейского общества кардиологов (ESC, 2013) нитраты назначают для купирования и профилактики приступов стенокардии (табл. 1).

Таким образом, при стабильной ИБС органические нитраты служат препаратами выбора для:

1)      купирования приступа стенокардии;

2)      профилактики и купирования вазоспастической стенокардии (наряду с АК).

Как препараты второй линии органические нитраты следует назначать для профилактики приступов стенокардии напряжения:

1)      в составе комбинированной терапии при недо­статочной эффективности БАБ и АК;

2)      при непереносимости (развитии побочных эффек­тов) БАБ и АК или противопоказаниях к их приему.

Органическим нитратом, который не только купирует приступы стенокардии, но и предупреждает их возникновение, является изосорбида динитрат.

Для купирования приступов стенокардии изосорбида динитрат выпускают в форме спрея/аэрозоля (Изокет). По сравнению с таблетированным нитроглицерином, который еще распространен в нашей стране, Изокет обладает рядом преимуществ (табл. 2).

Для купирования приступа стенокардии принимают от 1 до 3 доз Изокета (1,25­3,75 мг). В момент распыления препарата задерживают дыхание, сделав перед этим глубокий вдох. За один раз используют только 1 дозу, после чего 30 с дышат через нос и лишь после этого повторно распыляют очередную дозу Изокета. При выраженной/нестереотипной загрудинной боли, когда допускают возможность ОКС, препарат принимают с 5­минутными интервалами троекратно, под контролем АД и ЧСС. Если

систолическое АД составляет <90 мм рт. ст., а ЧСС равно >100 или <50 ударов в минуту, Изокет не назначают, а пациента начинают вести по стандартам ALS/ACLS для ОКС.

Купирование вазоспастической стенокардии  Изокетом осуществляют по тем же принципам, которые используют при стенокардии напряжения. Профилактику коронароспазма, индуцированного диагностическими/лечебными процедурами на сердце (в том числе его катетеризацией), проводят 1­2 дозами препарата, назначаемыми за 60 мин до вмешательства. Аналогично поступают у пациентов со стенокардией Принцметала, поскольку приступы загрудинной боли у них часто возникают в одно и то же время суток.

Следовательно, Изокет можно назначать не только для купирования, но и для профилактики приступов стенокардии. Однако для ее предупреждения целесообразнее применять таблетированный изосорбида динитрат – К ардикет.  После перорального приема его антиангинальный эффект наступает через 15­30 мин и длится до 12 (прол онгированная форма) часов.

Согласно рекомендациям ESC (2013), помимо органических нитратов, к препаратам второго ряда относятся также никорандил, ранолазин, триметазидин и ивабрадин. Никорандил и ранолазин как антиангинальные средства распространения в Украине не получили. По сравнению с нитратами прием триметазидина обоснован более низким классом рекомендаций (табл. 1), т. е. имеет меньшую доказательную базу. Ивабрадин же в отличие от нитратов при несинусовом ритме, в частности фибрилляции/трепетании предсердий, неэффективен. Кроме того, этот препарат не назначают пациентам с брадикардией или тенденцией к ней.

Прием Кардикета как антиангинального препарата второго ряда при недостаточной эффективности БАБ и АК требует соблюдения ряда условий (табл. 3).

Также Кардикет назначают, если прием БАБ и АК вызвал побочные эффекты или у больного изначально были противопоказания к ним (табл. 4).

•        Антиангинальный эффект наступает быстрее (за счет орошения большей площади слизистой оболочки полости рта)

•        Антиангинальный эффект длится дольше в 4-10 раз (не менее 1 ч, тогда как действие нитроглицерина не превышает 5-15 мин)• Удобство и безопасность применения (таблетки нитроглицерина могут крошиться, а это задерживает его прием и повышает риск абсорбции препарата кожей)

•        Длительный срок хранения, который соответствует указанному изготовителем, – 4 -5 лет (нитроглицерин теряет свои свойства уже через 1 мес после раскрытия упаковки)

•        Удобство хранения (не нужно запоминать дату, когда была раскрыта упаковка)

Суточная доза Кардикета составляет 20­120 мг, разделенных на 1­3 приема (в зависимости от формы препарата).

Основные побочные эффекты, противопоказания к приему и лекарственные взаимодействия органических нитратов

Большинство побочных эффектов, противопоказаний и взаимодействий с другими лекарствами определяются гемодинамическим действием нитратов (табл. 5).

Для того чтобы избежать побочных эффектов органических нитратов и повысить приверженность больных к терапии, следует придерживаться таких правил: 1) не назначать нитраты пациентам с противопоказаниями к ним;

2)      принимать нитраты в положении лежа или сидя;

3)      при головной боли, вызванной нитратами, реко­мендовать больному одновременный прием ментола

(например, в составе валидола);

4)      поддерживать адекватный водный баланс (осо­бенно актуально для лиц пожилого возраста);

5)      отменять ингибиторы фосфодиэстеразы­5 за >24 ч (для силденафила) или >48 ч (для тадалафила) перед назначением нитрата (во избежание неконтролируемой артериальной гипотензии).

Толерантность к органическим нитратам

Толерантность к нитратам, включая перекрестную, может развиваться достаточно быстро, иногда в течение первых 12­24 ч. Тем не менее полная потеря чувствительности к изосорбида динитрату регистрируется не более чем у 10­15% больных, принимающих препарат в течение 1 мес.

Причины толерантности к нитратам понятны не до конца. В числе возможных механизмов рассматривают следующие: истощение сульфгидрильных групп в организме, снижение биодоступности оксида азота, рост свободных радикалов, уменьшение синтеза цГМФ, активация вазоконстрикторных систем. Однако ни одно из средств, корригирующих эти механизмы (донаторы сульфгидрильных групп, аргинин, свободнорадикальные «ловушки», блокаторы РАС, карведилол), на толерантность к нитратам повлиять не могло.

Единственным подходом, который предупреждает потерю чувствительности к этим препаратам, является безнитратный период, т. е. перерыв в приеме нитратов на протяжении 10­12 ч, обычно в ночное время. Безнитратный период у пациентов, получающих пероральный изосорбида динитрат, не повышает риска стенокардии в ночное время. Напротив, больные, использующие трансдермальные формы нитратов (пластырь), подвержены риску ночного приступа стенокардии.

Влияние органических нитратов на прогноз

В литературе имеют место довольно противоречивые сведения о влиянии органических нитратов на прогноз. Так, Y. Nakamura и соавт. (1999) оценили эффекты длительного приема органических нитратов пациентами, перенесшими острый инфаркт миокарда. По мнению исследователей, нитраты прогноз несколько ухудшают. Эти, а также другие данные послужили поводом пересмотреть место нитратов в антиангинальной терапии и отнести их к препаратам второго ряда. Однако обоснованность выводов Y. Nakamura и соавт. (1999) вызывает сомнения,  

поскольку тяжесть пациентов, получающих нитраты, была выше, чем у больных, которым нитраты оказались не нужны. Интересны результаты G. Ambrosio и соавт. (2010), которые проанализировали Глобальный регистр острых коронарных событий (n=52 693, 124 центра, 14 стран). Оказалось, что у пациентов, которые длительно принимают нитраты, ОКС имеет менее тяжелое течение, в частности у них реже возникает элевация сегмента ST. Авторы объясняют это феноменом ишемического прекондиционирования, который нитраты «моделируют» у больных. Кроме того, двигательная активность пациентов, получающих нитраты, больше. Выше и их приверженность к реабилитационным программам.

Органические нитраты остаются важным средством в лечении стабильной ИБС. Нельзя исключить, что дальнейшие исследования в очередной раз поменяют наше отношение к этим препаратам, и они вновь займут свою законную нишу в «антиангинальной тройке».