В рекомендациях Ассоциации кардиологов Украины и Украинской Ассоциации специалистов по сердечной недостаточности (СН) 2012 г. хроническая сердечная недостаточность (ХСН) определяется как «состояние, при котором насосная функция сердца, при отсутствии снижения давления наполнения желудочков, не может обеспечивать поставку кислорода тканям в соответствии с потребностями их метаболизма» [2]. С клинической точки зрения ХСН представляет собой синдром, типичными проявлениями которого являются снижение толерантности к физическим нагрузкам, задержка жидкости в организме, прогрессирующий характер и уменьшение продолжительности жизни.
В 1996 г. Национальный институт сердца, легких и крови США обозначил ХСН как «новую эпидемию в США» [100], однако эта проблема волнует клиницистов уже очень давно.
Первое описание симптомов, которые могут быть отнесены к проявлениям СН (хрипы при дыхании, отеки, анасарка, одышка), встречаются еще в работах Гиппократа, датированных V в. до н.э. (Diseases II, LХI); (Соаn Рrоgnоstics, 424) (Тhе Sасrеd Diseases IX) [67, 68]. Неrорhilus и Еrаsistratus (Египет, Александрия) в III в. до н.э. первыми доказали способность сердца к сокращениям. Однако с того момента прошли столетия, прежде чем W.Нarvey в 1628 г. фактически описал систему кровообращения [63, 162]. Еще через 40 лет R. Lover впервые продемонстрировал, что при тампонаде сердца нарушается его сократимость [89], а в 1715 г. Raymond Vieussens впервые дал физиологическое обоснование развитию симптомов СН у пациентов с митральным стенозом [159].
Первые исследования, показавшие возможность структурных нарушений при СН, относятся к началу XVIII в. Так, G.M. Lancisi в 1745 г. впервые показал, что клапанная регургитация может приводить к развитию дилатации желудочков сердца и к ослаблению мышцы сердца [84]. Это направление было продолжено J. Веll и J.N.Соrvisart, которые показали, что прогноз у пациентов с дилатацией левого желудочка (ЛЖ) (эксцентрической гипертрофией) значительно хуже, чем у больных с концентрической гипертрофией [18, 40]. Именно J.N.Соrvisart первым показал, что такие пациенты с дилатацией постепенно угасают в результате прогрессирования СН или внезапно умирают независимо от стадии синдрома [40].
Значительный прогресс в изучении основных патофизиологических механизмов СН был достигнут в ХХ в. Шотландский кардиолог J. Маскеnziе в 1908 г. высказал гипотезу о том, что СН может быть «следствием истощения резервной силы сердечной мышцы», т.е. впервые сформулировал основы кардиальной модели СН (сердце — насос) [91]. В 1918 г. были опубликованы «Законы сердца» Е.Н. Starling, в которых автор впервые попытался объяснить развитие СН как результат гемодинамических нарушений [144]. Е.Н. Starling показал, что увеличение конечно-диастолического объема ЛЖ не только не ослабляет, но и увеличивает способность сердца выполнять работу. Этот постулат был пересмотрен лишь в конце ХХ в. Согласно современным данным благоприятным является лишь краткосрочный эффект физиологического увеличения объема (собственно закон Старлинга), а не патологические последствия длительной дилатации, которая развивается при целом ряде заболеваний.
В 1927 г. Е.Н. Starling и М. Visscher впервые продемонстрировали, что механическая эффективность сократимости сердечной мышцы (работа, отнесенная и к единице потребления кислорода) при СН значительно снижена [143]. В 1939 г. G. Неrrmann и G.М.Decherd одними из первых описали значительное снижение содержания креатинфоc фата в сердечной мышце при СН [66]. В 50-х годах результаты целой серии работ показали, что в основе данной проблемы лежат главным образом нарушения потребления энергии контрактильным аппаратом [106, 107, 164].
Новые подтверждения теории «энергетического голода» сердечной мышцы были получены уже в начале ХХI в., когда в клинической практике стали использовать магнитно-резонансную и позитронo-эмиссионную томографии. С помощью ядерномагнитно-резонансной спектрографии было подтверждено, что уровень аденозинтрифосфата и фосфокреатинина значительно снижен в миокарде при СН, что подтвердило критическую роль именно «энергетического голода» при формировании СН [73, 74, 101, 142, 147, 158].
Кардиальная теория СН доминировала фактически до 60-х годов ХХ ст. Согласно данной модели основным патогенетическим механизмом ХСН являлось снижение насосной функции сердца, а основными фармакологическими препаратами для лечения синдрома были сердечные гликозиды (СГ) (рис. 1).
Рис. 1. Схематическое представление эволюции взглядов на патогенетические механизмы развития и прогрессирования ХСН и подходы к лечению данного синдрома
Вместе с тем уже в первой половине ХХ в. многие клиницисты стали рассматривать СН через призму гемодинамических расстройств. Это и неудивительно. Ведь на то время практически три четверти всех пациентов, которые были госпитализированы в связи с СН, страдали от клапанных пороков, развившихся в результате ревматизма (60-80%), бактериального эндокардита (11%) или сифилитического поражения (9%) [31, 39, 121, 163].
Открытием, позволившим сделать значительный шаг в изучении патогенеза ХСН, стала разработка методики катетеризации полостей сердца Andre Cornand и Dickinson W.Richards в начале 40-х годов ХХ ст. Кроме того, развитие кардиохирургии в период Второй мировой войны привело к тому, что С. Ваilеу и D. Hаrкеn (США) и R. Вrоск (Великобритания) впервые были проведены хирургические вмешательства у больных с аортальным стенозом ревматического генеза [41]. Дальнейшее развитие хирургии на открытом сердце определило изменение в этиологии СН. Развитие кардиохирургии и своевременное проведение хирургического лечения позволило не допускать развития СН у пациентов с приобретенными и врожденными пороками сердца. Именно благодаря усилиям кардиохирургов сегодня наиболее частой причиной развития ХСН в популяции являются ИБС и артериальная гипертензия, а не клапанные пороки.
Отечный синдром, как одно из ведущих проявлений СН, привлекал внимание клиницистов очень давно. Еще раз можно вспомнить работы выдающегося врача Гиппократа (V в. до н.э.) [67, 68]. Вместе с тем физиологический базис развития отечного синдрома был разработан еще в 1896 г. Е.Н. Starling. Автор показал, что образование отеков может быть вызвано повышением гидростатического давления как в артериальной, так и в венозной части капилляра. С ослаблением насосной функции левого желудочка (ЛЖ) сердца кровь начинает задерживаться в предсердиях и венах, что приводит к увеличению венозного давления, венозному стазу и скоплению крови под повышенным давлением в мелких кровеносных сосудах. Последнее способствует пропотеванию жидкости и электролитов в ткани с образованием отека.
В 70-е годы XX в. развитие отечного синдрома связывали уже не только с неспособностью сердца адекватно перекачивать кровь в артерии, но и с уменьшением почечного кровотока и сокращением экскреции натрия и воды. Эти изменения сочетались с неспособностью сердца перекачивать кровь из периферических вен, что повышало уровень венозного давления, ухудшало венозный возврат крови от почек, почечную микроциркуляцию и, в конечном счете, функцию почек в целом. Все это привело к разработке «кардиоренальной» модели развития ХСН и к обоснованию использования в лечении больных с ХСН не только СГ, но и мочегонных препаратов.
Интересно, что еще в 1920 г. Р. Sахl и R. Нeilig впервые описали, что у пациента с сифилитическим поражением аортального клапана и явлениями СН в результате лечения препаратами органической ртути отмечался обильный диурез [137].
История изучения и практического применения синтетических мочегонных препаратов насчитывает чуть более 50 лет. Первый тиазидный диуретик гидрохлортиазид был синтезирован в 1952 г. Петлевой диуретик фуросемид был разработан в 1963 г. Последующие годы характеризовались разработкой новых классов диуретиков и активным применением мочегонных средств. Несмотря на накопленный за этот период клинический опыт, диуретики с точки зрения современной «медицины доказательств» остаются самыми неисследованными препаратами для терапии больных с ХСН. С одной стороны, их эффективность и необходимость для лечения больных с сердечной декомпенсацией не вызывает сомнений. С другой стороны, серьезных плацебо-контролируемых исследований по применению диуретиков практически не проводилось (за исключением антагонистов альдостерона и торасемида). До настоящего времени все положения об использовании диуретиков при СН основываются на мнении экспертов, т.е. соответствуют степени доказательности С. Однако эксперты Европейского общества кардиологов (Е8С), учитывая громадный практический опыт по лечению мочегонными препаратами, сделали для них исключение и повысили степень доказательности до А.
Сегодня диуретики применяются лишь у больных с ХСН, имеющих клинические признаки и симптомы избыточной задержки жидкости в организме. При правильном применении эти средства позволяют улучшить клиническую симптоматику и уменьшить число госпитализаций. Данная группа препаратов не относится к патогенетически обоснованным средствам лечения ХСН, так как большинство диуретиков не замедляют прогрессирования ХСН и не улучшают прогноз у таких пациентов.
В 80-е годы XX в. в результате целого ряда исследований было высказано предположение, что снижение сократительной способности сердца приводит к гемодинамическим нарушениям в виде стойкой констрикции периферических артерий и вен с последующим повышением пред- и постнагрузки. Это, в свою очередь, приводит к дальнейшему ухудшению функции сердца, развитию его гипертрофии и дилатации и уменьшению периферического кровотока в различных органах и тканях. Данное предположение легло в основу так называемой циркуляторной модели СН. На протяжении нескольких лет термин «сердечная недостаточность» был заменен на «недостаточность кровообращения». Разработка данной модели привела к попыткам использования в лечении ХСН новой группы препаратов — периферических вазодилататоров (ПВД) [33, 135].
Положительные эффекты ПВД при ХСН были выявлены в клинических и экспериментальных исследованиях [33, 37]. Было доказано, что ПВД способствуют устранению вазоконстрикции, уменьшению пред- и постнагрузки на сердце, смягчению симптомов ХСН.
Это привело к планированию и проведению первого крупного рандомизированного двойного слепого исследования VНеFТ I (Vasodilator Неаrt Fаilurе Trial), в котором было изучено влияние вазодилатирующей терапии на прогноз пациентов с ХСН [32]. В этом исследовании впервые была выявлена тенденция к улучшению прогноза больных ХСН при использовании у них комбинации изосорбида динитрата и гидралазина [32].
Кроме того, была проведена целая серия работ, направленных на изучение возможности и эффективности различных ПВД при ХСН. Опубликованы результаты применения α-блокаторов (фентоламин, празозин, теразозин), прямых вазодилататоров (нитроглицерин, нитропруссид натрия, изосорбида динитрат, молсидамин, гидралазин), блокато ров медленных кальциевых каналов (нифедипин, никардипин, нитрендипин, домир, дилтиазем, верапамил и др.), простациклина (ероprostenol), агонистов калиевых каналов (миноксидил, никорандил) [25, 51- 53, 108, 110, 117, 120, 145].
Однако обнаружилось, что, несмотря на способность оказывать краткосрочное гемодинамическое улучшение, многие ПВД могут ухудшать прогноз больных с ХСН [25, 51-53, 108, 110, 117, 120, 145]. Кроме того, было выявлено, что расширение сосудов приводит к активации симпатоадреналовой (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) систем, что влечет за собой ремоделирование сердца и сосудов, рост энергозатрат и, в конечном итоге, ускоряет гибель кардиомиоцитов и прогрессирование ХСН.
В настоящее время ПВД не входят в число препаратов первой линии, используемых для лечения ХСН. Исключение составляет применение комбинации нитратов (венозных вазодилататоров) с гидралазином (артериолярными вазодилататорами) у пациентов негроидной расы. У этого контингента больных подобная комбинация может способствовать улучшению прогноза (класс рекомендаций ПВ, уровень доказательности В) [26, 32, 147].
Регулярный прием пролонгированных нитратов может назначаться при ХСН лишь при наличии доказанной ишемической болезни сердца (ИБС) и стенокардии, которая сохраняется, несмотря на прием β-адреноблокаторов (БАБ) в составе стандартной терапии. Инфузионная терапия нитратами показана при лечении декомпенсированной ХСН с проявлениями левожелудочковой недостаточности.
Во всех остальных случаях нитраты при ХСН не показаны.
В качестве артериолярных ПВД можно применять лишь дигидропиридины длительного действия — амлодипин и фелодипин. Только эти два препарата (исследования PRAISE I и II; V-НеFТ III) доказали способность не ухудшать прогноз больных ХСН (класс рекомендаций ПВ, уровень доказательности А) [36, 104, 118, 131].
Вторая половина ХХ в. также характеризовалась проведением целой серии работ по изучению механизмов, ответственных за мышечную сократимость и расслабление и взаимосвязь процессов возбуждение-сокращение. Было выявлено, что определяющим фактором сокращения являются процессы доставки кальция в цитозоль и его связывание с тропонин-регуляторным белком миофиламентов [55, 79]. В ходе экспериментальных исследований было установлено, что при ХСН АТФазная активность миофибрилл значительно снижена [11]. В основе этих нарушений могут лежать не только замедление транспорта ионов кальция в саркоплазматический ретикулум и уменьшение энергетического обмена в контрактильных белках, но и изменения экспрессии различных изоформ миозина [72]. Было выявлено, что при СН происходит увеличение экспрессии медленной изоформы тяжелой цепи β- миозина, что является составной частью перемещения в сторону фетального фенотипа [76, 77]. Результаты этих исследований способствовали разработке различных групп препаратов, обладающих положительным инотропным эффектом [7].
Несмотря на интересную терапевтическую гипотезу о том, что увеличение сократительной функции желудочков должно улучшать клинические исходы, попытки применения положительных инотропов в клинической практике потерпели неудачу. Причинами прекращения большинства проводимых исследований (Хаmоtеrоl in Sеvеrе Неаrt Fаilurе Study, RIME II, Еnохimоnе Мultiсеnter Тriаl, РRОМISЕ, VЕSТtrial, ОРТIMЕ-СНF, ЕSСАРЕ, REVIVE-П, SURVIVE) были либо побочные эффекты препаратов, либо ухудшение прогноза пациентов с ХСН [7, 19, 28, 34, 48, 61, 99, 113, 115, 153, 157]. Более того, оказалось, что даже кратковременная инотропная поддержка в период декомпенсации может негативно повлиять на отдаленный прогноз больных ХСН (класс ПА, уровень доказательности В).
В настоящее время единственным инотропным препаратом, рекомендованным к длительному использованию у пациентов с ХСН, остается дигиталис - препарат, созданный еще в XVIII в. Остальные препараты с положительным инотропным эффектом предназначены только для парентерального введения и применяются лишь в случаях рефрактерного течения или тяжелой декомпенсации ХСН [7, 90].
Следующим важным шагом вперед стало изучение роли нейрогуморальных нарушений при ХСН [23, 54, 109, 111]. Первым среди нейрогормонов РААС был открыт ренин. Первооткрывателями ренина были R. Tigersfedt и Р.G. Веrgman. Авторы еще в 1898 г. показали, что вещество, выделенное из коркового слоя почек, при внутривенном введении оказывает прессорное действие [154]. В 1956 г. L.Т. Skeggs с соавт. доказал присутствие в плазме крови ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), а S. Fеrrеira в 1965 г. сообщил о наличии брадикинин-потенцирующего фактора в яде южноамериканской ямкоголовой змеи Жарараки (Воthrops jаrаrаса).
Однако интенсивное изучение роли системы РААС при ХСН началось лишь в 60-х годах нашего столетия, а убедительные клинические доказательства патогенетической роли ангиотензина-II (А-II) были получены лишь в 70-х годах ХХ в. Реtег Наrris в 1983 г. показал, что ответом на снижение сердечного выброса в организме является вазодилатация, задержка жидкости и соли и нейрогуморальная стимуляция [62]. Позже было установлено, что РААС состоит из нескольких главных протеинов: ренина, ангиотензиногена, АПФ, АII, АII-рецепторов.
В настоящее время не вызывает сомнений, что РААС является ключевым звеном патогенеза ХСН и играет важную роль в ремоделировании и дилатации ЛЖ. Повышенные концентрации АII не только увеличивают общее периферическое сопротивление сосудов, но также способствуют развитию гипертрофии ЛЖ, фиброза, апоптоза кардиомиоцитов и гиперсимпатикотонии [44, 45]. Кроме того, стимуляция АII рецепторов I типа приводит к окси- дативному стрессу, так как данные рецепторы служат мощными активаторами НАДФ-оксидазы — фермента, являющегося главным источником реагентных форм кислорода во всех клетках сердечнососудистой системы [44, 45].
На сегодняшний день установлено, что в реализации компенсаторных гемодинамических механизмов, функционирующих при СН, ведущая роль принадлежит активации не только циркулирующих, но и локальных, или тканевых, нейрогормонов [47, 64, 111, 167].
Важную роль в патогенезе СН также играет система натрийуретического фактора, противодействующая РААС и САС. Кроме того, патофизиологическую роль играют дисфункция эндотелия, дисбаланс между вазодилатирующими и вазоконстрикторными веществами, повышение продукции вазопрессина (антидиуретического гормона) и вазоконстрикторных простагландинов. Гиперактивация САС и РААС, а также разбалансировка всех вышеперечисленных систем в конечном итоге приводит к ремоделированию миокарда и сосудов и развитию дисфункции ЛЖ [23, 45, 47, 64, 94, 109, 167].
Все это позволило уточнить механизмы развития миокардиальной недостаточности и привело к созданию нейрогормональной теории ХСН [III]. В дальнейшем было доказано, что уровень циркулирующих нейрогормонов (норадреналина, ренина, ангиотензина II, альдостерона, эндотелина-I, адреномедулина) достаточно тесно коррелирует как с тяжестью, так и с прогнозом при ХСН. В связи с этим возникла необходимость создания препаратов, способных изменять нейрогуморальный профиль у больных с ХСН.
Первым из ингибиторов АПФ (ИАПФ) был синтезирован каптоприл. Данный препарат был разработан в 1975 г. сотрудниками фармацевтической фирмы Squibb Мiguel Оndetti и David Cushman. Каптоприл был одобрен Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDА) в 1981 г. Первый несульфгидрильный ИАПФ — эналаприл — появился на рынке через два года. С того времени было разработано по меньшей мере двенадцать других препаратов и фактически началась «эра ИАПФ» в лечении ХСН [24].
С современных позиций вызывает определенное удивление тот факт, что первоначально результаты исследования СОNSЕNSUS I (Соореrаtive North Scandinavian Еnаlарril Survival Study) [38], впервые продемонстрировавшего положительные эффекты при использовании ИАПФ эналаприла, были встречены с настороженностью и определенной долей скептицизма. И это несмотря на то что еще в 1985 г. Janis Рfefer, Маrк Рfefer и Еudgene Вrаunvald опубликовали данные о том, что ИАПФ способны замедлять прогрессирование дилатации полости сердца, развивающейся в результате экспериментально индуцированного инфаркта миокарда [123].
Сегодня использование ИАПФ — одна из реальных терапевтических возможностей активно прерывать возникающие при ХСН патогенетические круги взаимной активации РААС и САС. Предупреждая образование АН, блокируя деградацию брадикинина, улучшая эндотелиальную функцию и модулируя процессы воспаления, ИАПФ в конечном итоге оказывают органопротекторное действие и замедляют прогрессирование ХСН.
Клиническая эффективность ИАПФ при ХСН доказана в большом количестве многоцентровых плацебо-контролируемых исследований (табл. 1) [9, 12, 38, 82, 119, 124, 150-152].
ИАПФ оказались первой группой препаратов, которые были способны улучшать не только качество жизни больных с ХСН, но и положительно влиять на их прогноз [12, 82,124, 150-152].
Было установлено, что ИАПФ уменьшают риск развития кардиоваскулярной смерти, благоприятно влияют на процессы, происходящие в инфарцированном миокарде, способствуют регрессии патологического ремоделирования сердца и сосудов.
Вместе с тем максимальная информация об эффектах ИАПФ при лечении ХСН была получена в серии классических исследований с использованием эналаприла (S0LVD tгrеаtment, S0LVD рrеvention, V-HeFT II и СОNSENSUS).
В настоящее время ИАПФ по праву относятся к препаратам первого ряда для лечения ХСН. Сегодня ИАПФ показаны всем больным ХСН со сниженной ФВ ЛЖ вне зависимости от стадии, функционального класса, этиологии и характера процесса. Эти препараты улучшают клиническую симптоматику, качество жизни, замедляют прогрессирование болезни, снижают заболеваемость и улучшают прогноз больных ХСН. ИАПФ эффективны на самых начальных стадиях ХСН, включая бессимптомную дисфункцию ЛЖ. И чем раньше начинается лечение, тем больше шансов на успех и продление жизни пациентов. Неназначение ИАПФ не может считаться оправданным и ведет к сознательному повышению риска смерти декомпенсированных больных.
В 1948 г. R.Р. Аhlqist в результате исследования фармакодинамики катехоламинов впервые описал наличие в тканях двух типов адренорецепторов а и в [10]. Исследования в данном направлении продолжил шотландский фармаколог J.W. В1аск, который получил известность в результате изучения механизмов действия адрено- и гистаминовых рецепторов. Его исследования привели к созданию первого БАБ — анаприлина, за что ученый был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине «за открытие важных принципов лекарственной терапии» в 1988 г.
Роль гиперактивации САС в патогенезе СН не вызывает сомнений. Известно, что катехоламины, взаимодействуя с адренорецепторами миокарда (в настоящее время установлены уже 9 типов адренорецепторов — (α1А, α1В, α1D, α2А, α2В, α2С, β1, β2, βз), вызывают активацию гуанилнуклеотид-связывающего протеина (Gs), который стимулирует фермент аденилатциклазу [136]. Последняя переводит АТФ в цАМФ. Повышенное внутриклеточное содержание цАМФ вызывает активацию цАМФ-зависимой протеинкиназы, которая катализирует фосфорилирование белков. Реакция фосфорилиров ния приводит к возрастанию входящего медленного кальциевого тока и к увеличению вследствие этого продолжительности фазы «плато» потенциала действия кардиомиоцита. В результате сократи мость миокарда повышается. Рост сократимости миокарда в ответ на возбуждение β-адренорецепторов сопровождается значительным повышением потребления миокардом кислорода. Поскольку накопление цАМФ вызывает увеличение входящего кальциевого тока, возрастает и скорость спонтанной диастолической деполяризации в клетках синусового узла, то есть увеличивается частота сердечных сокращений (ЧСС). При этом уменьшается продолжительность диастолы сердца [23, 24].
В условиях постоянной гемодинамической (и иной) перегрузки сердца происходит длительная гиперактивация САС, которая становится уже не адаптивным, а патогенетическим механизмом. «Нежелательные» эффекты длительной активации САС заключаются в следующем:
-
Происходит дополнительная (помимо основного патологического процесса) гибель кардиомиоцитов в результате некроза (за счет перегрузки кальцием и угнетения митохондрий) и апоптоза.
-
Увеличение ЧСС способно непосредственно негативно влиять на работу сердца при ХСН, независимо от развития ишемии миокарда и нарушений ритма сердца. В норме при увеличении ЧСС сила сокращений возрастает, а в пораженном сердце происходит дальнейшее снижение сократительной способности миокарда.
-
Провоцируется ишемия вне зависимости от состояния коронарного русла.
-
Вызываются нарушения ритма сердца.
-
Стимулируется секреция ренина, снижается почечный кровоток, задерживается жидкость вследствие повышения реабсорбции натрия.
Все эти открытия послужили основанием для разработки и применения нового класса лекарств — β-адреноблокаторов (БАБ). Современную кардиологию невозможно представить без препаратов этой группы. За последние 50 лет были синтезированы более 100 БАБ, однако в клинической практике нашли применение не более 30 препаратов [136].
Первый позитивный опыт применения БАБ у 6 больных ХСН был опубликован F.Wааgstein и соавт. еще в 1975 г. [161]. 80-е годы также ознаменовались серией классических исследований (норвежское с тимололом, ОМТ с метопрололом, ВНАТ с пропранололом, английское с соталолом), доказавших эффективность применения БАБ у больных, перенесших ОИМ. Особенно выраженное влияние БАБ оказывали на снижение частоты внезапной смерти, причем этот эффект был более выражен в подгруппах пациентов, перенесших инфаркт миокарда и имевших симптомы ХСН [57, 71].
В 90-е годы были проведены несколько специальных длительных плацебо-контролируемых, правильно спланированных исследований, изучавших влияние БАБ на прогноз пациентов с ХСН. К 1994 г. были завершены два относительно небольших
протокола с кардиоселективными БАБ — метопрололом (МDС, 383 больных) и бисопрололом (СIBIS, 641 пациент) [8, 86, 160]. Уже в первом из них была показана способность метопролола на 34% снижать риск смерти или необходимость в пересадке сердца у больных с декомпенсированной дилатационной кардиомиопатией. В исследовании СIBIS с бисопрололом было зафиксировано снижение риска смерти на 20%, хотя изменения не достигли статистически значимой разницы с группой плацебо. Кроме того, достоверное улучшение было зарегистрировано только у пациентов с неишемической этиологией ХСН.
В 1997 г. было закончено Австралийско-новозеландское исследование с карведилолом у 415 больных с умеренной ХСН на почве ИБС. Результаты вновь оказались положительными — достоверное снижение риска госпитализаций на 23% и обострения течения ХСН плюс смертности на 26% (достоверно) [14].
Еще более впечатляющими стали результаты USСР (US Саrvedilol Неаrt Fаilurе Рrоgrаm), опубликованные в 1996 г., показавшие, что прием карведилола (в дополнение к ИАПФ и диуретику) уже через 6 мес снижает количество смертельных исходов на 65% (в том числе внезапной сердечной смерти на 56%) [114].
После объединения результатов обоих исследований в конце 1997 г. карведилол первым из БАБ был рекомендован в качестве основного средства лечения умеренной ХСН (до III функционального класса, ФК) в комплексе с ИАПФ и мочегонными.
Результаты двух наиболее крупных исследований с кардиоселективными БАБ бисопрололом (СIBIS II, 2647 пациентов) и метопролола сукцинатом (МЕRI-НF 3991 больной) доказали правомерность применения разных БАБ в комплексном лечении ХСН [46, 64, 69]. Селективные БАБ достоверно снижали общую смертность (на 34% бисо- пролол и на 35% метопролол), внезапную (на 49% бисопролол и на 41% метопролол) и количество обострений ХСН и госпитализаций.
Уже в результате 6 исследований, в которых было обследовано более 9000 пациентов, в 1999 г. БАБ были рекомендованы в качестве основных препаратов для лечения ХСН. Для сравнения, когда ИАПФ были признаны основными средствами лечения ХСН, было окончено лишь четыре исследования, охвативших менее 3000 больных.
На сегодняшний день завершено 35 плацебо-контролируемых исследований, включивших более 22 000 больных ХСН, результаты которых заставили признать эти препараты одними из наиболее перспективных как для профилактики развития, так и для лечения ХСН.
Результаты многочисленных исследований (СIBIS, СIBIS-II, МЕRIT-НF, US Саrvedilol Неаrt Fаilure Тriаls Рrоgram, СОРЕRNIСUS и др.) убедительно продемонстрировали, что дополнительное назначение БАБ к ИАПФ не только улучшает гемодинамические показатели и клинические симптомы ХСН, но и снижает риск госпитализаций по поводу сердечной декомпенсации (на 41%; метаанализ, n=3023), риск смерти (на 30-35%) и общий риск смерти и госпитализаций у больных ХСН (на 25-30%; метаанализ, n=13 000) (табл. 2) [24, 27,49, 69, 85, 114, 116, 149].
Особого внимания среди БАБ заслуживает карведилол. Препарат является неселективным адреноблокатором, обладающим β- и α1-адреноблокирующим эффектом. Кроме того, карведилол способен оказывать вазодилатирующий, антиоксидантный, противовоспалительный (снижение уровней фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α), интерлейкинов 6-8, С-пептида), антипролиферативный и антиапоптический эффекты [105, 167].
Благодаря антиоксидантной активности карведилол может блокировать экспрессию нескольких генов, в частности IСАМ-1. Белок этого гена является ключевой адгезивной молекулой, ответственной за прикрепление нейтрофилов к эндотелиальным и гладкомышечным клеткам. Карведилол, ингибируя экспрессию этого гена (IСАМ-1), подавляет инфильтрацию нейтрофилов в ишемизированных участках миокарда, что является составной частью кардиопротекторного эффекта препарата.
Высокую антиишемическую эффективность данного препарата подтвердили в исследованиях СНАРS (Саrvedilol Неаrt Аttаск Рilot Study), САРRIСОRN (САrvedilol Роst InfaRct Survival СОntRоl in Left Ventricular DysfunctioN) [30, 42, 139].
Особого внимания заслуживают результаты исследования СНRISTMAS (Сarvedilol hibernation reversible ischaemia trial, marker of success), которые впервые продемонстрировали возможность «включения» в функционирование значительных по объему зон гибернированного миокарда на фоне длительного приема карведилола у больных с хронической коронарогенной систолической дисфункцией ЛЖ [29, 81, 112].
Сочетание в карведилоле именно выраженных β- адреноблокирующих и антиоксидантных свойств стало основным мотивом для планирования мультицентрового исследования USСР (US Саrvedilol Неаrt Fаilurе Рrоgram), ставшего первым в ряду масштабных (свыше 1000 человек) исследований воздействия БАБ у пациентов с ХСН [114].
Следует подчеркнуть, что ни в одном из многоцентровых исследований, изучавших эффекты различных средств фармакотерапии ХСН, не было зарегистрировано столь существенного улучшения выживаемости больных.
В исследование СОРЕRNICUS (2287 пациентов с тяжелой СН) терапия карведилолом приводила к уменьшению смертельных исходов на 34% [165]. Результаты этого исследования позволили официально позиционировать карведилол в качестве препарата выбора у эуволемичных больных с тяжелой СН и критически сниженной ФВ ЛЖ. Кроме того, сравнительный анализ показал, что степень снижения риска смерти у клинически тяжелых пациентов в исследовании СОРЕRNICUS (годичная смертность в группе плацебо — 18,5%) оказалась практически идентичной таковой у менее тяжелых больных в исследованиях CIBIS II и МЕRIТ-НF (годичная смертность в группе плацебо — 13,2 и 11% соответственно) [75]. Это позволило утверждать, что расчетный показатель количества смертельных исходов, предотвращаемых в результате лечения 1000 пациентов в течение года, у карведилола значительно выше (71), чем у метопролола СR/ХL (38) и у бисопролола (41) [165].
Мультицентровое исследование СОМЕТ явилось первым прямым сравнительным испытанием влияния карведилола и метопролола при ХСН. Сравнивались эффекты препаратов на выживаемость при использовании их в дозах, обеспечивающих эквивалентный антиадренергический эффект. Согласно полученным результатам карведилол на 17% эффективнее метопролола снижал риск смерти. Это обусловило средний «выигрыш» в расчетной продолжительности жизни на 1,4 года в группе карведилола при максимальной продолжительности наблюдения пациентов до 7 лет [130].
В исследовании, выполненном автором, совместно с к.м.н. Е.В. Онищенко, Н.А. Солобюковой, Е.С. Рей, были изучены эффекты карведилола, применяемого в высоких терапевтических дозах (100 мг/сут) у 146 больных с ХСН (II А-Б стадии, II- III ФК NYНА, ФВ ЛЖ <45%) [3, 4, 6]. Было выявлено значительное улучшение качества жизни пациентов с ХСН (в начале исследования у 60,95% больных был диагностирован III ФК NYНА, а к концу наблюдения состояние 81,3% пациентов соответствовало I ФК), 5-летняя выживаемость участников составила 88%, повторные госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН не требовались 81% больных [3, 4, 6].
В настоящее время карведилол стоит в ряду самых эффективных препаратов из класса БАБ, применяемых при лечении различных сердечно-сосудистых заболеваний, и в первую очередь ХСН.
Сегодня БАБ являются одними из главных средств для лечения ХСН со сниженной систолической функцией сердца. БАБ должны применяться у всех больных ХСН с ФВ <40%, не имеющих противопоказаний (обычных для этой группы лекарств). Тяжесть декомпенсации, пол, возраст, уровень исходного давления (естественно, если САД исходно больше 85 мм рт. ст.) и исходная ЧСС не играют самостоятельной роли
в определении противопоказаний к назначению данной группы препаратов (класс рекомендаций I, уровень доказательности А).
Еще одной группой препаратов, оказывающих нейромодулирующее действие, и прочно занявших одно из ведущих мест в лечении ХСН, стали блокаторы альдостерона или минералокортикоидных рецепторов (АМР). Выделение альдостерона и начало изучения его роли в поддержании водного гомеостаза и артериального давления относится к началу 60-х годов ХХ в. [87, 141]. Было установлено, что усиление биосинтеза альдостерона корковым веществом надпочечников связано с гиперреактивностью РААС и стимулируется АII и АIII. Альдостерон регулирует постоянство электролитного баланса организма. На уровне дистальной части канальцев нефрона альдостерон в обмен на выделение калия активно реабсорбирует натрий, который увлекает за собой воду. Это приводит к увеличению объема циркулирующей крови и преднагрузки, а гипокалиемия — к развитию желудочковых аритмий [44, 45, 102, 132].
Важным шагом явилось открытие феномена «ускользания альдостерона» при длительном лечении ИАПФ. Этот феномен лежал в основе уменьшения эффективности ИАПФ. Феномен «ускользания альдостерона» при длительном лечении ИАПФ был доказан в ходе крупного многоцентрового исследования RESOLVD (Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction Study) [96, 125].
На сегодняшний день единственным крупным рандомизированным исследованием эффектов антагонистов альдостерона является RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study, 1663 больных с ФВ ЛЖ <35%, длительность 2 года). В этом исследовании, выполненном в конце 90-х годов, применение спиронолактона статистически значимо улучшало ФК ХСН, достоверно снижало относительный риск смерти на 30% и частоту госпитализаций — на 35% [129].
Доказательства эффективности использования эплеренона (препарата, селективного в отношении минералокортикоидных рецепторов) основываются на результатах двух крупных исследований ЕРНЕSUS (Ерlеrеnоnе Роst-АМI Неаrt Fаilurе Еffi-сасу аna Survival Trial) и ЕМРНАSIS-НF (Ерlеrеnоnе in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure). В исследовании ЕРНЕSUS (6632 больных с перенесенным инфарктом миокарда и ФВ ЛЖ <40%) назначение эплеренона на 3- 14-е сутки заболевания позволило снизить относительный риск смерти на 15%. В исследовании ЕМРНАSIS-НF (2737 пациентов со II ФК по NYНА) терапия данным препаратом в дозе 50 мг в сутки привела к 27% снижению риска сердечнососудистой смерти и уменьшению на 42% риска госпитализаций вследствие ухудшения СН [127, 128, 168]. Все эти благоприятные эффекты эпле- ренона были получены на фоне уже назначенной терапии БАБ и ИАПФ. Последний метаанализ продемонстрировал способность АМР снижать риск смерти (на 21%) и госпитализаций в связи с декомпенсацией (на 38%) и у больных с более ранней ХСН I-II ФК, однако при этом в 1,78 раза увеличивается риск гиперкалиемии.
Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА). Сегодня для лечения ХСН рекомендованы кандесартан, валсартан и лозартан. В исследовании ELIТЕ II (Еvalution of Losartan In The Elderly) впервые было продемонстрировано, что лосартан в суточной дозе 50 мг незначительно и недостоверно уступал каптоприлу в суточной дозе 150 мг по влиянию на прогноз пациентов с декомпенсацией и имел лучший профиль переносимости [126]. Позже было доказано, что лоcартан в суточной дозе 100 мг может предупреждать развитие ХСН, в том числе у больных с диабетом и нефропатией. Это обусловило возможность применения данного препарата для профилактики декомпенсации сердечной деятельности (класс рекомендаций IIА, степень доказательности В) [22].
Результаты плацебо-контролируемых исследований Val-НеFТ (Vаlsartan Неаrt Fаilure Тriаl) и СНАRМ-Аddеd (Тhе Саndеsаrtаn in Неаrt Fаiklure: Аssеssment оf Rеduction in Mortality and Morbidity) (7600 больных с умеренной и тяжелой ХСН) показали, что присоединение валсартана (Val-НеFТ) и кандесартана (СНАRМ-Аddеd) к стандартной терапии ХСН приводит к уменьшению симптомов ХСН, улучшению качества жизни и снижению риска госпитализаций, обусловленных прогрессированием ХСН, на 24 и 17% соответственно [35, 97].
Кроме того, в исследовании СНАRМ-Аdded было выявлено снижение риска кардиоваскулярной смерти в среднем на 16% в результате применения кандесартана. Снижение риска смерти составляло 33% после первого, 20% после второго и 12% после третьего года наблюдения [97]. Еще одно плацебо- контролируемое исследование СНАRМ-Аlternative (2028 пациентов с ФВ ЛЖ <40%) показало, что использование кандесартана приводит к уменьшению риска госпитализаций, обусловленных прогрессированием ХСН, на 23% [60].
Значительный интерес представляют данные, полученные в ходе вторичного анализа, об эффектах валсартана у больных, не получавших ИАПФ в связи с их непереносимостью [92]. Валсартан на 33% снижал риск смерти и на 44% риск смерти и повторных госпитализаций у декомпенсированных пациентов, даже превосходя по этим показателям канде- сартан.
Результаты исследований АТLАS (Аssеssment оf Тrеаtment with Lisinopril And Survival) и НЕААL (Неаrt Fаilure Endpoint evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) показали, что положительные эффекты являются дозозависимыми и еще раз подтвердили необходимость достигать целевых доз при использовании блокаторов РААС [83, 119]. Несмотря на положительные эффекты, БРА в последних рекомендациях ЕSС 2012 г. потеряли место в группе препаратов первого ряда для лечения ХСН. В настоящее время их рекомендуют использовать как альтернативу ИАПФ в случаях непереносимости последних.
В рекомендациях ЕSС 2012 г. по лечению ХСН появился новый препарат — ивабрадин — ингибитор If-каналов в синусовом узле. Основным известным клиническим эффектом препарата является замедление ЧСС у пациентов с синусовым ритмом. Введение ивабрадина в группу фармпрепаратов, рекомендованных при ХСН, было обусловлено результатами исследований SHIFТ (Sуstolyc Неаrt fаilure treatment with the If inhibitor ivabradine trial) и
ВЕАUТIFUL (МоrВiditу-mоtrаlitу ЕvАlUаТiоn of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricular dysfungtion).
В исследовании ВЕАUТIFUL (10 917 больных ИБС с ФВ ЛЖ <40%) была подтверждена безопасность применения ивабрадина [50]. А в исследовании SHIFT (6588 пациентов II-IV по NYНА, ФВ ЛЖ <35%) присоединение ивабрадина к стандартной терапии ХСН (диуретик, ДИГ, ИАПФ, АМР и БАБ) способствовало не только улучшению функции ЛЖ и качества жизни больных, но и уменьшению риска кардиоваскулярной смерти и количества госпитализаций в результате прогрессирования ХСН на 18% [146].
Наиболее значительные изменения в наших представлениях о СН произошли за последние 50 лет. По мере изучения патогенеза ХСН стало очевидным, что пути активации нейрогуморальных систем значительно сложнее, чем это представлялось. Было установлено, что повышение локального синтеза гормонов приводит к активации про- воспалительных цитокинов и протоонкогенов, обладающих целым рядом негативных эффектов.
В крови больных ХСН, независимо от ее этиологии, было обнаружено повышение активности таких провоспалительных цитокинов, как фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкин-I (ИЛ- I), интерлейкин-6 (ИЛ-6). Также были выявлены изменения функционирования гранулоцитарно- моноцитарного колониестимулирующего фактора роста (G-СSF- grаnulосуtе-соlоnу stimulating factor), ядерного транскрипционного фактора кВ (NF-кВ — nuclear factor кВ) и многих других факторов [1, 5, 21].
Результаты дальнейших исследований позволили сформулировать «иммуновоспалительную концепцию» патогенеза ХСН, согласно которой существует несколько взаимосвязанных компонентов иммунной системы. В настоящее время в патогенезе ХСН доказана роль провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-I, ИЛ-α), молекул адгезии, аутоантител, эндотелинов, хемокинов (белков, индуцирующих миграцию моноцитов в миокарде), неоптери- на, белков теплового шока, оксида азота и других компонентов оксидативного стресса и т.д. [5, 13,15, 21, 65, 80, 88, 93, 95, 138].
Большой интерес исследователей в связи с развитием и прогрессированием ХСН вызвал ФНО-α (кахексин). В результате взаимодействия ФНО-α с рецепторами происходит модулирование активности цитокинов, индукция факторов транскрипции NК-кВ, АР-I), широкого спектра медиаторов (ИЛ-I, ИЛ-6, простагландинов, факторов активации тромбоцитов, факторов роста) и гормонов (адреналин) [17, 43, 95, 156].
Результаты экспериментальных исследований продемонстрировали обратимое кардиодепрессивное действие ФНО-α и ИЛ-Iβ, проявляющееся главным образом нарушением сократительной способности сердечной мышцы in vivo при введении интактным животным и in vitro на моделях изолированного сердца и в культуре кардиомиоцитов [43, 122].
На протяжении нескольких лет повышенный интерес был прикован к процессам апоптоза клеток, которые рассматривались в качестве одного из ведущих механизмов развития ХСН. Особое внимание уделялось молекулам Fаs-лиганда, представляющих собой систему сигнальных молекул апоптоза [103, 122, 166]. Было установлено, что поверхностный клеточный рецептор апоптоз-сигнальной системы Fаs/АРО-I проявляет значительное сродство к ФНО-α, а растворимая форма данного рецептора (sFаs/АРО-I) увеличивается в плазме крови больных с ХСН. При этом уровень sFаs/АРО-I повышается уже на ранних стадиях pазвития ХСН, и данный процесс может быть адаптационным. Показано, что sFаs/АРО-I способен блокировать апоптоз в результате ингибирования Fаs/АРО-I и его специфического лиганда [103, 140, 166].