Фіброзно-кальцифічний аортальний стеноз (ФКАС) – це прогресуюче, вікове захворювання, при якому надмірне накопичення кальцію та позаклітинного матриксу погіршує та обмежує рух стулок аортального клапана. Без механічного лікування прогресуючий опір відтоку з лівого шлуночка призводить до гіпертрофії шлуночка та діастолічної дисфункції, розвитку систолічної дисфункції лівого шлуночка, серцевої недостатності та смерті. Впровадження транскатетерної імплантації клапана зменшило інвазивність заміни аортального клапана, проте фармакологічні зусилля щодо сповільнення прогресування ФКАС і запобігання або відстрочення хірургічного втручання залишаються малоефективними.

Фармакологічне лікування ФКАС було недосяжним понад 50 років. У новому дослідженні науковці перевірили гіпотезу, що реактивація окисненої розчинної гуанілатциклази (sGC), основного рецептора для оксиду азоту, за допомогою атацигвату є безпечним та ефективним методом уповільнення прогресування ФКАС. 

Дослідники використовували кількісну ПЛР у реальному часі, вестерн-блотинг та імуногістохімію для характеристики сигнального шляху sGC та біологічних ефектів атацигвату на сигнальні каскади, пов’язані з оксидом азоту, кальцифікацією та фіброзом, у видалених людських аортальних клапанах, інтерстиційних клітинах аортального клапана та клапанах мишей. Далі вчені провели рандомізовані, плацебо-контрольовані дослідження фази I (оцінка безпеки та переносимості протягом 14 днів) та фази II (оцінка ефективності протягом 6 місяців) у пацієнтів із помірним аортальним стенозом. 

У видалених людських тканинах виявили значне зниження сигнальної активності sGC, незважаючи на підвищену експресію її субодиниць. У дослідах in vitro атацигват посилював сигнальний шлях sGC та знижував активність BMP2 (кістковий морфогенетичний білок 2) в інтерстиційних клітинах аортального клапана. У мишей із розвиненим ФКАС лікування атацигватом зменшувало сигнальну активність BMP2 і уповільнювало прогресування кальцифікації клапана та його дисфункції. У рандомізованому, плацебо-контрольованому дослідженні фази I лікування атацигватом протягом 2 тижнів було безпечним і добре переносилося пацієнтами з помірним ФКАС. В окремому дослідженні фази II, рандомізованому та плацебо-контрольованому, лікування атацигватом протягом 6 місяців уповільнювало прогресування кальцифікації аортального клапана та мало тенденцію до сповільнення прогресування клапанної та шлуночкової дисфункції у пацієнтів із помірним ФКАС. 

Нові доклінічні та клінічні дані свідчать, що фармакологічна реактивація сигнального шляху розчинної гуанілатциклази впливає на ключові молекулярні механізми кальцифікації клапанів і стенозу, що, відповідно, сповільнює прогресування ФКАС та його шлуночкових наслідків у пацієнтів із помірним ФКАС. 

Це дослідження є основою для масштабніших реєстраційних клінічних випробувань, спрямованих на оцінку ефективності атацигвату в уповільненні прогресування ФКАС. 

Літературні посилання знаходяться  в редакції Webcardio.org