Применение небиволола у пациентов с идиопатической легочной гипертензией: результаты пилотного исследования

Т.В. МАРТЫНЮК, И.Д. КОНОСОВА, И.Е. ЧАЗОВА

ФГБУ РКНПК «Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова»

Use of nebivolol in patients with idiopathic pulmonary hypertension: Results of the pilot study

T.V. MARTYNYUK, I.D. KONOSOVA, I.E. CHAZOVA

A.L. Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiology Research-and-Production Complex

Резюме

Цель исследования. Изучить влияние лечения небивололом в дозе 5 мг/сут в течение 24 нед на клинико-функциональный статус пациентов с идиопатической легочной гипертензией (ИЛГ), эхокардиографические параметры, уровни в крови вазоактивных медиаторов и метаболита оксида азота (NO).

Материалы и методы. На фоне постоянного приема стандартной терапии, включающей антагонисты кальция дигидропиридинового ряда, варфарин и диуретики, 12 пациентов с ИЛГ и функциональным классом (ФК) II—III получали небиволол в дозе 5 мг/сут в течение 24 нед. У всех больных, по данным катетеризации правых отделов сердца, имелась положительная острая фармакологическая проба с вазодилататором (NO). Исходно, после 12 и 24 нед лечения проводили пробу с 6-минутной ходьбой (П6МХ), оценку индекса одышки по Боргу (ИОБ) и ФК; трансторакальную эхокардиографию (ЭхоКГ), определение уровней метаболитов NO, эндотелина-1 (ЭТ-1), тромбоксана В2 (ТхВ2) и 6-кетопростагландина Fla (6-кетоПГ F1a).

Результаты. После 24 нед лечения небивололом статистически значимо увеличилось расстояние в П6МХ (с 473±47,6 до 516,7±58,4 м; р<0,0001), уменьшился ИОБ (с 3,4±2,2 до 1,1 ±0,7; р<0,05), снизился ФК (с 2,9±0,4 до 1,7±0,2; р<0,05). Уровень систолического давления в легочной артерии, по данным допплер-ЭхоКГ, статистически значимо снизился к 12-й неделе (с 91,6±30 до 78,3±39 мм рт.ст.; р<0,05) и немного повысился к 24-й неделе до 83,2±32,4 мм рт.ст. После 24-й недели лечения статистически значимо уменьшился переднезадний размер правого желудочка — ПЖ (с 4,4±0,6 до 3,8±1,2 см; р<0,05). Другие параметры ЭхоКГ существенно не изменились. Отмечено статистически значимое снижение уровня ЭТ-1 (с 2,99±1,1 до 2,17±0,8 фмоль/л; р<0,05). Уровни 6-кетоПГ Fla, ТхВ2, метаболита NO к 24-й неделе лечения небивололом существенно не изменились. Нежелательных явлений, требующих отмены или снижения дозы препарата, не возникало. К 24-й неделе наблюдения отмечалась тенденция к уменьшению частоты сердечных сокращений. После завершения исследования все больные продолжили прием небиволола.

Заключение. Лечение небивололом в дозе 5 мг/сут в течение 24 нед привело к достоверному улучшению функционального статуса пациентов с ИЛГ, уменьшению размера ПЖ, снижению в крови уровня ЭТ-1. Терапия не сопровождалась нежелательными явлениями.

Ключевые слова: идиопатическая легочная гипертензия, правый желудочек, сердечная недостаточность, β-адреноблокаторы, небиволол.

Aim. То study the impact of 24-week therapy with nebivolol in a dose of 5 mg/day on the clinical and functional status of patients with idiopathic pulmonary hypertension (IPH), echocardiographic parameters, and blood levels of vasoactive mediators and nitric oxide (NO) metabolite.

Subjects and methods. During continuous standard therapy comprising dihydropyridine calcium antagonists, warfarin, and diuretics, 12 patients with IPH and functional class (FC) ll-lll received nebivolol in a dose of 5 mg/day for 24 weeks. According to the data of right heart catheterization, all the patients had a positive acute pharmacological test with a vasodilator (NO). Six- minute walk test (6'WT), estimation of the Borg dyspnea index (BDI) and FC, transthoracic echocardiography (EchoCG), and measurements of the levels of NO metabolites, endothelin-1, (ET-1), thromboxane B2 (TxB2), and 6-keto-prostaglandin F1a (6-ketoPG F1 a) were done at baseline and after 12 and 24 weeks of the therapy.

Results. Following 24-week nebivolol treatment, there was a statistically significant increase in 6'WT distance (from 473±47.6 to 516.7±58.4 m; pcO.OOOl) and a drop in BDI (from 3.4±2.2 to 1.1 ±0.7; p<0.05) and FC (from 2.9±0.4 to 1,7±0.2; p<0.05). Doppler EchoCG showed that pulmonary artery systolic pressure statistically significantly decreased (91.6±30 to 78.3±39 mm Hg; p=0.05) at 12 weeks and slightly increased up to 83.2±32.4 mm Hg at 24 weeks. After 24-week treatment, the anteroposterior dimensions of the right ventricle (RV) statistically significantly reduced (from 4.4±0.6 to 3.8±1.2 cm; p<0.05). The other EchoCG parameters remained substantially unchanged. There was a statistically reduction in the level of ET-1 (from 2.99±1.1 to 2.1 7±0.8 pmol/l; p<0.05). The concentrations of 6-ketoPG F1a, TxB2, and NO metabolite remained substantially unchanged at 24 weeks of treatment with nebivolol. There were no adverse reactions requiring that the dose of the drug be discontinued or reduced. Heart rate tended to be lower at a 24-week follow-up. All the patients continued taking nebivolol after completion of the study.

Conclusion. Therapy with nebivolol in a dose of 5 mg/day for 24 weeks led to a significant functional improvement in the patients with IPH and reductions in RV dimensions and blood ET-1 levels. The therapy did not cause adverse reactions.

Key words: idiopathic pulmonary hypertension, right ventricle, heart failure, β-adrenoblockers, nebivolol.

АД — артериальное давление

БАР — β-адренорецепторы

ДЛА — давление в легочной артерии

ИЛГ — идиопатическая легочная гипертензия

ИФА — иммуноферментный анализ

ЛАГ — легочная артериальная гипертензия 

ЛЖ — левый желудочек                                                                                                   

ЛЖСН - левожелудочковая сердечная недостаточность

ЛСС - легочное сосудистое сопротивление

П6МХ — проба с 6-минутной ходьбой

 ПЖ — правый желудочек

ПЖСН — правожелудочковая сердечная недостаточность 
ПФН — переносимость физической нагрузки
САС — симпатико-адреналовая система 
СДЛА — систолическое давление в легочной артерии 
ТхВ2 — тромбоксан В2
ЧСС-частота сердечных сокращений 

ЭТ-1 - эндотелин-1

ЭхоКГ - эхокардиография

6-кетоПГР1а — 6-кетопростагландин Fla

eNOS — эндотелиальная синтаза NO

  Идиопатическая легочная гипертензия (ИЛГ) — тя­желое заболевание неустановленной этиологии, при ко­тором спазм и прогрессирующее ремоделирование легоч­ных сосудов приводят к повышению легочного сосуди­стого сопротивления (ЛСС), гипертрофии миокарда и дилатации правого желудочка (ПЖ), развитию правоже­лудочковой сердечной недостаточности (ПЖСН) и высо­кой летальности больных [1, 2].

  Активность симпатико-адреналовой системы (САС) у пациентов с ИЛГ повышена даже в отсутствие клиниче­ски выраженных проявлений сердечной недостаточности [3, 4]. Выраженное повышение уровня норадреналина в плазме крови у больных ИЛГ рассматривается как один из маркеров неблагоприятного прогноза [1—3, 5]. Примене­ние β-адреноблокаторов — один из важнейших подходов при лечении больных с дисфункцией левого желудочка (ЛЖ). Высокоселективные (β-адреноблокаторы метопролол и бисопролол, а,β-блокатор карведилол у больных с левожелудочковой сердечной недостаточностью (ЛЖСН) не только повышают переносимость физической нагруз­ки (ПФН), но и улучшают прогноз [6—8].

  Активация САС при ИЛГ теоретически может слу­жить обоснованием для использования фармакологиче­ской блокады β-адренорецепторов (БАР) [6—8]. Вместе с тем применение             β-адреноблокаторов у пациентов с ИЛГ может отрицательно влиять на сократимость миокарда, а значит, на величину сердечного выброса, вызывать си­стемную артериальную гипотонию и спазм легочных артериол [9—12].

 Небиволол (а,а'-[иминодиметил]бис[6-флюоро-2~ хромметанол]) относится к третьему поколению β-адрено­блокаторов с вазодилатирующими свойствами. В отличие от карведилола, вазодилатирующее действие которого об­условлено блокадой а-адренорецепторов, гемодинамиче- ский эффект небиволола, прежде всего, обусловлен пря­мым стимулирующим влиянием на эндотелиальную синтазу N0 (еNОS). Наиболее вероятными механизмами вазодилатирующего действия небиволола принято считать активацию eN0S посредством связывания метаболитов небиволола с β₂-адренорецепторами [13], прямое взаимо­действие небиволола с β₃-рецепторами [ 14] и/или стиму­ляцию продукции аденозинтрифосфата клетками эндоте­лия [15]. В клинических исследованиях показано, что не­биволол действует через еNOS как в артериальном, так и венозном русле, оказывая прямое зависимое от эндотелия вазодилатирующее действие и увеличивая чувствитель­ность к таким стимулам, как гиперемия [16, 17]. Положи­тельное действие небиволола при дисфункции эндотелия продемонстрировано у пациентов с АГ и ишемической болезнью сердца, что делает изучение действия этого препарата перспективным для лечения пациентов с ИЛГ 115, 16].

  Целью работы явилось изучение влияния лечения небивололом в дозе 5 мг/сут в течение 24 нед на клинико­функциональный статус пациентов с ИЛГ, эхокардиогра­фические параметры, уровни в крови вазоактивных меди­аторов и метаболитов оксида азота (N0).

  Материалы и методы

  В открытое пилотное исследование включили 12 пациентов (8 женщин, 4 мужчин) с ИЛГ — II функциональный класс (ФК) по классификации ВОЗ у 4 больных и III — у 8 больных в возрас­те 18—55 лет (средний возраст 33,3± 12,9 года). Длительность пе­риода с момента появления жалоб до установления диагноза со­ставляла 1,7+1,3 года, а длительность заболевания с момента установления диагноза — 4,4+3,9 года (от 0,5 года до 12 лет). Диа­гноз ИЛГ устанавливали на основании данных комплексного клинико-инструментального обследования, включавшего кате­теризацию правых отделов сердца, при повышении среднего дав­ления в легочной артерии (ДЛА) в состоянии покоя более 25 мм рт.ст. и нормальном уровне давления заклинивания легоч­ной артерии (до 12 мм рт.ст.) после исключения всех возможных причин развития легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Всем пациентам до включения в исследование проводили острую фармакологическую пробу с ингаляцией NO для определения ре­зерва вазодилатации. Все пациенты на момент включения дости­гали критериев положительной пробы (снижение среднего ДЛА более чем на 10 мм рт.ст. до уровня менее 40 мм рт.ст. при сохра­ненном сердечном выбросе или его увеличение на фоне ингаля­ции NO). В течение не менее 3 мес до момента включения в ис­следование и затем на протяжении 24-недельного периода на­блюдения все больные получали стандартную терапию ЛАГ (ан­тагонисты кальция дигидропиридинового ряда) 3 пациента полу­чали фелодипин (10—12,5 мг/сут) и 9 — амлодипин (7,5—12,5 мг/ сут); варфарин — 9 больных, диуретики (фуросемид/урегит) — 3 больных. Исходно, после 12 и 24 нед лечения у всех пациентов проводили оценку в динамике общего состояния, уровня артери­ального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС), пробы с 6-минутной ходьбой (П6МХ), индекса одышки по Боргу и ФК. Трансторакальную эхокардиографию (ЭхоКГ) выполняли на приборе SONOS 5500 («Philips»). Уровень систолического дав­ления в легочной артерии (СДЛА) определяли по величине трикуспидальной регургитации. Уровни метаболитов NO определя­ли методом жидкостной хроматографии (Shimadzu, Япония). Со­держание в крови тромбоксана А2 и простациклина 12 оценивали по уровню стабильных их метаболитов — тромбоксана В2 (ТхВ2) и 6-кетопростагландина Fla (6-кетоПГ Fla) соответственно, ко­торые определяли в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) на тест-системах компании «Assay Designs» (США). Уровни эндотелина-1 (ЭТ-1) в плазме крови определяли методом твердофазного ИФА на тест-системах компании «Biomedica» (Германия).

  У всех пациентов в течение 7 дней от момента включения в исследование проводили подбор дозы небиволола (Небилет, «Берлин-Хеми/Менарини»), начиная с 1,25 мг один раз в сутки под контролем АД, ЧСС и общего состояния. При хорошей пере­носимости, в отсутствие клинически значимого снижения ЧСС и АД дозу небиволола увеличивали до 5 мг/сут однократно. При этом у всех больных удалось достигнуть целевой дозы через 7 дней от момента включения в исследование. Эта доза остава­лась неизменной на протяжении 24 нед.

  Статистическая обработка. Данные представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение. Для проверки рас­пределения использовали тест Холмогорова—Смирнова. Для определения различий между двумя группами применяли пар­ный t-критерий (параметрические данные) и парный тест Вилкоксона (непараметрические данные). Различия считали стати­стически значимыми при уровне р<0,05. Статистический па­кет — SPSS

Результаты

  После 12 и 24 нед приема небиволола у больных ста­тистически значимо увеличилась ПФН по сравнению с исходным уровнем — увеличилось расстояние в П6МХ с 473±47,6 до 513,3+48,5 и 516,7+58,4 м соответственно (ρ<0,01), снизился ФК с 2,9+0,4 до 2,7+0,3 и 1,7+0,2 соот­ветственно (см. таблицу).

  СДЛА после 12 нед лечения статистически значимо снизилось по сравнению с исходным (от 91,6+30 до 78,3±39 мм рт.ст.; ρ<0,05), однако после 24 нед лечения уровень СДЛА несколько увеличился (до 83,2+32,4 мм рт.ст.). О позитивном влиянии лечения свидетельствует уменьшение переднезаднего размера ПЖ (с 4,4+0,6 до 3,98+0,7 см после 12 нед лечения и 3,89+1,2 см после 24 нед лечения). Размеры левых отделов сердца, правого предсердия и диаметр ствола ЛА на фоне терапии небивололом существенно не изменялись (см. таблицу).

  При анализе динамики вазоактивных медиаторов об­ращало внимание статистически значимое снижение уровней ЭТ-1 с 2,99+1,1 до 2,19± 1,7 пг/мл (ρ<0,05) к 12-й неделе и до 2,17+0,8 пг/мл (р<0,05) после 24 нед лечения. Уровни 6-кетоПГ Fla и ТхВ2 на фоне терапии небивололом существенно не менялись. Концентрация метаболи­тов NO в крови имела тенденцию к повышению на 12-й неделе лечения, но за последующие 12 нед отмечалось не­которое снижение, при этом различия были статистиче­ски незначимыми (см. таблицу).

  Безопасность лечения небивололом. Все пациенты, включенные в исследование, завершили 24-недельный период лечения. За это время не было отмечено клиниче­ски значимых побочных эффектов. ЧСС исходно состави­ла 83,6 уд/мин и статистически значимо не менялась на фоне лечения (81,2 уд/мин на 24-й неделе), систолическое АД, по данным измерения на приеме у врача, также суще­ственно не снизилось (100,5 мм рт.ст. исходно и 97,2 мм рт.ст. на 24-й неделе).

  Обсуждение

  Наиболее частой причиной смерти больных ИЛГ яв­ляется ПЖСН. Следовательно, поддержание сократи­тельной функции ПЖ и предотвращение декомпенсации кровообращения в большом круге — одна из важнейших задач в стратегии лечения больных этой категории. При ЛЖСН высокоселективные ß-адреноблокаторы (метопролол, бисопролол) и a1/β1/β2-адреноблокаторы карведилол проявили способность вызывать регресс ремодели­рования и улучшение функции ЛЖ, способствовать про­филактике опасных для жизни аритмий и повышать вы­живаемость больных [6—8]. Решение вопроса об исполь­зовании β-адреноблокаторов при ПЖСН теоретически вполне обосновано. Имеются данные о повышении ак­тивности САС у пациентов с ЛАГ. Еще в 2004 г. S. Velez- Roa и соавт. описали значимое повышение активности САС у пациентов с ЛАГ, при этом уровень активации САС прямо коррелировал с ФК по классификации ВОЗ [9]. У больных ЛАГ показана повышенная активация БАР, которая может вносить очевидный вклад в ремоделирова­ние ПЖ и развитие опасных для жизни аритмий, опреде­ляющих прогноз у больных. По данным американского регистра ЛАГ, 14% этих больных умерли внезапно, воз­можно, от нарушений ритма сердца [5].

  Изучение влияния β-адреноблокаторов при ЛАГ про­водилось главным образом в экспериментальных работах [18, 19] или на культуре гладких мышечных клеток чело­века [20]. В работе S. Usui и соавт. выявлено увеличение концентрации норадреналина и ангиотензина II в плазме крови крыс с индуцированной монокроталином формой ЛАГ [19]. На фоне применения карведилола отмечалось повышение выживаемости экспериментальных живот­ных. Карведилол и метопролол улучшали сократительную функцию ПЖ, вызывали обратное развитие ремоделиро­вания ПЖ [ 18], а атенолол снижал как ДЛА, так и степень гипертрофии ПЖ без значимого снижения системного АД. На гипоксической модели ЛАГ показано, что карве­дилол способствует повышению сердечного выброса за счет увеличения ударного объема и уменьшает массу ПЖ. В эксперименте применение а-блокатора буназозина способствовало снижению систолического давления в ПЖ при вызванной монокроталином ЛГ [21]. Вместе с тем анализ данных литературы показывает, что опыт при­менения β-адреноблокаторов при ЛАГ и ИЛ Г весьма ограничен.

  Описаны разнонаправленные влияния β-адрено­блокаторов на гемодинамические параметры и переноси­мость физических нагрузок больных с ИЛГ и ЛАГ. Наше исследование показало, что 24-недельный прием небиволола в дозе 5 мг/сут у пациентов с ИЛГ приводит к досто­верному улучшению их функционального статуса — к ста­тистически значимому повышению ПФН с увеличением расстояния в ПбМХк 12-й неделе лечения. Этот позитив­ный эффект сохранялся к 24-й неделе наблюдения, что сопровождалось положительной динамикой индекса одышки по Боргу. Представленные данные согласуются с результатами работы S. Provencher и соавт., в которой на небольшой группе больных с портолегочной гипертензи­ей была показана способность β-адреноблокаторов повы­шать ПФН [12].

  Клинические работы по изучению влияния β-адреноблокаторов на функцию ПЖ, СДЛА, ПФН у пациентов с ИЛГ немногочисленны. Так, нами было ранее показа­но, что 6-месячное применение карведилола у пациен­тов с ИЛГ приводит к достоверному повышению ПФН и к тенденции к увеличению выживаемости пациентов с III—IV ФК хронической сердечной недостаточности по классификации NYHA [4]. В настоящей работе на фоне приема небиволола у больных ИЛГ достоверно снижался уровень СДЛА к 12-й неделе лечения, однако нарастания этого позитивного гемодинамического эф­фекта в последующие 12 нед не наблюдалось. Вместе с тем в течение всех 24 нед снижение СДЛА способство­вало положительной динамике (уменьшению) передне­заднего размера ПЖ.Как показано в эксперименталь­ных работах, β-адреноблокатор третьего поколения небиволол является агонистом эндотелиальных БАР, что приводит к повышению продукции N0 и вазорелакса­ции. В нашей работе у больных ИЛГ на фоне лечения небивололом мы не отметили значимой динамики уровня метаболитов N0 в плазме крови. Зато выявлена позитивная динамика уровня ЭТ-1.

  Важно подчеркнуть, что в рекомендациях по лече­нию ЛАГ прописано осторожное отношение к препара­там этого класса в связи с потенциальной опасностью возникновения артериальной гипотонии и клиническо­го ухудшения. Имеются данные небольших исследова­ний с негативным опытом, что связывается с отрица­тельным инотропным действием препаратов этого клас­са. Описаны клинические случаи с внезапным нараста­нием одышки и развитием артериальной гипотонии и обмороков у больных ЛАГ при кратковременном назна­чении бисопролола. При отмене препарата наблюдалось существенное улучшение функционального статуса больных [10, 12].

  В нашей работе в течение 24 нед наблюдения мы не отметили ни ухудшения клинического статуса больных, ни нежелательных явлений ни у одного из больных, что потребовало бы снижения дозы или отмены препарата. Это согласуется с данными недавно опубликованной ра­боты [22], в которой авторы представили результаты 20-месячного проспективного когортного исследования, включавшего 94 больных с ИЛГ, а также ассоциирован­ными формами ЛАГ (на фоне системного заболевания соединительной ткани, портальной гипертензии, врож­денных пороков сердца, ВИЧ-инфекции), II—IV ФК (ВОЗ). Эти больные были разделены на две неравные по числу группы: 28% получали β-адреноблокаторы, осталь­ные β-адреноблокаторов не получали. К 20 мес наблюде­ния достоверных изменений функционального статуса, параметров легочной гемодинамики, размеров и функ­ции ПЖ, различий по частоте развития декомпенсации ПЖ, потребности в госпитализации вследствие прогрес­сирования ЛАГ у больных, получавших или не получав­ших β-адреноблокаторов, не отмечалось. Однако следует обратить внимание на то, что у больных ЛАГ на фоне приема β-адреноблокаторов не отмечалось нежелатель­ных явлений, потребовавших их отмены.

  В настоящее время существует настоятельная по­требность в проведении хорошо спланированных ран­домизированных многоцентровых длительных исследо­ваний, посвященных оценке эффективности и безопас­ности применения β-адреноблокаторов при ИЛГ и ЛАГ, их влияния на функцию правых отделов сердца, ПФН и выживаемость пациентов. Особенно интересен опыт применения β-адреноблокаторов (небиволола, карведилола) у больных ИЛГ с III—IV ФК и явлениями ПЖСН.

  Заключение

  Лечение небивололом (в суточной дозе 5 мг) в течение 24 нед пациентов с ИЛГ способствует достоверному по­вышению ПФН.

  При лечении небивололом в течение 12 нед у пациен­тов с ИЛГ отмечается достоверное снижение СДЛА, в по­следующем оно может несколько повыситься, не достигая исходного уровня.

  Лечение небивололом характеризуется позитивной динамикой уровня ЭТ-1 в крови. Лечение пациентов с ИЛГ небивололом в дозе 5 мг/сут в течение 24 нед не сопровождается клинически  значимы­ми нежелательными явлениями и характеризуется высо­ким профилем безопасности.

ЛИТЕРАТУРА

1. Диагностика и лечение легочной гипертензии. Российские рекомендации 2007. Кадиовасктер и проф 2007; 6: Прил. 2.
2. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hyper­tension. The task force for the diagnosis and treatment of pulmo­nary hypertension of the ECS and ERS, endorsed by the 1SHLT. Eur Heart J 2009; 30: 2493-2537.
3. Наконечников C.H. Воспалительные механизмы в патогенезе различных форм легочной гипертензии: Автореф. дис. ... д-ра мед наук 2011; 25—26.
4. Чазова И.Е., Иродова H.J1., Красникова Т.Н. и др. Первичная легочная гипертония: активация симпатико-адреналовой системы и процессов свободнорадикального окисления. По­ложительные эффекты лечения карведилолом. Тер арх 2005; 4: 66-72.
5. Barst R.J., Gibbs J. S., Ghofrani H.A. etal. Updated evidence-based treatment algorithm in pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54: S78-S78.
6. Tendera М., Castaigne A., Roecker E.B. et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 344: 1651-1658.
7. Willenheimer R., van Veldhuisen D.J., Silke B. et al. Effect on survival and hospitalization of initiating treatment for chronic heart failure with bisoprolol followed by enalapril, as compared with the opposite sequence: Results of the randomized Cardiac Insuffciency Bisoprolol Study (CIBIS) III. Circulation 2005; 112: 2426-2435.
8. Hjalmarson A., Goldstein S., Fagerberg B. et al. Effects of controlled-release metoprolol on total mortality, hospitalizations, and well-being in patients with heart failure: The Metoprolol CR/ XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). JAMA 2000; 283: 1295-1302.
9. Velez-Roa S., Ciarka A., Najem B. et al. Increased sympathetic nerve activity in pulmonary artery hypertension. Circulation 2004; 110:1308-1312.
10. Naeije R. Treatment of right heart failure on pulmonary arterial hypertension: is going left a step in the right direction? Eur Respir Rev 2010; 19: 115:4-6.
11. Brimioulle S., Wauthy P., Ewalenko P. et al. Single-beat estimation of right ventricular end-systolic pressure-volume relationship. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003; 284: H1625—H1630.
12. Provencher S., Herve P., Jais X. et al. Deleterious effects of beta- blockers on exercise capacity and hemodynamics in patients with portopulmonary hypertension. Gastrenterology 2006; 130:120—126.
13. Bowman A.J., Chen C.P., Ford G.A. Nitric oxide mediated venodilator effects of nebivolol. Br J Clin Pharmacol 1994; 38: 199-204.
14. Broeders M.A., Doevendans P.A., Bekkers B.C. et at. Nebivolol: a third-generation beta-blocker that augments vascular nitric oxide release: endothelial beta2-adrenergic receptor-mediated nitric oxide production. Circulation 2000; 102: 677—684.
15. Dessy C., Saliez J., Ghisdal P. et al. Endothelial beta3- adrenoreceptors mediate nitric oxide-dependent vasorelaxation of coronary microvessels in response to the third-generation beta- blocker nebivolol. Circulation 2005; 112: 1198 —205.
16. Kalinowski L., Dobrucki L. W., Szczepanska-Konkel M. et al. Third generation beta-blockers stimulate nitric oxide release from endothelial cells through ATP efflux: a novel mechanism for antihypertensive action. Circulation 2003; 107: 2747—2752.
17. Cockcroft J.R., Chowienczyk P.J., Brett S.E. et al. Nebivolol vasodilates human forearm vasculature: evidence for an L-arginine/NO dependent mechanism. J Pharmacol Exp Ther 1995; 274: 1067-1071.
18. Bogaard H.J., Natarajan R., Mizuno S. Adrenergic receptor blockade reverses right heart remodeling and dysfunction in pulmonary hypertensive Rats. Am J Respir Crit Care Med 2010; 5: 182: 652-660.
19. Usui S., Yao A., Hatano M. et al. Upregulated neurohumoral factors are associated with left ventricular remodeling and poor prognosis in rats with monocrotaline-induced pulmonary arterial hypertension. Circ J 2006; 70: 1208—1215.
20. Fujio H., Nakamura K., Matsubara H. et al Carvedilol inhibits proliferation of cultured pulmonary artery smooth muscle cells of patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 2006; 47: 250—255.
21. Inoue M., Watanabe K., Mori C., Tanaka O. The effect of bunazosin on monocrotaline-induced pulmonary hypertension in rats. Acta Paediatr Jpn 1994; 36: 133—138.
22. 5b PP, Davies R.A., Chandy G. et al. Usefulness of Beta-blocker therapy and outcomes in patients with pulmonary arterial hypertension. Am J Cardiol 2012; 109: 10: 1504—1509.